1 Nationale retningslinier for intravenøs trombolysebehandling ved akut iskæmisk apopleksi December 2008 Akut opstået Lammelse eller føleforstyrrelser i arm, ben, ansigt Afasi talebesvær Ring 112 Maksimal behandling hurtigst muligt! - også selvom symptomerne hurtigt forsvinder!
2 INDHOLDSFORTEGNELSE 1. Baggrund og medlemmer af arbejdsgruppen 2. Definitioner 3. Forekomst af apopleksi og litteraturgennemgang 4. Danske erfaringer 5. Målgruppe 6. Krav til trombolysecentre 6.1 Organisering 6.2 Lokaler og udstyr 6.3 Billeddiagnostik 6.4 Undervisning og uddannelse 7. Patientforløb Præ-hospitalsfase 7.1.1 Oplysning 7.1.2 Visitationsaftaler 7.1.3 Ændringer af tidligere kontraindikationer 7.1.4 Præ-hospital logistik Hospitalsfasen 7.2.1 Præ modtagelse 7.2.2 Modtagelse og vurdering Radiologisk undersøgelse 7.4 Trombolysebehandling 7.5 Observation, pleje og behandling 7.6 Bivirkninger og komplikationer 7.7 Opfølgning 8. Monitorering, national og international benchmarking. 9. Efteruddannelse og vidensdeling 10. Økonomi 11. Fremtidige udfordringer 11.1 Intraarteriel behandling af iskæmisk apopleksi 11.2 Intrakraniel stentbehandling 11.3 Forudsætninger 11.4 Lokal intravenøs trombolysebehandling ved intracerebral sinus trombose 11.5 Indikation for endovaskulær behandling 11.6 Sono-trombolyse 12. Anbefalinger 13. Referencer 14. Bilag 1-7
1. BAGGRUND OG MEDLEMMER AF ARBEJDSGRUPPEN 3 Sundhedsstyrelsen har i referat af 6. november 2007 anmodet om udarbejdelse af NATIONALE KLINISKE RETNINGSLINIER FOR TROMBOLYSEBEHANDLING VED ISKÆMISK APOPLEKSI, følgende retningslinierne anført i Udkast til vejledning af nationale kliniske retningslinier, oktober 2006. Arbejdsgruppen har bestået af Arbejdsgruppen udpeget af Dansk Neurologisk Selskab mhp revision af tidligere dokument Leif Sørensen, Århus, Jørgen Nepper-Rasmussen, Odense, Dansk Neuroradiologisk Selskab Grethe, Andersen, Århus, Derk Krieger Bispebjerg/Rigshospitalet, Helle K. Iversen (formand), Glostrup, Dansk Neurologisk Selskab. Medlemmer af trombolysegruppen under Dansk Neurologisk Selskab Præhospital: Søren Loumann Nielsen, Region Hovedstadens Lægeambulance, Sven Trautner, Falck. Dansk Selskab for Almen Medicin: Peter Torsten Sørensen, Lars Rytter. Dansk Neuroradiologisk Selskab: Leif Sørensen, Århus, Leif Østergaard, Aarhus, Jørgen Nepper- Rasmussen, Odense, Vibeke Andrèe Larsen, Glostrup, Åse Wagner, Rigshospitalet. ERFA gruppen for trombolysesygeplejersker: Tanja K. Hyldahl, Odense, Rena Hoffmann, Holstebro Region Nordjylland: Bo Traberg Kristensen, Ålborg, Karsten Vestergaard, Ålborg, Boris Modrau, Aalborg. Region Midjyllandt: Grethe Andersen, Aarhus, Karin Geisler, Holstebro, Lene Rosendahl, Viborg, Lone Vigh, Viborg. Region Syd: Søren Bak, Odense, Anne-Mette Homburg, Odense, Torben Alslev, Odense, Carsten Bisgaard, Vejle, Marry-Jette Rasmussen, Esbjerg, Roma Nilsson, Esbjerg. Region Sjælland: Karsten Ellemann, Roskilde. Region Hovedstaden: Gudrun Boysen, Bispebjerg, Per Meden, Bispebjerg, Karsten Overgaard, Gentofte, Allan Andersen, Inge Birkedal, Bornholm, Glostrup, Helle K. Iversen, Glostrup, Lene Michelsen, Glostrup, Hanne Christensen, Bispebjerg, Sverre Rosenbaum, Bispebjerg. 2. DEFINITIONER Forskellige klassifikationer af symptomatiske intracerebrale blødninger, se venligst Bilag 1. Neurologisk beskrivelse, National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS (Bilag 2). Scandinavian Stroke Scale, SSS. Funktionsbeskrivelse, modified Rankin Scale, mrs: mrs = 0 Helt symptomfri mrs = 1 Ikke betydende handikap på trods af lette symptomer; klarer alle sædvanlige opgaver og aktiviteter mrs = 2 Lettere handikap; klarer ikke samtlige tidligere udførte aktiviteter, men er i stand til at klare sig selv uden hjælp til personlige gøremål fra andre personer (må godt have praktisk hjælp til f.eks. rengøring og indkøb) mrs = 3 Moderat handikap; har brug for nogen hjælp til personlige gøremål (f.eks. påklædning eller hjælp til at klare en bankforretning), men er i stand til at gå uden hjælp fra andre personer (må godt bruge stok eller rollator)
mrs = 4 mrs = 5 mrs = 6 4 Moderat til svært handikap; ude af stand til at gå uden hjælp fra andre personer, og ude af stand til at klare personlige behov uden hjælp fra andre personer Svært handikap; sengeliggende, inkontinent, konstant pleje- og opmærksomhedskrævende Død 3. FOREKOMST AF APOPLEKSI OG LITTERATURGENNEMGANG Apopleksi rammer ca. 13.000 danskere årligt, er den tredjehyppigste dødsårsag, tredjehyppigste årsag til demens og er den hyppigste årsag til erhvervet invaliditet hos voksne. Cirka 85 % af apopleksierne er forårsaget af blodprop i hjernen (iskæmisk), 10 % af intracerebral blødning og 5 % af subarachnoidal blødning. Et år efter den første apopleksi vil ca. 20 % være døde, og 30 % vil være afhængige af hjælp fra andre for at klare almindelige daglige aktiviteter (1). Ved akut blodprop i hjernen er intravenøs trombolysebehandling med actilyse den eneste evidensbaserede medicinske behandling. Behandlingsprincippet er, som ved akut myokardieinfarkt, at en hurtig opløsning af blodproppen kan mindske den lokale iltmangel og dermed hjerneskaden, hvorved følgerne af apopleksien mindskes. Indførelsen af trombolysebehandling ved iskæmisk apopleksi er baseret på resultaterne af randomiserede, kliniske studier primært det amerikanske National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)-studiet (2, Ib) og European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) 1 og 2- studierne (3-4, Ib). I disse studier undersøgtes effekten af rekombinant tissue plasminogen activator (rt-pa), Actilyse. I studierne var tidsvindue, alderskriterier samt effektparameter dog forskellige. I en Cochrane metaanalyse af studier, hvor rt-pa var anvendt som trombolytica, fandt man, at der for hver 100 patienter behandlet indenfor 3 timer efter symptomdebut var 14 som undgik død eller afhængighed af andre. Heri er indregnet patienter med komplikationer til behandlingen. Effekten af behandling i tidsrummet 0 6 timer efter symptomdebut var mindre (6 patienter undgik død eller afhængighed for hver 100 patienter behandlet), hvorfor man valgte tidsvinduet 0 3 timer efter symptomdebut (5, Ia). Behandlingen indebærer risiko for blødningskomplikationer, først og fremmest i form af intrakraniel blødning. For hver 100 patienter behandlet med rt-pa fik 7 patienter en symptomgivende intrakraniel blødning, heraf 3 med dødelig udgang. Det skal bemærkes at behandlingen ikke signifikant øgede dødeligheden. På denne baggrund blev behandling med rt-pa ved akut iskæmisk apopleksi indenfor 3 timer efter symptomdebut godkendt af EU-kommissionen efter vurdering i The European Agency for Evaluation for Medicinal Products (EMEA). Godkendelsen var betinget af, at De behandlede patienter blev registreret i et centralt register, som blev oprettet ved Karolinska Intituttet i Stockholm, SITS-MOST (Safe Implementation of Trombolysis in Stroke: A National Multicenter Monitoring Study of Safety and Efficacy of Thombolysis in Stroke). Sikkerhed og effekt sidst og lige udover tidsvinduet (3 4 ½ time fra debut) blev yderligere klarlagt, hvorfor der blev iværksat en international, multicenter, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse; ECASS-III, med henblik på dette. Godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen i Danmark forelå i efteråret 2002. I 2004 blev data fra 6 ældre randomiserede kontrollerede undersøgelser af intravenøs behandling med rt-pa analyseret (6, Ia). Materialet omfattede resultater fra 2775 patienter, og man fandt at chancerne for et godt resultat var større jo tidligere behandlingen begyndte (fig. 1), samt at der måske var effekt op til 4½ time efter symptomdebut.
5 Fig. 1 Behandlingseffekt i forhold til tid Global outcome (mrs 0-1, Barthel Index 95-100, NIHSS 0-1) efter 90 dage afhængigt af tidsintervallet fra apopleksidebut til behandlingsstart, ITT population (N = 2799) justeret odds ratio med 95% konfidens-interval 360 Apopleksi debut til behandlingsstart [min] Lancet 2004; 363: 768 74 Senere er resultater fra flere observationelle studier publiceret. Fra Canada viste opgørelse af data fra 1135 patienter i 2005, at 37 % havde et excellent klinisk resultat, og 4,6 % havde symptomgivende intracerebral blødning (7). Det internationale register, SITS-MOST, rapporterede i 2007, behandlingsresultaterne fra 6483 patienter behandlet med rt-pa indenfor 3 timer (8). Symptomatisk intracerebral blødning, defineret som en forværring af NIHSS på 4 points optrådte hos 1,7 %, mens andelen af intracerebrale blødninger i henhold til den definition, Cochrane anvender (enhver klinisk forværring i forbindelse med intracerebral blødning), var 7,3 % sammenlignet med 8,6 % i de randomiserede, kontrollerede undersøgelser. Dødeligheden efter 3 måneder i SITS-MOST var 11,3 % sammenlignet med 17,3 % i de randomiserede undersøgelser, patienternes neurologiske deficits før behandlingen var dog noget mindre i SITS-MOST populationen. For at undersøge hvilke faktorer der determinerer blødningsrisiko, appliceredes en prognostisk model med 15 faktorer ved en ny post-hoc-analyse (9) af NINDS data. Man fandt at den vigtigste faktor var sværhedsgraden af apopleksien. I 2008 publiceredes SITS data fra patientforløb der blev rapporteret, men hvor behandlingen blev givet efter 3 timers-vinduet, dog hyppigst indenfor 3 ½ time. Disse observationelle resultater viste effekt svarende til hvad tidligere var set indenfor tre-timers vinduet, og viste ligeledes at der ikke var højere blødningsrisiko (10, IIa). ECASS 3 studiet, med deltagelse af danske trombolysecentre, er netop publiceret i september 2008. Denne undersøgelse viste signifikant effekt i vinduet 3-4 ½ time efter debut, uden forøgelse af blødningshyppigheden, udregnet for alle de forskellige definitioner (11, Ia). Der er dog en svækkelse af effekten over tid, således at 3.5 patient skal behandles (NNT) for at forblive selvhjulpen (mrs 0 eller 1) hvis behandlingen gives 90 minutter efter symptomdebut, NNT er 8 hvis behandling gives 180 minutter efter, og 12 efter 4 ½ time efter debut. I disse tal er antal patienter der udviklede intracerebral blødning indregnet. Resultaterne giver således mulighed for at flere patienter med akut apopleksi kan behandles, men giver ikke præ-hospitals- og hospitalsbehandlere længere tid!
6 Fig. 2, ECASS 3, Effekt af rt-pa overfor placebo i tidsvinduet 3 41/2 time efter debut, vurderet ved mrs efter 3 måneder: Fra kliniske opgørelser er det erfaret at man ved basilaris trombose kan trombolysebehandle med god effekt op til 12-24 timer efter debut. Prognosen er særdeles dårlig uden behandling, hvorfor behandling udenfor tidsvinduet på 3 timer er internationalt rekommanderet (12). 4. DANSKE ERFARINGER De danske erfaringer med trombolysebehandling går tilbage til begyndelsen af 1990 erne (13, 14). Fra 2004 er behandlingen blevet implementeret i Århus (15), Ålborg, Bispebjerg, Glostrup og Odense. Der er etableret formaliseret samarbejde mellem trombolysecentre og samarbejdende trombolyseenheder via telemedicinske ordninger mellem Glostrup/BBH/Bornholm, Odense/Esbjerg og Århus/Holstebro sygehuse. Region Sjælland har startet trombolysebehandling på Roskilde sygehus september 2008.
7 Tabel I. Implementering af trombolysebehandling i Danmark. Trombolysecentre og satelitter 2003 2004 2005 2006 2007 2008 pr. 19 nov. Ialt Aalborg (Nordjyllands Amt) 6 47 28 30 111 Bispebjerg (H:S)* 1 1 7 22 69 71 171 Bornholm 1 2 3 6 Glostrup (Københavns Amt)** 40 82 52 174 Holstebro (Ringkøbing Amt) 5 27 23 55 Odense (Fyns Amt) 40 58 64 162 Århus (Århus Amt) 14 33 87 90 104 328 Esbjerg 7 16 23 Roskilde 27 27 Danmark 1 15 46 242 363 390 1057 * fra 01.10.06, lige datoer, Københavns Amt, H:S, Frederiksborg Amt og Bornholm ** fra 01.10.06, ulige datoer, Københavns Amt, H:S, Frederiksborg Amt og Bornholm I 2008 var præ-hospital tidsforbruget i Danmark median 77 minutter mod 66 minutter i resten af verden. Den samlede tid fra symptomdebut til behandlingsstart var dog ens (140 minutter), hvilket er udtryk for at hospitalsforløbet er hurtigere end den gennemsnitlige tid i SITS databasen (tabel II). Det er dog stadig muligt at optimere logistikken, idet nogle centre, f.eks i Tyskland, har hospitalsdør til behandlingsstart tid på 30 minutter.
Tabel II. Logistik 8 Tidsforbrug i 2008 (minutter, median) Danmark (N=312) SITS (N=3348) Symptomdebut til hospitalsdør 77 66 Hospitalsdør til CT/MR skanning 25 23 Skanning samt konklusion 7 5 Hospitalsdør til behandlingsstart 53 64 Symptomdebut til behandlingsstart 140 140 I figur 3 sammenlignes de danske resultater med SITS-MOST-data og data fra 6 tidligere randomiserede rt-pa studier (16). Det ses at behandlingseffekten levede op til de internationale resultater. Danske patienter havde i gennemsnit mindre sværhedsgrad af neurologiske deficit ved behandlingsstart. Svarende hertil var dødeligheden indenfor de første 3 måneder mindre, 7 % i Danmark versus 14 % i resten af verden. Mindre bivirkninger som Quinckes-ødem, hypotension og næseblødning er set i enkelte tilfælde, men har været uden varige men for patienterne. Forværring af symptomerne indenfor de 7 første døgn efter trombolyse fandtes for 12 % af de danske patienter versus 11 % i resten af verden. Frekvensen af symptomatiske blødninger var 2 %, ligesom i resten af SITS-MOST populationen. Fig. 3 Effekten af trombolyse vurderet ved mrs efter 3 måneder: SITS-MOST, randomiserede studier og data fra Danmark sammenlignes (16). SITS-MOST n=6136 mrs 0 1 2 3 4 5 Død Randomiserede studier n=302* mrs 0 1 2 3 4 5 Død Danmark n=200 mrs 0 1 2 3 4 5 Død 0% 20% 40% 60% 80% 100% * 6 randomiserede studier med trombolysebehandling mellem 91-180 minutter efter debut. 5. MÅLGRUPPE Behandlingen har i 2007 2008 været tilbudt ca. 4% af alle akutte patienter med iskæmisk apopleksi i tre-timers vinduet. Under disse forudsætninger udgør det årlige antal patienter, som i Danmark vil kunne trombolysebehandles op mod 500, beregnet som 4 % af 13.000. Ifald vinduet øges til 4 ½ time som følge af resultaterne fra ECASS 3, vil ca. 40 % af akutte patienter kunne tilbydes trombolyseudredning hvoraf ca. 630 vil kunne tilbydes behandling.
9 Tabel III Anslåede antal patienter med iskæmisk apopleksi under 80 år, som kommer til vurdering og behandling med trombolyse indenfor hhv. 3 og 4,5 timer efter debutsymptomer (udfra 2008 tal) Antal iskæmiske apopleksier < 80 år på landsplan Antal trombolysekandidater til vurdering på landsplan Antal trombolyserede på landsplan Tidsvindue 3 timer 7.000 2.100 (30%) 420 Tidsvindue 4,5 time 7.000 3.150 (40-50%) 630 6. KRAV TIL TROMBOLYSECENTRE 6.1 Organisering Et trombolysecenter bør have et befolkningsunderlag på omkring 400.000-1 million, for at opretholde tilstrækkelig rutine og samtidig have kapacitet til udviklingsarbejde. For at dække yderområder bør der oprettes samarbejdende trombolyseenheder i hver region via telemedicin. Vilkår for dette samarbejde er beskrevet i en National klinisk retningslinie for telemedicinsk trombolysebehandling, hvortil der henvises. Vigtigheden af høj ekspertise og erfaring er netop vist ved nylig analyse af SITS- MOST data, hvor høj 3 måneders mortalitet blandt andet var relateret til behandling ved uerfarne centre (17). Evidensen for effekten af trombolyse er tilvejebragt på specialistcentre med trombolyseteams til at varetage selve behandlingen og specialiserede apopleksiafsnit eller semiintensive neurologiske afsnit til at varetage observationen af patienten i de følgende døgn efter behandlingen. Opgørelser fra bl.a. USA viser at centraliseringen og specialisering samt de indførte krav om erfaring med behandlingen er vigtig. Overholdes disse betingelser ikke forekommer der flere tilfælde af protokolbrud der medfører højere blødningsfrekvens og mortalitet (18). Effekten af i.v. trombolysebehandling afhænger således af: Specialisterfaring i at udvælge patienter til behandlingen. Organisering og uddannelse af tværfaglige teams til modtagelse af patienten med mindst muligt tidsforbrug og størst mulig sikkerhed under behandlingen. Adgang til uopsættelig skanningsundersøgelse og neuroradiologisk beskrivelse. Erfaring med trombolyse og kendskab til evt. medicinske komplikationer. Tæt observation med standardiserede neurologiske vurderinger 1. døgn. Trombolysebehandling kan ikke stå alene: Behandling i specialiseret apopleksiafsnit starter straks efter den afsluttede trombolyse. Komplikationer til trombolyse skal kunne mestres, og årsagen til apopleksien skal være klarlagt inkl. stillingtagen til adjuverende behandling, som sikrer den bedste cerebrale perfusion og forebygger recidiv apopleksi. Videre mobilisering, start af rehabilitering og øvrige behandling via lokale apopleksiafsnit uden forsinkelse.
10 Et trombolysecenter bør således være en neurologisk afdeling med apopleksi afsnit, døgnvagtberedskab, med vagthavende trombolyselæge og et trombolyseteam bestående af en trombolysesygeplejerske, en assistent (sygeplejerske eller sosuassistent), radiografer, neuroradiolog samt assistance af laborant og portør. Alle henvendelser sker direkte til trombolyseneurologen, som er speciallæge i neurologi eller en læge på bagvagtsniveau (kursist) med erfaring i neurologi, som har deltaget i et trombolysekursus og modtaget oplæring i trombolyse. Ifald trombolyseneurologen ikke er speciallæge i neurologi, skal der konfereres med en speciallæge med trombolyseerfaring der har det direkte behandlingsansvar. Trombolysesygeplejerske og assistenter skal ligeledes have erfaring indenfor apopleksiområdet, være oplært i håndtering af trombolysepatienter og have deltaget i trombolyse kursus. Der skal foreligge arbejdspapirer i form af lokalt tilpasset trombolysejournal (bilag 2), og udarbejdede funktions-kort (bilag 3) over alle funktioner. 6.2 Lokaler og udstyr Sted for modtagelse er afhængig af lokale forhold, nogle steder modtages patienterne på akutstue i skadestue som ved alarmer, her vil laborant, portør, sekretær være parate. Andre modtager patienterne direkte i apopleksiafsnittet, hvor man bør have et til formålet udvalgt rum, hvor det er løbende er sikret at alt nødvendigt udstyr er tilstede (Bilag 4). Det er af største vigtighed at lokaler er beliggende, så transporttid er så kort som muligt. 6.3 Billeddiagnostik CT skanning Hidtidige behandlingsresultater fra kontrollerede undersøgelser er baserede på CT-skanning af de inkluderede patienter. Det anbefales, at der som led i den akutte diagnostik før trombolyse foretages standard CT af cerebrum. CT skanningen bør udføres på multislice skanner, der bør skannes fra under foramen magnum og til vertex, og skannes parallelt med orbito-meatallinien. Vurdering af CT m.h.p. påvisning af intracerebral hæmoragi kan varetages af alle radiologer eller trænede neurologer. Vurdering af CT m.h.p. udelukkelse af iskæmiske forandringer, herunder specielt hvorvidt disse udgør mere end 1/3 af MCA, eller mere end ½ af ACA territoriet skal foretages af neuroradiolog eller radiolog med særlig neuroradiologisk erfaring. Det er muligt med perfusions-ct at få et mål for størrelse og omfang af iskæmisk hypoperfusion, ligesom den iskæmiske læsion indirekte kan estimeres via måling af regional blodfylde. Mange afdelinger forventes at supplere en almindelig CT-undersøgelse med en perfusions-ct og eventuel CT-angiografi. På nyere udstyr kan dette gøres med samme kontrastinjektion. Magnetisk Resonans (MR) skanning. Som alternativ til CT-skanning vil nogle centre vælge MR-skanning. Standard MR af cerebrum suppleres med diffusionsvægtet MR (DWI-MR) til påvisning/størrelsesbestemmelse af iskæmisk læsion, perfusionsvægtet MR (PWI-MR) estimerer områder med nedsat perfusion, T 2 * vægtet skanning mhp. påvisning af intracerebral hæmoragi, samt evt. MR angiografi mhp. påvisning af okklusion af større arterier (19). Undersøgelsen skal vurderes af neuroradiolog eller radiolog med særlig neuroradiologisk erfaring. Se i øvrigt bilag 5.
11 CT eller MR? Det er veletableret, at man med MR-skanning med tillæg af diffusionsvægtet sekvens bedre end med CT-skanning kan opnå et billeddiagnostisk bevis for iskæmisk apopleksi (20). Ved CT angiografi (med 64 slice scanner) kan undersøgelsen foretages fra aortabuen til og med cerebrum i modsætning til MR, og med kortere scantid end MR. CT-angiografi kan overvejes på samme indikation som for MR-angiografi. Angiografisk undersøgelse er en forudsætning for udførelse af trombectomi, som nogle steder udføres, når i.v. trombolyse ikke lykkes. I hvor høj grad CT-perfusion, CT-angiografi og MR-skanning i rutinebehandling kan bedre behandlingen vil afhænge af den stadigt ikke helt afklarede værdi af det såkaldte mismatch, d.v.s. forskellen på størrelsen af infarkt (områder med lav blodfylde målt med CT, henholdvis DWI læsion målt med MR) og penumbra (områder med forlænget middeltransit tid målt med CT eller MR), når man skal afgøre behandlingsindikationen for patienter med denne problemstilling. Vækst af infarkt er observeret i fravær af mismatch, og iskæmiske læsioner anslået med MR (DWI) eller CT kan til en vis grad være reversibel, så mismatch-kriteriet alene kan være for snævert. Enkelte rapporter tyder på at udvælgelse af patienter med MR medfører bedre klinisk udbytte og færre blødningskomplikationer en standard CT, selv i et udvidet tidsvindue, muligvis p.g.a. fravalg af behandling af patienter med meget stor blødningsrisiko (21). Rapporter tyder desuden på at tilstedeværelsen af mismatch identificerer patienter som har gavn af trombolyse 3-6 timer efter symptomdebut (22), men der er behov for yderligere data fra studier inkluderende patienter med og uden mismatch, og for standardiserede definitioner af mismatch og perfusion.. 6.4 Undervisning, uddannelse og forskning Trombolysecentrene bør have ressourcer og være forpligtet til at tilbyde tværfaglig, tværspecialiceret samt tværsektoriel undervisning og studieophold. Centrene bør deltage i nationale og internationale studier af ny medicin og der bør være forskningsaktivitet i alle faggrupper.
7. PATIENTFORLØB 12 7.1 Præhospitalsfasen 7.1.1 Oplysning Befolkningen bør oplyses om symptomer på akut apopleksi, så der kaldes 112 prompte (23). Akut opstået Lammelse eller føleforstyrrelser i arm, ben, ansigt Afasi talebesvær Ring 112 Maksimal behandling hurtigst muligt! - også selvom symptomerne hurtigt forsvinder!
13 7.1.2 Visitationsaftaler Visitation og præhospital logistik er fastsat i samarbejde mellem trombolysecentrene og ansvarlige for præhospitalfasen i Regionerne samt praksiskonsulenterne. De præhospitale henvisningskriterier anbefales at være så enkle som muligt, og forslag er udarbejdet efter internationale erfaringer. Kriterierne skal indeholde: Kendt debut tidspunkt og trombolyse behandling kan påbegyndes indenfor 4 ½ time. Halvsidig lammelse, føleforstyrrelser eller talebesvær. Patientens vanlige helbredstilstand god og funktionsniveauet højt (< 3 mrs) dvs. pt.klarer selv ADL-funktioner. 7.1.3 Ændringer af tidligere kontraindikationer. De indtil nu anvendte kontraindikationer for iv trombolyse med tpa, har været anvendt siden de tidlige kliniske studier der var grundlag for registrering i både USA og Europa. Senere studier har vist at nogle af kontraindikationerne ikke er biologisk relevante. Det foreslås derfor at ændre nedennævnte absolutte kontraindikationer til relative kontraindikationer, hvor der skal vurderes individuelt forud for beslutning om trombolysebehandling. Tidsvindue: Behandling i tidsrummet op til 4½ time anbefales af de faglige selskaber, men en officiel udmelding må afvente godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen. Indtil da kan der i tidsintervallet 3-4½ time, i lighed med den officielle strategi i det øvrige Europa, behandles off-label, og indikation, dokumentation for information og accept skal detaljeret fremgå af journalen (oplyst af sundhedsstyrelsen). Sværhedsgrad: I de amerikanske randomiserede kliniske undersøgelser var der ingen nedre grænse (2), men i de europæiske studier (3, 4, 11) krævedes at apopleksiens sværhedsgrad var minimum 5 i NIHSS. I danmark valgtes samme nedre grænse, dog ved afasi, som kun svarer til NIHSS 2 eller 3 har man tilbudt trombolysebehandling. Ved CT eller MR perfusionsundersøgelser, afsløres ofte en større perfusions defekt trods få symptomer, i disse tilfælde gives trombolysebehandling, selvom NIHSS er under 5, idet der er høj risiko for at patienten senere progredierer. Det anbefales derfor at indikationen stilles ud fra det samlede kliniske billede og ikke kun ud fra sværhedsgraden bedømt ved NIHSS. Aldersgrænse: I USA blev trombolysebehandling indført på baggrund af NINDS studiet (2), og her var ingen aldersgrænse, hvorfor alder over 80 år ikke er kontraindikation. Efterfølgende subgruppeanalyse fandt at intracerebral blødning som komplikation til trombolysebehandling var associeret til sværdhedsgraden af apopleksien og ikke til alder, der var dog, som fundet i andre studier, flere +80 årige der havde svær apopleksi (24). I de europæiske ECASS studier (3,4) var +80-årige ekskluderede, hvorfor indikationen i europa ikke blev givet til denne gruppe. Adskillige observationelle studier viser, at de +80-årige, som i øvrigt opfylder de vanlige kriterier for trombolyse, også har gavn af behandlingen, idet 27 38% efter 3 måneder var uden symptomer eller havde lette symptomer der ikke influerede på deres funktionsniveau. Ved svær apopleksi var behandlingseffekten dog ikke så god som hos de yngre (25). Der er ikke øget blødningsrisiko som følge af trombolysebehandlingen (24, 25). En officiel udmelding må afvente godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen. Indtil da kan +80 årige, der i
14 øvrigt opfylder kriterierne for trombolysebehandling, i lighed med den officielle strategi i det øvrige Europa, behandles off-label, og indikation, dokumentation for information og accept skal detaljeret fremgå af journalen (oplyst af sundhedsstyrelsen). AK behandling: INR vil ofte være under niveau hvis der er tale om kardiel embolikilde, og man kan behandle med rt-pa i tilfælde af at INR er mindre end 1.5. For patienter der har intracerebral blødning og er i AK-behandling, vil det være indiceret at behandle så hurtigt som muligt med prothrombin komplex eller friskfrosset plasma samt konakion, for at forhindre at blødningen tiltager (12). Derfor bør patienter der er i AK-behandling, men som i øvrigt opfylder de vanlige kriterier for trombolyse, modtages med henblik på vurdering. Kramper: Patienter med kramper ved apopleksidebut har været udelukket fra videnskabelige forsøg, men der er kliniske data, der støtter, at trombolysebehandling kan anvendes hos sådanne patienter. Hvis der er mistanke om Todd s parese kan MR og CT perfusionsundersøgelse afklare diagnosen. Kramper ved apopleksidebut er derfor ikke absolut kontraindikation til trombolysebehandling, hvis tilstanden i øvrigt er forenelig med apopleksi (12). 7.1.4 Præ-hospital logistik Patienter mistænkt for akut opstået apopleksi meldes telefonisk (af ambulancereddere, akutlæger/sygeplejersker, vagtlæger, praktiserende læger, læger fra andre afdelinger/sygehuse, sygeplejersker fra skadestuer/modtagelser) til vagthavende læge ved nærmeste trombolysecenter, såfremt screeningskriterierne er opfyldt. Det indskærpes at der skal vurderes og arbejdes så hurtigt som muligt ude hos patienten ved første kontakt. Den praktiserende læge og lægevagten visiterer på baggrund af telefoniske oplysninger direkte til trombolyse med kørsel 1. Den vagthavende læge ved trombolysecenteret beslutter, om patienten skal indbringes til vurdering med henblik på trombolysebehandling eller skal køres til nærmeste akutmodtagende hospital. Ifald patienten køres til trombolysevurdering, køres kørsel 1, evt politiekskorte. Fra Samsøe er der helikoptertjeneste, og lignende foranstaltninger er under udbygning i de forskellige regioner. Ambulanceredderne tager under transporten blodtryk, puls, blodsukker, EKG samt anlægger to i.v adgange, en i albuebøjning og en på håndryg. Disse procedurer må ikke forsinke transporten. 7.2 Hospitalsfasen 7.2.1 Præ - modtagelse Alle henvendelser sker direkte til trombolyseneurologen. Den vagthavende trombolyseneurolog beslutter, om patienten skal indbringes til vurdering med henblik på trombolysebehandling eller skal køres til nærmeste akutmodtagende hospital.
15 Beslutning samt grundlag for denne bør dokumenteres på standardiseret skema (bilag 5). Visitationen bør være til patientens fordel i tvivlstilfælde, hvorefter den endelige beslutning bør tages efter endt modtagelse og undersøgelse. Man bør tilstræbe at gå så langt som muligt, for at kunne tilbyde behandlingen, og ikke afvise en patient på usikre primære telefoniske oplysninger. Yderligere oplysninger kan opsøges mens patienten køres til trombolysecenteret via familien eller egen læge, laboratoriedata eller grønt system. Straks trombolyseneurologen har visiteret en patient til vurdering, adviseres resten af teamet, CT/MR enheden og afdelingen hvor behandlingen foregår, således at alle er parate, og kan præ-registrere patientens navn og CPR nummer, samt fremskaffe tilgængelige dokumenter. Dette tilpasses selvfølgelig lokale forhold. 7.2.2 Modtagelse og vurdering Det skal løbende sikres at alt nødvendigt udstyr er tilstede (bilag 4). Alle i teamet skal kende deres opgaver og være tilstede når patienten ankommer, så der kan handles uden spildtid og fejl. Oplysninger bør registreres så enkelt og på så få skemaer som muligt. Der bør ved opstart afholdes øvelser, som ved eksempelvis kirurgiske traume alarmer. Som ved alarmer informeres patient og pårørende sideløbende, og funktionerne udføres ligeledes sideløbende så hurtigt som muligt. Sygeplejerske og assistent modtager og registrerer patienten (bilag 3) Trombolyselægen optager anamnese med henblik på fastlæggelse af debuttidspunkt, comorbiditet samt medicinforbrug. Foretager somatisk og neurologisk undersøgelse efter fastlagte retningslinier (bilag 2). Apopleksiens sværhedsgrad vurderes ved National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). Scandinavian Stroke Scale (SSS), som registreres i NIP kan gøres bagefter udfra NIHSS og den neurologisk undersøgelse. Ifald der mangler i.v adgang etableres dette, således at der er velfungerende intravenøs adgang i vena cubiti samt på håndryg. Blodprøver tages (Bilag 2). Blodtryk, puls og saturation registreres. Temperatur, blod glucose og ekg tages ifald dette ikke er taget i ambulancen. Blæreskanning foretages og ved stor fyldt blære (blæreskanning mere end 300 ml) engangskateriseres patienten, såfremt vedkommende ikke kan lade vandet spontant. INR bestemmes hurtigt ved f. eks. Coagu-Check apparatur (60 sekunder), og man afventer ikke andre blodprøvesvar end INR og blodsukker, medmindre der er kendt trombocytopeni, hvor trombocyttallet bør kontrolleres før behandling. Forud for evt. MR undersøgelse udfyldes kontrolskema og smykker etc. fjernes fra patienten.
16 Ved blodtryk 185 mmhg systolisk eller 110 mmhg diastolisk kan startes antihypertensiv behandling med Labetalol 10-20 mg i.v. i løbet af 2 minutter. Patient og eventuelle pårørende informeres om fund, diagnose og behandlingstilbud, risiko og komplikationer. Skriftligt samtykke til at data kan rapporteres og registreres i SITS databasen kan afvente til efter behandlingen (bilag 7). Trombolyselægen bør følge patienten og selv se de radiologiske undersøgelser. 7.3 Neuroradiologisk undersøgelse CT eller MR personalet skal være adviserede og være klar til at modtage patienten. Før trombolysebehandling skal intracerebral blødning, anden intrakraniel patologi, eller samlet infarkt størrelse større end svarende til 1/3 af arterie cerebri medias (MCA) forsyningsområde være udelukket. 7.4 Trombolysebehandling Hvis alle inklusionskriterier er opfyldte og der ikke er kontraindikationer, bør trombolyse-behandling iværksættes hurtigst muligt. I de europæiske randomiserede kliniske undersøgelser (3, 4, 11) krævedes at apopleksiens sværhedsgrad var minimum 5 i NIHSS, i de amerikanske studier var der ingen nedre grænse (2). Ved CT eller MR perfusionsundersøgelser, afsløres ofte en større perfusionsdefekt trods få symptomer, i disse tilfælde gives trombolysebehandling, selvom NIHSS er under 5, idet der er høj risiko for at patienten senere progredierer. Det anbefales derfor at indikationen stilles ud fra det samledede kliniske billede og ikke kun ud fra sværhedsgraden bedømt ved NIHSS. Der er påvist øget risiko for ICH efter rt-pa ved svært forhøjet blodsukker, sukkersyge, svære neurologiske udfald, høj alder, tidligere brug af acetylsalisylsyre og ved hjertesvigt. Imidlertid betragtes ingen af disse faktorer i sig selv om kontraindikation for rt-pa. Dog er kombinationen af tidligere iskæmisk apopleksi og sukkersyge kontraindikation. I alt gives 0,9 mg Actilyse (rt-pa) i.v. pr. kg legemsvægt. 10 % gives som bolus over 1-2 minutter, resten som infusion over den 1. time. rtpa dosis bør maksimalt være 90 mg (21). Dosering af Actilyse fremgår af doseringsskema i bilag 2. De første 24 timer undlades acetylsalicylsyre, NSAID, Plavix, Persantin, heparin eller warfarin (Marevan ). 7.5 Observation, pleje og behandling 0. - 2. time: Neurologisk status (SSS), puls, BT, SAT og temperatur hvert 15. minut. 2. - 6. time: Neurologisk status (SSS), puls, BT, SAT og temperatur hver 30 minut. 6. -24. time: Neurologisk status (SSS), puls, BT, SAT og temperatur hver time. Ifald påvirket bevidsthedsniveau tillægges vurdering efter Glascow Coma Scale. Efter 2 timer: NIHSS udføres, BT noteres (indrapporteres til SITS). Efter 24 timer: NIHSS udføres, BT noteres (indrapporteres til SITS). Efter 22 36 timer: CT/MR-skanning, evt rtg. af thorax som kontrol af hjertestørrelse.
17 Hvis patienten under eller efter infusionen af rt-pa udvikler hovedpine, akut hypertension, kvalme eller opkastning, ændret bevidsthedsniveau eller forværres væsentligt, stoppes infusionen, og der foretages akut CT-skanning. Der konfereres med neurokirurg med henblik på indikation for kraniektomi og duraplastik hvis symptomerne skyldes massivt ødem eller for evakuering af hæmatom ved intracerebral blødning. Hvis blodtrykket er 185 mmhg systolisk eller 110 mmhg diastolisk: Labetalol 10-20 mg i.v. i løbet af 2 minutter. Dosis kan gentages hver 10. minut op til 150 mg. Såfremt der er brug for gentagen i.v. labetalol, må overvejes 20 mg Furix i.v. eller tabl. Atacand 16 mg (obs. synkebesvær). Trombocythæmmende behandling startes efter 24 timer, når kontrolskanning efter trombolyse har udelukket blødning. Ved betydende hæmorrhagisk transformation ventes yderligere et døgn. Statinbehandling kan startes med det samme. Patienterne skal i øvrigt udredes, behandles og plejes efter retningslinier for akut apopleksi (26). Patienten skal ikke faste, men synkefunktion skal vurderes før der gives per os (26). Patienten må mobiliseres men dette skal selvfølgelig gøres efter vurdering og under forsvarligt tilsyn. NIP skema skal udfyldes og ved overflyttelse til anden afdeling eller andet hospital skal NIP skemaet følge patienten. På 7. dag eller ved udskrivelsen, hvis denne sker tidligere, udfyldes NIHSS (indrapporteres til SITS databasen). 7.6 Bivirkninger og komplikationer Den vigtigste bivirkning er intrakraniel blødning. Andre former for blødning, typisk fra mavetarmkanalen, kan også være livstruende og kræve omgående behandlingsophør. Andre alvorlige blødningslokalisationer er næse og gingiva, lunger, urinveje. Blødningstendensen er relativ kortvarig, idet Actilyse s halveringstid er ca. 5 minutter. Dog består der en øget blødningsrisiko de første 36 timer. Forholdsregler ved komplikationer Blodtryksfald: Ved blodtryksfald til <100 systolisk og samtidige symptomer som f.eks. svimmelhed/nærlipothymi: Løft fodenden Sænk infusionstakten af rtpa Giv NaCl intravenøst Bradykardi: Sænk infusionstakten af rtpa Allergisk reaktion: Giv 100 mg hydrokortison i.v. + evt. antihistamin Tavegyl 2 mg langsomt i.v. over 3 minutter. Angiødem optræder hos ca 1 ud af 120 patienter, ofte ved samtidig ACEhæmmer behandling. Behandles som ovenfor, men respiratorbehandling kan være nødvendigt indtil ødemet aftager. Mindre blødning: Det almindeligste er blødning fra næse- eller mundslimhinde, hæmaturi og subkutane hæmatomer. Alle organer kan dog rammes. Ved lokal blødning foretages manuel kompression. Tranexamsyre: (cyklokapron) i doser 10 mg/kg i.v. kan være indiceret. Gives af læge.
18 Alvorlige blødninger:ved opståen af nye neurologiske symptomer, faldende bevidsthedsniveau og/eller hovedpine afbrydes trombolysebehandlingen og der foretages akut CT-skanning. Hvis der påvises rumopfyldende intrakraniel blødning, kontaktes vagthavende neurokirurg. Ved andre alvorlige blødninger kontaktes kirurgisk bagvagt i relevante speciale. Ved opstået blødning afbrydes infusionen straks og der tages følgende blodprøver: hæmatokrit, trombocyttal, INR, APTT samt fibrinogen. Der gives Tranexamsyre, (Cyklokapron) 1 g i.v. Eventuelt gives friskfrosset plasma 10 ml/kg, som rekvireres fra hospitalets blodbank. Hvis der endnu ikke foreligger type gives universalplasma. 7.7 Opfølgning Patienterne behandles i øvrigt efter retningslinierne for akut apopleksi (26) og genoptrænes samt tilbydes sekundær profylakse efter gældende principper. Efter 3 måneder foretages kontrolundersøgelse (evt. som en telefonisk kontakt ved patienter der bor langt fra centeret) med registrering af mrs. 7. MONITORERING, NATIONAL OG INTERNATIONAL BENCHMARKING Ved behandling af akut apopleksi er der registreringspligt i NIP (det nationale indikatorprojekt). Fra 2008 er trombolysebehandling eller ej, en indikator. Det er således muligt at monitorere tilgængeligheden af trombolysebehandling. Patienterne skal ikke underskrive accept på indrapportering til NIP. Udvalgte kvalitets indikatorer kunne tilføjes til NIP databasen. SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) er et internationalt Internetbaseret register med hjemmesiden: www.acutestroke.org udgået som et krav fra EMEA og initiativ fra Karolinska Institut i Stockholm. Formålet er at registrere trombolysebehandling ved iskæmisk apopleksi. I SITS bedrives et internationalt samarbejde, som for nærværende udbreder sig i mere end 26 lande. Hvert trombolysecenter, som registrerer sine patienter i databasen, har mulighed for at sammenligne sine resultater med tilsvarende nationale og internationale ved hjælp af en glimrende on-line rapportgenerator. SITS registret udgør således nu den tekniske base for det internationale register for trombolysebehandlede apopleksipatienter, og udvides løbende med nye patientdata, der er nu over 15.000 patientforløb i SITS. Det må derfor anbefales, at vi i Danmark fortsætter med at indrapportere trombolysebehandlede patienter i SITS-registret. Indberetningen er helt anonym og uden personfølsomme eller personidentificerbare oplysninger, hvorfor indrapporteringen ikke skal godkendes af datatilsynet. Nøglen, som entydigt kan indentificere en SITS-indrapporteret patient opbevares på det trombolysecenter, som foretager SITS-indberetningen. Patienterne skal acceptere indrapporteringen ved at underskrive erklæring, dette kan de gøre efter behandlingen så forsinkelse undgås.
19 9. EFTERUDDANNELSE OG VIDENSDELING Oplæring af trombolyselæger, plejepersonale samt øvrige involverede foregår lokalt. Det anbefales, at der under Dansk Neurologisk Selskab, en gang årligt arrangeres en erfaringsudvekslingsdag i april/maj, hvor erfaringer mellem de forskellige danske trombolysecentre udveksles, og hvor resultaterne af det sidste kalenderårs NIP/SITS-indberettede danske trombolysepatienter gennemgås, og sammenlignes med foregående års resultater samt med de internationale resultater. Forskelle og forbedringer drøftes. For at sikre radiologisk efteruddannelse med henblik på vurdering af MR og CT af cerebrum inden trombolyse, vil der på initiativ af Dansk Neuroradiologisk Selskab hvert andet år blive afholdt et-dagskurser for radiologer samt interesserede neurologer med fokus på vurdering af akut MR og CT inden trombolyse. 10. ØKONOMI I 2006 blev der af MTV-enheden ved Århus Universitetshospital i samarbejde med Hjerteforeningen udgivet en rapport om de økonomiske konsekvenser ved indførelse af trombolysebehandling i Danmark (27). Konklusionen på rapporten var følgende: Ved indførelse af trombolysebehandling af patienter med akut iskæmisk apopleksi forventes ca. 500 patienter behandlet per år i Danmark. Heraf vil ca. 13 ud af 100 patienter undgå et alvorligt eller moderat handicap, de ellers ville have fået under nuværende behandlingsforhold. De ekstra omkostninger i sygehusvæsenet ved indførelse af trombolysebehandling i Danmark er beregnet til at ligge i størrelsesordenen 17,2 (11,4-32,8) mio. kr. per år ved fem centre og fem satellitter eller 20,3 (13,7-40) mio. kr. per år ved syv centre og syv satellitter. Andre organisatoriske modeller kan forrykke beregningerne. Der vil regionalt/lokalt også være behov for reallokering af kapacitet/ressourcer mellem sygehusene. De sundhedsøkonomiske modelberegninger antyder, at de samfundsøkonomiske omkostninger muligvis balancerer med besparelserne på pleje og rehabilitering allerede efter to år. Der findes dog ikke de nødvendige danske oplysninger til at foretage faglige solide beregninger af de langsigtede besparelser. Det vurderes sandsynligt, at man ved hjælp af telemedicin kan tilbyde god og sikker trombolysebehandling, som er geografisk dækkende i Danmark. Derfor kunne det være én mulighed at etablere nogle fuldt udstyrede apopleksiafsnit forskellige steder i landet, som får koblet en eller flere satellitafdelinger til sig. Endvidere gælder at Patienter der kommer hurtig på apopleksiafsnit, kommer sig bedre sammenlignet med patienter med samme sværhedsgrad af apopleksi, men som kommer senere. Derfor har selv patienter med apopleksi der ikke kan få trombolysebehandling gavn af det accelererede patientforløb, som behandlingstilbuddet indebærer (28). Patienter der indlægges via trombolyseberedskab, men som viser sig at have andre diagnoser end apopleksi, har kortere samlet indlæggelsestid end matchede patienter der indlægges i vanligt regi (29). Patienter der indlægges via trombolyseberedskab, men hvor symptomerne forsvinder, således at der er tale om TCI, har ligeledes klart gavn af den hurtige udredning og behandling (30).
11. FREMTIDIGE UDFORDRINGER 20 11.1 Intraarteriel behandling af iskæmisk apopleksi I op mod 50 % af patienter med okkluderede kar opnås ikke rekanalsering ved intravenøs trombolyse med recombinant tissue plaminogen activator (rt-pa). I de store cerebrale kar som arteria carotis interna, arteria cerebri media og arteria basilaris er succesraten endnu lavere (2, 3, 8). Der er således et behandlingsbehov, der ikke er dækket med den nuværende organisation. For at optimere behandlingen af iskæmisk apopleksi, må der etableres 2-3 centre i Danmark, hvor der kan udføres intraarteriel behandling 24 timer 7 dage om ugen. Behandlingen vil være relevant for cirka 200 patienter per år. Formålet med endovaskulær behandling er at opløse blodproppen så hurtigt og sikkert som muligt. Ved multimodal reperfusions terapi forstås en individualiseret behandling både inkluderende farmakologisk og endovaskulær behandling benyttende det til formålet mest egnede udstyr (31). De senere år er der udviklet en række endovaskulære teknikker rettet mod okklusion af de store cerebrale kar. Det drejer sig om intraarteriel trombolyse, mekanisk trombektomi og intrakraniel stenting af intrakranielle stenoser. Disse metoder er ikke dokumenteret i samme grad som intravenøs trombolyse, der er dog studier der viser at intraarteriel trombolyse er mindst lige så effektiv som intravenøs trombolysebehandling ved de store okklusioner. Lokal intraarteriel trombolyse (LAT) har teoretisk nogle fordele fremfor i.v. trombolyse. Det er muligt at opnå en højere lokal koncentration af rt-pa ved at placere et mikrokateter nær eller i selve tromben. Det er da muligt at reducere den samlede dosis af rt-pa og dermed risikoen for systemiske blødningskomplikationer. Desuden kan LAT kombineres med mekanisk trombektomi, enten helt eller delvis ved hjælp af forskellige værktøjer, f eks en såkaldt Goose-Neck Snare, MERCI retriever og det senest markedsførte Penumbra System, der ved hjælp af et sugesystem er i stand til at fjerne tromber fra de store kar. De foreløbige resultater virker lovende (32). Selv om en trombe ikke kan fjernes mekanisk, så er det oftest muligt at passere okklusionen med et mikrokateter og med et af de nævnte værktøjer foretage en fragmentering af tromben og derved øge den overflade, der kan komme i kontakt med rt-pa, hvilket vil øge effekten af såvel intravenøs som intraarteriel trombolyse. Et prospektivt, randomiseret placebo-kontrolleret fase III studie har vist, at IA trombolyse har en vis effekt på udvalgte patienter med akut iskæmisk stroke pga. okklusion af arteria cerebri media og med en strokeanamnese på < 6 timer. I undersøgelsen blev anvendt rekombinant prourokinase (r-puk), som ikke længere findes til klinisk brug. Undersøgelsen viste, at 40% af de 121 ptt. som fik r-puk og 25% af 59 kontrolpatienter havde en m-rankin Scale score på 0-2 efter 90 dage (p=0.04). Rekanalisering af MCA skete hos 66% af de ptt., der fik r-puk og hos 18% i kontrolgruppen p=0.001). 10% i r-pku gruppen fik en intrakraniel blødning indenfor 24 timer med forværring i den neurologiske tilstand mod 2% i kontrolgruppen (p=0.06). Der var ingen forskel i den samlede mortalitet. Ekstrapolering til rt-pa er baseret på konsensus og case serier (33). Trods blødningsrisikoen anser bl.a. American Heart Association intraarteriel trombolyse som en acceptabel behandling. For få år siden godkendte de amerikanske myndigheder (FDA) et mekanisk system, MERCI retriever, til fjernelse af arterielle tromber, hvilket har ført til øget interesse for mekanisk trombektomi (34, 35). Det blev vist, at 45% af a cerebri media og 53% af a carotis interna okklusionerne blev rekanaliseret med MERCI retrievere. I de tilfælde, hvor behandlingen blev suppleret med IA rt-pa steg rekanaliseringsraten til 69%. Rekanaliseringen efter mekanisk trombektomi medførte bedre kliniske resultater for patienterne (36, 37, 38). Hvilke patienter skal tilbydes IA behandling? Det er vist i PROACT II studiet, at patienter med en NIHSS score på 11 har gavn af IA behandling (39). Det er ligeledes vist, at der er en signifikant sammenhæng mellem NIHSS score og lokalisationen af en arteriel okklusion (40). Ved en score på 10 vil der være stor sandsynlig for okklusion af a cerebri media, a cerebri anterior, a carotis interna eller a basilaris. Det er netop disse okklusioner, der er mest resistente overfor i.v. trombolyse. Andre
21 har vist, at der er en sammenhæng mellem lokaliseringen af den arterielle okklusion og outcome (41, 42). 11.2 Intrakraniel stentbehandling Intrakraniel arterotrombose er årsag til 8-10% af alle iskæmiske apopleksitilfælde (43, 44). I WASID studiet viste man, at risikoen for alvorligt stroke efter 1 år hos patienter med en symptomatisk stenose på >70% var omkring 11% i en gruppe, der fik warfarin og 12% i en gruppe, der fik aspirin. Samler man de primære endpoints, iskæmisk stroke, cerebral hæmorrhagi eller død af vaskulære årsager andet end stroke, fandt man dette hos omkring 22% af patienterne efter 2 (45). Medicinsk behandling giver således ikke tilstrækkelig beskyttelse mod nye apopleksier. Der er nu udviklet stents til intrakranielt brug, som har vist sig effektive hos udvalgte patienter (46, 47, 48). Der savnes dog endnu randomiserede studier. En nordisk database til registrering af patientforløb (Wingspan) er klar ultimo 2009. 11.3 Forudsætninger Intraarteriel behandling af akut iskæmisk apopleksi er som anført under stadig udvikling, og der er endnu ikke udarbejdet generelle retningslinier, hverken nationalt eller internationalt. Der er en række forhold, som man må forholde sig til både i en konkret situation og mere generelt. Patientrelaterede forhold Høj NIHSS score > 10. Patienter med carotis- eller mediaokklusion Patienter med basilarisokklusion Børn Patienter med øget blødningsrisiko ( behandling med warfarin, nyopererede) Behandlingsrelaterede forhold Kontraindikationer Intravenøs trombolyse skal som hovedregel forsøges først Intraarteriel rt-pa dosering: 20 mg evt. gentaget 2 gange i forhold til evt. i.v. dosering Max 60 mg rt-pa intraarterielt Rekanalisering: A cerebri ant, a cerebri media: < 6-7 timer efter symptomdebut Rekanalisering: A basilaris: < 12 (-18) timer efter symptomdebut Stenting kan forsøges som en supplerende behandling Organisatoriske forhold Der indhentes erfaring fra 2-3 centre i Danmark Der udarbejdes mini MTV vedr: o Kvalificeret personale
o Neuroradiologer 22 o Radiografer, sygeplejersker o Anæstesiologisk service o Neurointensiv kapacitet For at få grundlag for udarbejdelse af nationale retningslinier, samt monitorere kvalitet, effekt og bivirkninger, bør alle behandlingsforløb registreres, f. eks. i tillægsregister til NIP (Nationale Indikator Projekt), eller i studieregister under SITS- registeret. Der er igangværende undersøgelser i Europa (COMBATSTROKE) (49) og i USA (IMS III)(50), der ser på kombinationen af IV og IA behandling, såkaldt bridging therapy. Patienterne får først rt-pa i standarddosering og herefter IA behandling. Dette scenarium vil være relevant i de fleste kliniske situationer, hvor i.v. trombolyse kan indledes så snart diagnosen er stillet, og der er indhentet samtykke. Hvis effekten udebliver, kan der hos patienter med påvist arteriel occlusion, fortsættes med intraarteriel behandling. Der vil altid være forsinkelse før IA behandling kan indledes, da dette foretages i generel anæstesi, hvorfor det i alle tilfælde er fordelagtigt at påbegynde IV behandlingen hurtigst muligt. Modellen er ligeledes relevant i et center-satellitsamarbejde, hvor den intravenøse trombolyse indledes på satelitten, og patienten herefter transporteres til det nærmeste center, hvor der kan fortsættes med intraarteriel behandling. 11.4 Lokal intravenøs trombolysebehandling ved intracerebral sinus trombose Sinustrombose forekommer sjældent (1 % af apopleksier), og optræder hyppigst hos yngre og medfører venøse infarkter. Tilstanden kan variere fra asymptomatisk til et fatalt forløb. Den akutte behandling er højdosis Innohep (175 IE/kg) og marevan behandling eller heparin. Ifald patienten er bevidsthedpåvirket kan der udføres lokal intravenøs trombolysebehandling og/eller mekanisk trombektomi (51, 52), i disse tilfælde bør der indledes med heparin og ikke innohep. 11.5 Indikation for endovaskulær behandling Patienter med moderat til svær iskæmisk apopleksi (NIHSS>10) som ikke har haft effekt af iv trombolyse eller som forværres efter initial behandlingseffekt ved iv trombolyse, og påvist persisterende eller tilbagevendt arteriel okklusion ved MR/CT-angiogram eller Transkraniel doppler (TCD) ( rescue procedure ). Patienter med arterie basilaris okklusion indenfor 12 timer. Rationalet for dette er at det går patientern meget dårligt uden behandling (død eller locked in syndrom) og erfaring for at tidsvinduet er store ved okklusion af bagre kredsløb. Patienter der kommer indenfor 4 ½ time bør have iv trombolyse straks. Patienter der er i AK-behandling eller har anden øget blødningsrisiko. Disse patienter bør behandles med mekanisk device, idet medicinsk trombolyse vil øge blødningsrisikoen. Patienter der nyligt har gennemgået abdominal eller thorax operationer, intra-arteriel t-pa har med god effekt været benyttet I denne patientgruppe. Patienter med påvist venøs sinus thrombose (SVT) med eller uden venøse hæmorhagiske infarkter, men med påvirket bevidsthedsniveau.