Behandling af Thyreoidea cancer

Behandling af Thyreoidea cancer Behandlingsvejledning August 2011

Dette referenceprogram er senest opdateret august 2011 af overlæge Jens Bentzen, Herlev Hospital. 1.1. Indledning Thyreoideacancer er den hyppigste maligne tumor i endokrine organer. 1.2. Forekomst 1.2.1 Ætiologi For de differentierede thyreoideacanceres vedkommende, d.v.s. papillifere og follikulære, er der en veldokumenteret sammenhæng mellem forekomst og udsættelse for ioniserende stråling. Risikoen er dosisafhængig, større hos kvinder end hos mænd, og større jo yngre personen er på stråleudsættelsestidspunktet. Ved høje stråledoser (over 20 Gy) falder risikoen igen. Der har ikke kunnet påvises nogen øget risiko for thyreoideacancer efter 131 I-diagnostik eller 131 I-behandling af thyreotoxicose. I sjældne tilfælde optræder de papillifere carcinomer i forbindelse med genetiske syndromer. I områder med højt jodindhold i kosten er der en øget relativ andel af papillifere carcinomer, mens der i områder med lavt jodindhold i kosten er en øget relativ andel af follikulære carcinomer. Den samlede incidens af thyreoideacancer er uafhængig af jodindholdet i kosten. For de medullære thyreoideacanceres vedkommende skyldes 20-25 % en germline mutation i RET proto-onkogenet på kromosom 10, denne mutation nedarves autosomalt dominant. I de sporadiske tilfælde er der påvist mutationer i selve tumorvævet, men ikke i celler fra andre væv. 1.2.2 Epidemiologi Thyreoideacancer forekommer i alle aldersgrupper, helt ned i barnealderen. De fleste tilfælde ses dog i alderen 25-65 år. Sygdommen er hyppigere hos kvinder end hos mænd med en fordeling på 2,7/1. Incidensen er stigende med alderen. I autopsistudier er fundet mikroskopisk thyreoideacancer hos 5-10% af personer døde af anden årsag, det drejer sig næsten altid om mikroskopiske papillifere cancere uden nogen klinisk betydning. 1.2.3 Genetik For medullær thyreoideacancer gælder at 20-25 % skyldes germline mutationer i RET proto-onkogenet, som er beliggende i kromosom nr. 10. Produktet af RET-genet tilhører gruppen af transmembran tyrosinkinaser, der regulerer vækst og differentiering. Mutationerne nedarves autosomalt dominant, og bærere af mutationen har nær 100% risiko for inden 35-års alderen at udvikle Side 2 af 20

C-celle hyperplasi, som er et forstadium til medullær thyreoideacancer. De arvelige medullære thyreoideacancere findes i tre kliniske typer: Familiær medullær thyreoideacancer (FMTC), hvor medullær thyreoideacancer er eneste manifestation. Multipel endokrin neoplasi type 2A (MEN 2A), hvor der foruden medullær thyreoideacancer ses fæokromocytom og hyperparathyreoidisme/parathyreoideaadenom. Multipel endokrin neoplasi type 2B (MEN 2B), hvor der foruden medullært thyreoideacarcinom ses fæokromocytom (hos 40-50 %), ganglioneuromatose med neuromer i mucosa i gastro-intestinalkanalen, conjunctiva, læber og tunge, megacolon, diverticulose, samt knogleabnormiteter og Marfan-lignende udseende. 1.2.4 Cytogenetik Mutationer i RAS onkogener og PTC onkogen (specifik RET proto-onkogen rearrangement) ekspression er fundet i differentierede thyreoideacancere. Specifikke mutationer (germline, d.v.s. i alle væv) i RET proto-onkogenet på kromosom 10 findes hos 20-25 % af patienter med medullære thyreoideacancere. Hos yderligere 25 % af patienter med medullær thyreoideacancer kan påvises somatisk multation i RET proto-onkogenet i tumorvævet, men ikke i andre væv fra patienten. 1.2.5 Hyppighed for forekomsten af sygdommen Thyreoideacancer er en sjælden tumor. Incidensen i verden er generelt stigende. I Danmark stiger incidensen med 3,4% for kvinder og 0,9% for mænd. I perioden 2004-2008 registreredes i Danmark i gennemsnit 180 nye tilfælde årligt af thyreoideacancer, 51 mænd og 129 kvinder, 1.2.6 Befolkningsgrupper Thyreoideacancer er hyppigere hos kvinder end hos mænd med en fordeling på 2,7/1. Findes helt ned i barnealderen. 1.2.7 Sygdomsforløb/sygdommens symptomer Thyreoideacancer debuterer praktisk taget altid som en voksende knude på halsen eller vækst i en allerede eksisterende struma. Undertiden kan tumor ved tryk på eller indvækst i naboorganer på halsen give globulusfornemmelse, synkebesvær, hæshed eller vejrtrækningsbesvær. Der findes intet enkelt anamnestisk, objektivt, laboratorimæssigt eller billeddiagnostisk kriterium, der sikkert kan adskille maligne fra benigne tumorer. Tumorer i thyreoidea er relativt hyppige (4-7% af normalbefolkningen), men de er relativt sjældent maligne Side 3 af 20

(10-20%). Scintigrafi og ultralydsscanning med finnålsaspiration kan være vejledende, men kan ikke med sikkerhed udelukke malignitet.. De fleste maligne tumorer diagnosticeres fortsat ved histologisk undersøgelse efter operation for hvad man troede var et benignt adenom. I sjældne tilfælde debuterer thyreoideacancer med dissemineret sygdom (ca. 5%), f. eks. lungemetastaser eller knoglemetastaser med fraktur eller sammenfald og tryk på medulla spinalis. Sygdomsforløbet er stærkt afhængigt af den histologiske type. De differentierede thyreoideacancere (papillifere og follikulære) har generelt en særdeles god prognose, især hos unge (< 45 år), hvor sygdommen praktisk taget ingen indflydelse har på den forventede livslængde. De anaplastiske thyreoideacancere er derimod nogle af de mest aggressive tumorer, der ses hos mennesket, og overlevelsen er ofte kun få uger. Det medullære thyreoideacarcinom har et intermediært forløb. Papillifere (og blandet papillifere-follikulære) carcinomer: Det hyppigst forekommende carcinom i gl. thyreoidea (50-70-%). Er langsomt voksende, multifokale i op til 75 % af tilfældene, vokser lokalt infiltrerende og metastaserer til de regionale lymfeknuder på halsen (over 50 %). Denne type er langt den hyppigste hos børn og unge, hvor hæmatogen spredning til lungerne ikke er helt sjælden. Denne type er endvidere den type der langt hyppigst ses efter udsættelse for ioniserende stråling. Follikulære carcinomer, herunder Hürthle celle/oncocytære carcinomer: Udgør 15-20 % af alle thyreoideacancere. Er langt oftest unifokale, invaderer ofte blodkar og metastaserer hæmatogent (lunger og knogler), mens lymfeknudemetastaser er sjældnere (ca. 20 %). Denne type forekommer i en lidt ældre aldersgruppe end de papillifere, men kan ses hos børn og unge. Medullære carcinomer: Udgør 5-10 % af thyreoideacancere. Er lige hyppige hos mænd og kvinder. De familiære tilfælde er ofte bilaterale og debuterer ofte i ung alder, selv om enkelte tilfælde er diagnosticeret også hos meget gamle. De sporadiske tilfælde er oftere unilaterale og debuterer oftest efter 50-års alderen. Tumorcellerne udskiller undertiden andre peptider (ud over calcitonin), ét af disse peptider er serotonin, som kan give kronisk diarré. Det kliniske forløb kan være meget variabelt. Regional lymfeknudemetastasering ses hos ca. 60 % på diagnosetidspunktet. Hæmatogen spredning til lunge, lever og knogle er sjældnere (ca. 25 %). Anaplastiske carcinomer: Udgør omkring 5-10 % af thyreoideacancere. Er ekstremt aggressive tumorer, oftest inoperable på diagnosetidspunktet. Regional lymfeknudemetastasering ses hos ca. 35 % og lungemetastaser hos 25-50 % på diagnosetidspunktet. De fleste patienter udvikler fjernmetastaser og dør inden for få uger til måneder. Forekommer næsten udelukkende hos ældre. 1.2.8 Prognose/prognostiske faktorer Den vigtigste prognostiske faktor er den histologiske type (se ovenfor). Side 4 af 20

Papillifere carcinomer: Den tumorspecifikke overlevelse efter 5 år er ca. 95 %, efter 10 og 20 år ca. 90 %. Prognostiske faktorer er tumorstørrelse og - udbredning (stadium) og alder (bedst prognose hos yngre (< 40-50 år)). Follikulære carcinomer: Den tumorspecifikke overlevelse efter 5 år er ca. 90 % og efter 10 år ca. 85 %. Prognostiske faktorer som for papillifere carcinomer. Medullære carcinomer: Den tumorspecifikke overlevelse efter 5 år er ca. 80 % og efter 10 år ca. 60 %. Prognostiske faktorer er tumorstørrelse og udbredning (stadium), alder (bedre prognose hos yngre), og prognosen er lidt dårligere hos patienter med MEN 2B. Anaplastiske carcinomer: Den mediane overlevelse ligger i de fleste materialer omkring 4 måneder og næsten alle patienter er døde inden for 1 år efter diagnosen. Alle patienter klassificeres som stadium IV. Enkelte patienter med et lille fokus af anaplastisk carcinom i en i øvrigt differentieret thyreoideacancer kan blive langtidsoverlevere. 1.3 Definition af forløb 1.3.1 Start- og sluttidspunkt for patientforløbet Starttidspunktet for patientens forløb er tidspunktet for den histologisk maligne biopsi.. For de fleste patienter tilrådes onkologisk kontrol på centerafdeling (bl. a. af hensyn til kontrol af thyreoglobulin og laryngoskopi). Ukomplicerede patienter uden mistanke om recidiv/disseminering kan efter fem år overgå til lokalt sygehus eller egen læge. Radikalt opererede unifokale papillære mikrokarcinomer uden metastaser bør kontrolleres en gang om året i mindst to år ved onkologisk center og kan derefter afsluttes. Ved mistanke om recidiv henvises alle patienter atter til onkologisk centerafdeling. 2. Patientforløb 2.1 Undersøgelse 2.1.1 Udredning Patienterne er praktisk taget altid kirurgisk færdigbehandlede når de henvises til onkologisk afdeling (se punkt 2.2.1). De anamnestiske oplysninger skal omfatte familiære dispositioner til sygdomme og neoplasier i gl. thyreoidea og øvrige endokrine organer. Endvidere tidligere sygdomme i gl. thyreoidea, behandling herfor, samt evt. tidligere udsættelse for ioniserende stråling. Alle patienter får foretaget objektiv undersøgelse incl. indirekte laryngoskopi/fiberskopi (med henblik på pladsforhold og bevægelighed af stemmelæber). Alle patienter får desuden foretaget røntgenundersøgelse af thorax samt ud Side 5 af 20

over vanlige blodprøver undersøgelse for T 3, T 4, TSH, thyreoglobulin, parathyreoideahormon og ioniseret calcium. Ved mistanke om resttumor eller lymfeknudemetastaser suppleres evt. med ultralydsundersøgelse. Patienter med medullære carcinomer vil efter individuel vurdering evt. få foretaget 131 I-scintigrafi (medullære carcinomer optager ikke jod,dog findes der (meget sjældent) blandingsformer af medullære og papillifere eller follikulære carcinomer, desuden vil man ved tvivlsomt radikal operation på halsen evt. kunne udnytte jodoptagelse i normale thyreiodearester til 131 I-behandling af nærliggende carcinomceller). Patienterne får ud over de ovenfor nævnte blodprøver taget prøve til analyse for calcitonin samt en prøve til analyse for RET proto-onkogen mutation. Hvis der i den første blodprøve findes en mutation skal der indsendes en ny prøve til konfirmering af resultatet. Hvis der findes en mutation foretages familieudredning med udfyldelse af slægtsskema og der arrangeres (ofte via e.l.) analyse for RET proto-onkogen mutation af de relevante slægtninge (forældre, søskende og børn). Hvis der findes en mutation, der er forenelig med MEN, foretages indsamling af døgnurin til måling af adrenalin og noradrenalin med henblik på diagnosticering af evt. fæokromocytom (med mindre dette allerede er gjort præoperativt). Patienter med anaplastiske carcinomer skal ikke have foretaget yderligere undersøgelser, anaplastiske carcinomer optager ikke jod. En undtagelse er de ovenfor nævnte sjældne tilfælde hvor der findes et lille fokus af anaplastisk carcinom i et i øvrigt differentieret thyreoideacarcinom. 2.1.2 Histologi Cancer i gl. thyreoidea udgår hyppigst fra thyreoidea-follikel cellerne, er altså endodermalt deriveret. Det drejer sig om: Differentieret thyreoideacancer: Papillifert eller blandet papillifert-follikulært carcinom, som udgør ca. 60 % af maligne tumorer i gl. thyreoidea. Follikulært (herunder Hürthle celle) carcinom, som udgør 15-20 % af maligne tumorer i gl. thyreoidea. Anaplastisk thyreoideacancer, som udgør 5-10 % af maligne tumorer i gl. thyreoidea. Det medullære thyreoideacarcinom, som udgør 5-10 % af maligne tumorer i gl. thyreoidea, udgår fra de calcitonin-producerende parafollikulære celler (C celler), og er altså neuroectodermalt deriverede. I sjældne tilfælde ses blandet medullært-follikulært carcinom, også kaldet intermediær thyreoideacancer. Tumor indeholder væsentlige komponenter af såvel follikelepitelceller som parafollikulære celler. Forekommer overve- Side 6 af 20

jende hos yngre mænd og har bedre prognose end medullært thyreoideacarcinom. I sjældne tilfælde ses andre histologiske typer af maligne tumorer i gl. thyreoidea, f. eks. andre carcinomer (mucoepidermoidt carcinom, planocellulært carcinom), maligne lymfomer, sarkomer eller uklassificerbare tumorer. Sekundære tumorer kan forekomme ved direkte indvækst af carcinomer fra larynx, pharynx og oesophagus (da oftest af planocellulær type). Hæmatogene metastaser til gl. thyreoidea er sjældent et klinisk problem, med ses ikke sjældent ved sektion (f. eks. ved lunge-, bryst- og nyrekræft). 2.1.3 Patologi Se under histologi. 2.1.4 Stadieinddeling TNM-klassifikationen for thyroideacancer blev ændret ved UICC s revision i 2002 (6. udgave) (70). Den kliniske klassifikation (ctnm) er baseret på observationer opnået før behandling. Det drejer sig om data hidrørende fra den kliniske undersøgelse, billeddannende undersøgelser, endoskopier, biopsier, kirurgisk eksploration og andre relevante undersøgelser. Den patologiske klassifikation (ptnm) er baseret på observationer gjort før behandling, suppleret og modificeret i henhold til observationer opnået ved selve den kirurgiske behandling og den efterfølgende histopatologiske undersøgelse. For at kunne udføre en ptnm-klassifikation skal tilstrækkeligt væv til histologisk undersøgelse foreligge. Definitionerne for ctnm og ptnm er de samme. TX Primære tumor kan ikke vurderes T0 Primære tumor kan ikke påvises T1 Tumor 2 cm og begrænset til glandula thyroidea T2 Tumor > 2 cm og 4 cm og begrænset til glandula thyroidea T3 Tumor > 4 cm og begrænset til glandula thyroidea eller med minimal ekstrathyroidal udbredning (f.eks. m. sternothyroideus eller perithyroidale væv) T4a Tumor af enhver størrelse, som gennemvokser thyroideakapslen og invaderer det subkutane væv, larynx, trachea, oesophagus eller nn. recurrentes. T4b Tumor som invaderer prævertebralfascien, mediastinale kar eller involverer carotis T4a* (Kun udifferentieret karcinom) Tumor af enhver størrelse, som er begrænset til glandula thyroidea og som skønnes kirurgisk resektabel Side 7 af 20

T4b* (Kun udifferentieret karcinom) Tumor af enhver størrelse, som gennemvokser thyroideakapslen og ikke skønnes kirurgisk resektabel * Alle udifferentierede karcinomer skal klassificeres som T4. Alle tumorer kan underinddeles i a) solitære og b) multifokale. NX Regionale lymfeknuder kan ikke vurderes N0 Ingen regionale lymfeknudemetastaser N1a Metastaser i region VI (prætrakeale, paratrakeale og prælaryngeale) N1b Metastaser i andre unilaterale, bilaterale eller kontralaterale cervikale eller mediastinale lymfeknuder MX M0 M1 Forekomsten af fjernmetastaser kan ikke bedømmes Ingen fjernmetastaser Fjernmetastaser påvist Også recidiver kan TNM-klassificeres. Man skal blot placere et r foran klassifikationen (fx.rt2n0m0 eller rpt1pn1pmx). Den 6. udgave er blevet anvendt som standard for TNM-klassifikation af patienter med thyroideacancer i Danmark fra og med den 1. juni 2005. I DATHYRCA databasen registreres både den 6. og den 5. udgave. 2.2 Behandling 2.2.1 Mulige behandlinger Kirurgi Kræft i skjoldbruskkirtlen bør primært opereres.. De nationale retningslinier anbefaler total tyreoidektomi og evt halsdissektion (halsdissektion af level IV er som minimum næsten altid indiceret) til patienter, der ikke er i lavrisikogruppe. Patienter i lavrisikogruppen kan behandles med hemithyreoidektomi med isthmusresektion. Lavrisikogruppen udgøres af patienter der opfylder følgende kriterier: Lavrisikogruppe: Ikke tidligere bestrålet på halsen. Papillær cancer 1 cm Follikulær cancer af minimal invasiv type 2 cm Unifokal sygdom Ingen gennemvækst af thyroideakapslen Ingen billeddiagnostiske tegn på fjernmetastaser Ingen lymfeknudemetatastaser Ikke aggressiv histologi Side 8 af 20

Aggressiv histologi: Onkocytære karcinomer (Hürthle celle carcinomer) tall cell variant af papillært karcinom med eller uden gennemvækst af thyroideakapslen (ref) columnar cell type clear cell type lavt differentieret carcinom Patienter med medullært carcinom skal i alle tilfælde have foretaget total thyreoidektomi, og såfremt der er involvering af halsens lymfeknuder skal der foretages halsdissektion, evt. dobbeltsidigt. Inden operationen skal der foreligge en døgnurinmåling af katekolaminer af hensyn til risikoen for fæokromocytom. Ved anaplastisk thyreoideacarcinom er de operative muligheder få, men i enkelte tilfælde med små tumorer kan total thyreoidektomi, evt. kombineret med halsdissektion, komme på tale. Den onkologiske efterbehandling er afhængig af thyreoideacancerens histologi. Differentierede thyreoideacancere, dvs. papillifere og follikulære thyreoideacancere:patienter i højrisikogruppen tilbydes altid ablativ radioiodbehandling med 3,7 Gbq 131 I. Selv efter makro- og mikroradikal total thyreoidektomi er der ofte i området thyreoideaceller, der optager jod. Disse destrueres med terapidosis af 131 I, så der ikke heri opstår recidiv eller dannes metastaser i organismen. Denne ablationsbehandling gør det også muligt efterfølgende at anvende thyreoglobulin som tumormarkør i kontrolforløbet, samt at visualisere eventuelle jodoptagende metastaser ved helkrops 131 I- scintigrafi. Jodscintigrafi og -behandling forudgås af såkaldt jodfaste, dvs. forbud mod indtagelse af thyreoideamedicin (for Eltroxins vedkommende i 4 uger før indgift af 131 I, for Liothyronins vedkommende 10 dage før), samt (i 5 dage før 131 I-indgiften) jodholdige medikamina og jodholdig føde så som fisk, skaldyr og jodberiget salt. Jodbehandling gives under indlæggelse, oftest på enestue. Indlæggelsens varighed er 3 eller flere døgn, afhængig af faldet i radioaktiviteten. Udskrivelse finder sted efter helkropsskanning og måling af restaktivitetsniveau, der skal være under det af Statens Institut for Strålehygiejne fastsatte. Der er ingen restriktioner hvis aktiviteten er under 200 MBq (svarende til 10 mikrosievert/time i 1 meters afstand)). Patienten kan starte stofskiftehormonbehandling på 3. dag efter indgift af 131 I. Patientens egen hormonproduktion er på dette tidspunkt så minimal, at man evt. kan starte med hurtigtvirkende Liothyronin (tablettae Liothyronin á 20 mikrogram, oftest 1 tablet x 3 som standarddosis. Evt. supplerende radioaktiv jodbehandling kan finde sted 2-4 måneder efter første behandling, igen forudgået af jodfaste. 131 I- behandling gentages indtil der ikke længere er jodoptagende væv og thyreoglobulin-værdierne er umålelige. Jodbehandling kan udelades ved radikal operation hos patienter tilhørende lavrisikogruppen (se ovenfor under kirurgi). Efter jodbehandling bør en kvinde Side 9 af 20

tidligst blive gravid efter 4 måneder. En mand må tidligst gøre en kvinde gravid 4 måneder efter jodbehandlingen. Hvis operationen ikke er radikal f.eks. ved indvækst i oesophagus eller trachea eller der er gennemvækst med risiko for efterladte tumorceller i fedt- og bindevæv på halsen, som måske ikke har sufficient blodtilførsel og nås af radioaktiv jodbehandling, kan behandlingen suppleres med ekstern strålebehandling mod operationsområdet og halslymfeknuderegionerne inkl. mediastinum superius. Behandlingen gives med 5 ugentlige behandlinger over 6½ uge. På grund af de vanskelige anatomiske forhold på halsen kan den eksterne strålebehandling ofte med fordel gives som intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT). Behandlingsresultaterne er yderst tilfredsstillende. Selv hos yngre, hvor metastaseringsfrekvensen er højere, er behandlingsresultaterne gode, så der praktisk talt ikke er tale om nogen form for overdødelighed. Medullær thyreoideacancer: Behandlingen er primær kirurgisk og denne bør være så radikal som mulig, dvs. total tyreoidektomi og eksploration af lymfeknuderegionerne med halsglandeldissektion, såfremt der er metastaser. Ved radikal kirurgi kan evt. foretages orienterende 131 I-scintigrafi postoperativt og patienten sættes herefter i hormonsubstitution. Hvis operationen ikke er radikal eller tvivlsomt radikal, suppleres med ekstern strålebehandling til halslymfeknuderegioner og mediastinum superius. Denne gives med 5 ugentlige behandlinger over 6½ uge. Såfremt der er metastasering til organer uden for halsen kan der foretages orienterende scintigrafier dels med 131 I, dels med 123 I- MIBG (Meta-Iodo- Benzyl-Guanidin) samt og 111 In-Pentetreotid (Octreo-scan, syntetisk somatostatinreceptoranalog). Afhængig af resultatet af disse scintigrafier kan der blive tale om behandling med de pågældende præparater i større doser, altid under indlæggelse. 131 I-behandling kan have symptomatisk effekt på diarré, også selv om der ikke ses jodoptagelse på helkropsscintigrafi. Sandostatin eller (sjældent) kemoterapi kan også forsøges. PET-scanning vil ikke sjældent kunne afsløre sygdomsfoci. Ved mistanke om disseminering kan foretages såkaldt triple-scanning: 123 I- MIBG, 111 In-Octreo-scan og FDG-PET. Anaplastisk thyreoideacancer: Anaplastisk thyreoideacarcinom optager ikke jod. Eneste behandlingsmulighed foruden evt. operation er derfor ekstern strålebehandling. Småcellet: Behandlingen af småcellet anaplastisk thyreoideacancer er oftest primær ekstern strålebehandling så snart diagnosen er stillet, da det ofte drejer sig om store hurtigvoksende tumorer, som sjældent er radikalt operable. Den eksterne strålebehandling rettes mod tumorer og regionære halslymfeknuderegioner samt mediastinum superius. Pallierende strålebehandling f.eks som 3,0 Gy x 10, med 5 behandlinger ugentligt bliver ofte brugt. Side 10 af 20

Storcellet: Behandlingen af storcellet anaplastisk thyreoideacancer er også palliativ. Oftest i form af lokal ekstern bestråling som ovenfor beskrevet,.. Det drejer sig i reglen om monstrøse tumorer, der så godt som aldrig kan opereres Udvalgte patienter med storcellet anaplastisk thyreoideacancer i god almentilstand og uden fjernmetastaser kan evt tilbydes kurativt intenderet strålebehandling til 45-50 Gy givet konkomitant med ugentlig doxorubicin, evt. efterfulgt af kirurgisk resektion af restsygdom. For alle typer af thyreoideacancer gælder i øvrigt at kemoterapi må betragtes som eksperimentel. 2.2.2 Varighed 131 I-behandling gives under indlæggelse og patienten isoleres på specielt indrettet jod-stue indtil måling af restaktiviteten tillader udskrivelse i henhold til grænseværdier fastlagt af Statens Institut for Strålehygiejne. Indlæggelsen varer i almindelighed fra 3 til 4 dage, men undertiden kan der gå endnu længere tid inden patienten kan udskrives det er uforudsigeligt hvor længe den enkelte patient er om at udskille jodet. Ekstern strålebehandling for thyreoideacancer gives i almindelighed 5 gange ugentlig over en periode på 6½ uge. Se dog under de enkelte tumorformer. 2.2.3 Efterbehandling Differentierede thyreoideacancere: Eksperimentelle data viser, at proliferationen af de follikulære epitelceller i thyroidea er TSH afhængig. Kliniske studier har vist vækst af metastaser under pausering med thyroideahormon og skrumpning efter fornyet opstart af behandlingen. Endvidere er det blevet demonstreret, at recidivforekomst og cancerrelateret dødelighed kan reduceres ved suppression af TSH.TSH reguleres i et feed back system (hypofyse-thyroidea-aksen) og et højt niveau af thyroideahormon kan således hæmme produktionen af TSH. Hos patienter med papillære og follikulære karcinomer har behandlingen med thyroideahormon (levothyroxin eller Liothyronin) således to formål, nemlig at substituere den normale produktion af T3 og T4, men også at supprimere produktionen af TSH. I forbindelse med I-131 behandling er det rationelt at anvende Liothyronin (Liothyronin ) pga. den kortere halveringstid. Halveringstiden for dette stof er 1 døgn i modsætning til 7 døgn ved levothyroxin (Eltroxin ). Først efter 4-6 x halveringstiden vil TSH være i passende niveau (> 25 mu/l) til behandling med I-131. Efter start af og justering af behandling med levothyroxin vil TSH Side 11 af 20

først være i steady state efter 6 uger. 20 μg Liothyronin svarer til 50 μg levothyroxin. Suppressionsdosis Voksne: Liothyronin (Liothyronin ) gives i doser på 40-80 μg/dag fordelt på 2-4 doser. Levothyroxin (Eltroxin ) gives i doser på 150-300 μg/dag som én daglig dosis Kontrol af S-TSH med 6-8 ugers mellemrum (2 uger under Liothyronin) efter dosisjustering. Børn: Liothyronin (Liothyronin ) 1 μg/kg/dag fordelt på 2-3 doser. Til patienter under 1 år gives levothyroxin (Eltroxin ) 15-18 μg/kg/dag i en dosis. Patienter fra 1-15 år 4-8 μg/kg/dag i en dosis. Substitutionsdosis Voksne: Liothyronin (Liothyronin ) gives i doser på 40-60 μg/dag fordelt på 2-3 doser. Levothyroxin (Eltroxin ) gives i en dosis på 100-200 μg/dag som en daglig dosis. S-TSH skal ligge lavt i normalområdet. Børn: Liothyronin (Liothyronin ) 1 μg/kg/dag i 2-3 doser. Varighed af suppressionbehandling Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Gruppe IV: Lavrisiko patienter (mikrocarcinomer og hemithyroidektomerede patienter) Thyroidektomerede patienter: Substitution med TSH lavt i normalområdet Hemithyroidektomerede patienter: Ingen substitution Patienter hvor der er foretaget total thyroidektomi, hvor der kun er givet ablationsdosis. TSH skal helst ligge < 0,1 MU/l i et år, herefter lavt i normalområdet. Højrisiko patienter hvor der er givet 2 eller flere serier I-131, uden kendt sygdom. TSH skal være < 0,1 MU/l i 3 år efter sidste Jod-131. Herefter TSH lavt i normalområdet Patienter med persisterende sygdom, herunder måleligt S-Tg. Her skal TSH vedvarende ligge under 0,1 MU/l Behovet for thyreoideahormon stiger under graviditeten, og gravide skal kontrolleres hver måned med frit T 3 og T 4 samt TSH og klinisk vurdering. Medullære og anaplastiske thyreoideacancere: Side 12 af 20

Da kun de follikulære epitelceller er påvirkelige af TSH-niveauet tjener det ikke noget formål at starte suppressionsbehandling af patienter med medullær thyroideacancer. Det samme gør sig gældende for de udifferentierede karcinomer, der på trods af deres formodede relation til det follikulære epitel, ikke reagerer på suppressionsbehandling. Medullære og udifferentierede thyroideakarcinomer skal således ikke sættes i suppressionsbehandling, men blot substitueres til normalt TSH-niveau. For alle histologiske typer gælder at mange patienter efter thyreoidektomi vil have forbigående hypocalcæmi, som kræver behandling med calciumtilskud. I kontrolforløbet kan man forsøge at nedtrappe og helt seponere calciumtilskud under samtidig kontrol af ioniseret calcium og parathyreoideahormon. Hvis patienten har permanent hypocalcæmi må der gives calciumtilskud og/eller Etalpha. Hos mange patienter kan en let hypoparathyreoidisme holdes nede med Etalpha 0,25-2,0 mikrogram daglig. Hvis der er behov for calciumtilskud gives Calcichew-D3 tyggetabletter (der for tiden er det billigste calciumpræparat registreret som lægemiddel), UniKalk med D-vitamin eller Calcium Sandoz brusetabletter i individuel dosering, ofte 2-6 tabletter dagligt. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt til at holde normalt serum ioniseret calcium må man øge Etalpha-dosis. I så fald må serum ioniseret calcium kontrolleres lidt tættere, da man risikerer hypercalcæmi. Ved langvarig behandling søges tilskud via Lægemiddelstyrelsen til betaling af medicinen. Ved udtalt hypocalcæmi stigende til tetani anvendes Calciumglubionat (Calcium Sandoz) 9 mg/ml, 10-20 ml langsomt i.v., bedst som infusion i 500 ml glucose. 2.2.4 Kontrol Differentierede thyreoideacancere: Patienterne skal i reglen følges resten af livet. Hormonsuppressionsbehandlingen kontrolleres i starten med 3-4 måneders interval, senere hvert halve år, og efter 5 år 1-2 gange årligt. Ukomplicerede patienter kan efter5 års kontrol på centerafdeling i reglen overgå til kontrol hos egen læge. Papillære mikrocarcinomer kan afsluttes efter 2 år.. Ved hvert kontrolbesøg gøres klinisk undersøgelse og der tages blodprøver til thyreoideahormonstatus med henblik på Eltroxindosis, ioniseret calcium med henblik på calciumtilskud, samt thyreoglobulin med henblik på sygdomsaktivitet. Thyreoglobulinanalyse udføres kun få steder og kræver at blodprøven fremsendes i nedkølet stand for at give korrekt analyseresultat. Ved mistanke om recidiv foretages 131 I-helkropsscintigrafi og/eller ultralydsundersøgelse af halsen. Hemithyreoidectomerede patienter skal regelmæssigt have foretaget ultralydscanning af halsen. Rekombinant humant TSH (rhtsh) er nu fremstillet og registreret til brug i opfølgningen af patienter med differentierede thyreoideacancere. Forbehandling med rhtsh kan erstatte pausering med thyreoideahormon før diagnostisk 131 I-scintigrafi og kan øge sensitiviteten af thyreoglobulinmålinger. RhTSH kan også anvendes i stedet for pausering med thyreoideahormon før radioiodbehandling, men stoffet er ikke indført som standard i Danmark til dette. Der er aktuelt en undersøgelse i gang (Dathyrca Side 13 af 20

1), der sammenligner generne ved Liothyroninpausering med rhtsh behandling før ablation og efterfølgende kontroliodscintigrafi. Der foreligger ingen studier, som dokumenterer bedre overlevelse efter anvendelse af rhtsh i opfølgningen af patienter med differentieret thyreoideacancer. Stoffet anvendes aktuelt i specielle tilfælde, men er ikke indført som rutine. Medullære thyreoideacancere: Patienterne skal følges resten af livet. Hormonsubstitutionsbehandlingen kontrolleres i starten med 2-3-4 måneders interval, senere hvert halve år. Ved hvert kontrolbesøg gøres klinisk undersøgelse og der tages blodprøver til thyreoideahormonstatus med henblik på Eltroxindosis, ioniseret calcium med henblik på evt. calciumtilskud, samt calcitonin med henblik på sygdomsaktivitet. Hos patienter med familiær medullær thyreoideacancer med mutation, der er forenelig med MEN, gøres én gang årligt indtil 40-50 års alderen bestemmelse af døgnurin for adrenalin og noradrenalin med henblik på diagnosticering af evt. fæokromocytom. Hos disse patienter måles desuden serum parathyreoideahormon ved forhøjet serum ioniseret calcium med henblik på diagnosticering af evt. hyperparathyreoidisme. Anaplastiske thyreoideacancere: Afsluttes oftest efter et enkelt kontrolbesøg på onkologisk center til lokalt sygehus. Prognosen er ringe. 2.2.5 Rehabilitering 2.3 Pleje 2.3.1 Plejeforløb 2.3.2 Koordination af indhold og mål 2.4 Bivirkninger/risici Komplikationer til den operative behandling er risiko for læsion af nervus recurrens. Ved operation af en rutineret hoved-hals-kirurg er denne risiko minimal med mindre tumor omslutter nerven og denne derfor må kuperes. Desuden risiko for fjernelse af gll. parathyreoideae, der ligger indlejret i thyreoidea, med deraf følgende hypoparathyreoidisme og livslang substitution med kalktilskud og evt. D-vitamin (se ovenfor). Også denne risiko er minimal, hvis operationen udføres af en rutineret hoved-hals-kirurg, med mindre det drejer sig om en stor, vidt infiltrerende tumor, som forhindrer identifikation af i hvert fald nogle af gll. parathyreoideae. Såfremt operatøren ikke er sikker på at have efterladt fungerende parathyreoideavæv foretages undertiden reimplantation af én eller flere gl. parathyreoideae fra operationspræparatet. Side 14 af 20

2.4.1 Akutte bivirkninger 131 I-behandling: Akutte bivirkninger ses sjældent. Enkelte patienter kan få kvalme, opkastning og smagsændring i de første dage. Enkelte kan få ømhed i gl. salivarii (da disse optager jod), anbefales tyggegummi og syrlige bolcher. Enkelte patienter, der har relativt stor jodoptagelse på halsen, kan føle ømhed og trykken i halsen, evt. i meget sjældne tilfælde åndenød. Ved optræk til åndenød sættes patienten omgående i steroidbehandling. Hvis der destrueres store mængder thyreoideavæv i forbindelse med behandlingen kan der ses forbigående hyperthyreoidisme. I forbindelse med operation og jodbehandling kan der forekomme uregelmæssig menstruation og nedsat sædkvalitet, men sjældent af længere varighed. Ekstern strålebehandling: Rødme af huden, dyspigmentering og hudafskalning. Moderat ømhed, svie i slimhinderne og let øget slimproduktion, der siden aftager. Periodisk let hæshed p.g.a. ødem af slimhinderne. Dette varer sjældent mere end 1-2 uger. 2.4.2 Kroniske bivirkninger 131 I-behandling: Kroniske bivirkninger ses næsten aldrig, med mindre der er givet gentagne 131 I-behandlinger. Knoglemarvshypoplasi kan optræde, specielt med ledsagende thrombocytopeni, hvis der gives mere end 10-12 behandlinger. Såfremt der ses påvirkning af hæmatologien i det perifere blodbillede bør der foretages knoglemarvsundersøgelse. Der har ikke kunnet påvises øget hyppighed af leukæmi efter radioaktiv jodbehandling. Hos patienter med lungemetastaser kan der efter gentagne 131 I-behandlinger optræde lungefibrose p.g.a. medbestråling af det lungevæv, der ligger tæt ved metastaserne. På grund af jodoptagelsen i spytkirtler kan enkelte patienter få permanent nedsat spytproduktion med nogen mundtørhed og (yderst sjældent) øget tendens til caries. Der er ikke set øget frekvens af aborter, præmature fødsler eller misdannelser efter jodbehandling. Ekstern strålebehandling: Patienterne vurderes præirradiatorisk af tandklinik, men da der kun er minimal medbestråling af spytkirtler, er der sjældent øget cariesfrekvens for denne patientgruppe. Slimhinder og hud atrofierer hyppigt. Slimhinderne er kendetegnet ved tørhed, affladning og telangiectasier. Ødemer omkring larynxbruskene er almindeligt, specielt på arythenoiderne. Hos under en procent af patienterne ses 2-4 måneder efter strålebehandlingen det såkaldte L Hermitte s syndrom, der manifesterer sig som fornemmelse af elektriske stød langs rygsøjlen og ud i arme og ben. Symptomet fremprovokeres af fleksion i nakken. Skyldes formentlig en temporær demyelinisering af rygmarven i det bestrålede område, og svinder næsten altid i løbet af nogle måneder. I sjældne tilfælde progredierer syndromet til kronisk strålemyelopathi (se nedenfor). Side 15 af 20

2.4.3 Risici 131 I-behandling: Da stoffet indgives systemisk får hele kroppen en ganske lille stråledosis. Patienter i fertil alder anbefales at undgå konception/graviditet i 4 mdr. efter jodbehandling. Ved gentagne behandlinger er der en vis omend lille risiko for knoglemarvshypoplasi. Ekstern strålebehandling: Yderst sjældent strålemyelopathi: Optræder hos få promille så længe stråledosis til rygmarven holdes under 50 Gy. Debuterer oftest fra ½ til 1½ år efter afsluttet strålebehandling med udfald svarende til den beskadigede del af rygmarven, i værste fald som et tværsnitssyndrom med parese fra halsen og nedefter. Der ses karakteristiske forandringer af rygmarven på MR-scanning. Der findes ingen effektiv behandling, men prednisolon kan give symptomatisk lindring i lette tilfælde. 2.4.4 Forholdsregler Se ovenfor under akutte og kroniske bivirkninger. 2.5 Information og samtykke 2.5.1 Undersøgelse Patienten informeres ved første konsultation om undersøgelsesprogrammet (se ovenfor) og baggrunden herfor. Der udleveres skriftligt informationsmateriale om 131 I-scintigrafi, herunder dato for evt. ophør med thyreoideahormonbehandling samt vejledning om og dato for start på jodfattig kost. 2.5.2 Behandling Til patienter der skal have 131 I-behandling udleveres skriftlig information om radioaktiv jodbehandling. Til patienter der skal have ekstern strålebehandling gives generel information om strålebehandling, der gennemgås informationsmateriale om faserne i planlægning og udførelse af strålebehandling, og der udleveres skriftligt informationsmateriale om strålebehandling. Patienten informeres om de akutte og kroniske bivirkninger under og efter strålebehandling mod hoved-hals regionen. Vigtigheden af god mundhygiejne understreges og principperne for omhyggelig mundpleje gennemgås. Der udleveres skriftligt informationsmateriale. Patienten får råd og vejledning om kost under strålebehandling og om evt. brug af ernæringspræparater og ernæringssonde. Der udleveres skriftlige kostråd og opskrifter og evt. udskrives recept på ernæringspræparat. Side 16 af 20

2.5.3 Sociale/psykiske forhold Patientens sociale situation gennemgås ved første konsultation. Evt. sættes patienten i forbindelse med socialrådgiver, hjemmesygepleje eller psykolog. 2.5.4 Revaluering 2.6 Specielle forhold 3. Organisation 3.1 Visitation I responsum afgivet 1991 af et udvalgt nedsat af Dansk Kirurgisk Selskab om thyreoideakirurgiens strukturering og visitationsforhold i Danmark anbefales kirurgisk behandling af thyreoidea centraliseret. Patienter med ikke tidligere behandlet thyreoideacancer eller mistanke herom bør henvises direkte til hoved-hals-kirurgisk afd. på de onkologiske centre, dvs. Øre-Næse-Halskirurgisk Klinik, HovedOrtoCentret, Rigshospitalet Umiddelbart efter operationen henvises patienten til den respektive onkologiske centerafdeling, hvor efterbehandling finder sted (se nedenfor under visitationsretningslinier). 3.1.1 Lokalsygehus Så snart malignitet mistænkes eller bekræftes viderehenvises patienten til hoved-hals-kirurgisk afd. på de onkologiske centre. 3.1.2 Centralsygehus/Regions Hospitaler Så snart malignitet mistænkes eller bekræftes viderehenvises patienten til hoved-hals-kirurgisk afd. på de onkologiske centre ( Fra 1/9 2010 vil al onkologisk behandling af thyreoideacancer i Region Hovedstaden og Region Sjælland at blive varetaget af onkologisk afdeling i Herlev. I kontrolforløbet efter afsluttet behandling vil patienten evt. efter nogle år overgå fra onkologisk centerafdeling til kontrol på centralsygehusets onkologiske eller endokrinologiske afdeling i henhold til lokale aftaler, eller til kontrol hos egen læge. 3.1.3 Sygehuse med lands- og landsdelsfunktioner Al behandling af patienter med thyreoideacancer foregår på de onkologiske centerafdelinger. Side 17 af 20

3.1.4 Visitationsretningslinier Patienter fra Region HS og Region Sjælland, Færøerne og Grønland behandles hvad angår operation på Øre-Næse-Halskirurgisk Klinik, Rigshospitalet, og hvad angår onkologisk efterbehandling ( fra 1/9 2010 ) på Onkologisk afdeling Herlev. Patienter henvist til ØNH-afdelingen i Gentofte med benigne thyreoidealidelser, men hvor man ved operation finder malignitet, kan fortsat kirurgisk færdigbehandles på Gentofte. 3.2 Personale 3.2.1 Involverede faggrupper 3.2.2 Kvalifikationsniveau 3.2.3 Uddannelse/efteruddannelse 3.3 Udstyr/apparatur 3.3.1 Apparatur eller andet udstyr 3.3.2 Valg af udstyr 4. Sundhedsøkonomi 4.1 Omkostninger 4.1.1 Primær sektor 4.1.2 Sekundær sektor 4.1.3 Omkostningstyper 4.1.4 Omkostninger ved undersøgelse 4.1.5 Omkostninger ved behandling 4.1.6 Ressourceudnyttelse Side 18 af 20

5. Data 5.1 Epidemiologiske data Se punkt 1.2.2 Epidemiologi. 5.1.1 Befolkningsgrupper Se punkt 1.2.6 Befolkningsgrupper. 5.1.2 Hyppighed Se punkt 1.2.5 Hyppighed for forekomsten af sygdommene. 5.1.3 Forløb 5.1.4 Varighed 5.2 Resultat og effektmål 5.2.1 Patientforløb 5.2.2 Organisation 5.2.3 Sundhedsøkonomi 5.3 Planlægningsdata 5.3.1 Kliniske forhold 5.3.2 Organisatoriske forhold 5.3.3 Økonomiske forhold 6. Programmets funktion og effekt 6.1 Opdatering/udvikling 6.1.1 Udvikling af faglig viden Side 19 af 20

Operations- og stråleteknikker samt diagnostiske metoder udvikles løbende gennem et samarbejde mellem de involverede specialafdelinger: Onkologisk afd., hoved-hals-kirurgisk afd., radiologisk afd., nuklearmedicinsk afd., patologiafd. og endokrinologisk afd. I regi af DATHYRCA (Danish Thyroid Cancer Group) har en landsdækkende registrering af alle nydiagnosticerede patienter med thyreoideacancer fundet sted siden 1996. Nationale guidelines for udredning og behandling af thyreoideacancer forligger på www.dahanca.dk. Seneste revision af guidelines er fra februar 2010. 6.1.2 Ny teknologi Intensitetsmoduleret radioterapi (IMRT) anvendes på Herlev Hospital til patienter, der skal have ekstern strålebehandling for thyreoideacancer. Værdien af rekombinant TSH (som erstatning for thyreoideahormonpause før 131 I-diagnostik og -behandling) er endnu ikke fuldt afklaret. 6.1.3 Ansvarlig opdateringgruppe Jens Bentzen overlæge Herlev Hospital 6.2 Formidling 6.2.1 Møder 6.2.2 Trykte publikationer 6.2.3 Elektroniske publikationer 6.2.4 Referencer: Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. THYROID Volume 19, Number 11, 2009 Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association. THYROID Volume 19, Number 6, 2009 Thyrotropin Suppression and Disease Progression in Patients with Differentiated Thyroid Cancer: Results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry Side 20 af 20

DAVID S. COOPER, et al. THYROID Volume 8, Number 9, 1998 ROLE OF EXTERNAL BEAM RADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH AD- VANCED OR RECURRENT NONANAPLASTIC THYROID CANCER: MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER EXPERIENCE STEPHANIE A. TEREZAKIS, M.D et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 73, No. 3, pp. 795 801, 2009 CONSENSUS STATEMENT European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium Furio Pacini, Martin Schlumberger1, Henning Dralle2, Rossella Elisei3, Johannes WA Smit4, Wilmar Wiersinga5 and the European Thyroid Cancer Taskforce European Journal of Endocrinology (2006) 154 787 803 Effects of low-iodide diet on postsurgical radioiodide ablation therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma Maurice J. H. M. Pluijmen*, Carmen Eustatia-Rutten*, Bernard M. Goslings*, Marcel P. Stokkel, Alberto M. Pereira Arias*, Michaela Diamant*, Johannes A. Romijn* and Jan W. A. Smit* Clinical Endocrinology (2003) 58, 428 435 Thyroid carcinoma Steven I Sherman Lancet 2003; 361: 501 11 Side 21 af 20