HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) Højde: Vægt: Overflade: År: Dato: Screening dag-28-0 Serie Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Behandlingsuge 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Behandlingsdag 1 2 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 BEHANDLING Obinutuzumab 100 mg 0 Obinutuzumab 900 mg 0 Obinutuzumab 1000mg 0 0 0 0 0 0 0 Allopurinol 1 300 mgx1 d.-3-end 6.serie T.GDC-0199, 20 mg 2 0 2 T.GDC-0199, 50 mg 2 0 2 T.GDC-0199, 100 mg 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 T.GDC-0199, 200 mg 2 0 2 T.GDC-0199, 400 mg 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PROJEKT- BLODPRØVER Projektglas 6 stk. 3 0 Projektprøve (lymphocyte 0 immunophenotyping) 4 Projektprøve (MRD) 0 PK prøver 5 0 BLODPRØVER LABKA: CLL14 screening 6 + coombs test HcG (fødedygtige kvinder) 0 0 LABKA: CLL14 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ANDRE UNDERSØGELSER Udfylde screeningsark 0 Objektiv undersøgelse 8 inkl. Lever/milt (mål) 0 0 Binet stadie 9 0 0 TLS risiko vurdering 13 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 EKG + Urinstix 10 0 Vægt 0 0 0 0 0 0 0 BT, P, TP 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PS (ECOG) +B symp. 0 0 0 0 0 0 0 CT-skanning (hals, thorax, abd. Pelvis) 11 0 0 0 Livskvalitetsskema 12 0 0 0 0 0 0 Medicin status, AE er 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 1 af 7 0
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) 1) Allopurinol påbegyndes dag -3 og seponeres efter serie 6 2) Afhængig af TLS risiko skal der bruges separat arbejdsskema i ramp-up perioden 3) Prøverne skal tages efter randomisering, men før 1. behandling er givet. Serum parametre, cytogenetik, CLL markører, flow cytometri 4) Projektprøve 5) PK Obinituzumab skal tages lige før inf. af Obinituzumab og umiddelbart efter inf. er færdig. PK GDC-0199 skal tages lige før inf. GDC-0199 og 4 timer post inf. 6) Labka CLL14 Screening indeholder: Koag. Incl. aptt, PT, INR, HBV, HCV, HTLV, IgM, IgG, IgA, CLL14 standard 7) Labka CLL14 Standard indeholder: Leuc, diff., trombocytter, hæmoglobin, hæmatokrit, natrium, kalium, klorid, bicarbonat, glucose, creatinin, total pprotein, albumin, fosfor, calcium, total bilirubin, basisk fosfatase, ALAT, ASAT, LDH 8) Objektiv undersøgelse inkluderer: hoved, øjne, ører, næse, hals, cardiovaskulær, dermatologisk, muskulatur, respiratorisk, gastroentestinal, neurologisk 9) Binet Stage A: Hemoglobin 100 g/l (10 g/dl) and platelets 100 109/L and up to 2 areas involved. Binet Stage B: Hemoglobin 100 g/l (10 g/dl) and platelets 100 109/L and 3 5 areas involved. Binet Stage C: Hemoglobin < 100 g/l (10 g/dl) and/or platelets <100 109/L and irrespective of nodal or organ enlargement 10) Urin stixes for PH, glucose, protein, ketoner, blod, specific gravity. Hvis blank ingen tiltag, hvis udsving sendes urinen til D+R. 11) Alle pt. skal have lavet baseline CT skanning. Efterfølgende gælder følgende: Only when PD is detected by physical examination in the absence of any objective hematological progression will a CT scan of the involved nodes be performed 12) MDASI, EQ-5D-5L og EORTC-QlQ C30 CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 2 af 7
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) 13) TLS risikovurdering. Appendix 9 Recommendations for Initial Management of Electrolyte Imbalances and Prevention of Tumor Lysis Syndrome FIRST DOSE OF GDC-0199 OR DOSE ESCALATION Within the first 24 hours after either the first dose or dose escalation, if any laboratory criteria below are met, the patient should be hospitalized for monitoring and the investigator notified. No additional GDC-0199 doses should be administered until resolution. A rapidly rising serum potassium level is a medical emergency. Nephrology (or acute dialysis service) must be consulted/contacted on admission (per institutional standards to ensure emergency dialysis is available). Intravenous (IV) fluids (e.g., D5 1/2 normal saline) should be initiated at a rate of at least 1 ml/kg/h rounded to the nearest 10 ml (target 150 to 200 ml/hr; not < 50 ml/hr). Modification of fluid rate should also be considered for individuals with specific medical needs. Monitor for symptoms or signs of tumor lysis syndrome (TLS) (e.g., fever, chills, tachycardia, nausea, vomiting, diarrhea, diaphoresis, hypotension, muscle aches, weakness, paresthesias, mental status changes, confusion, and seizures). If any clinical features are observed, recheck potassium, phosphorus, uric acid, calcium, and creatinine within 1 hour STAT. Vital signs should be taken at time of all blood draws or any intervention. The management recommendations below focus on the minimum initial responses required. If a diagnosis of TLS is established, ongoing intensive monitoring and multidisciplinary management will be as per institutional protocols. In addition to the recommendations in the table below, for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL)/ small lymphocytic lymphoma (SLL) receiving first dose of GDC-0199: For potassium increase 0.5 mmol/l from baseline, or any value > 5.0 mmol/l, recheck potassium, phosphorus, uric acid, calcium, and creatinine within 1 hour STAT and follow first guideline. For phosphorus increase of > 0.5 mg/dl AND > 4.5 mg/dl, administer phosphate binder and recheck potassium, phosphorus, uric acid, calcium, and creatinine within 1 hour STAT. CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 3 af 7
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) Bilag 1 Bilag 2 CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 4 af 7
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) Bilag 3 CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 5 af 7
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) Bilag 4 Bilag 5 CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 6 af 7
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/ Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) CLL14 Obinutuzumab -GDC-0199 ARM A, serie 1-6 ver1/ru Side 7 af 7
28 dage efter EOT RIGSHOSPITA LET CLL14 Behandlings- og undersøgelsesskema 1 HÆMA TOLOGISK KLINIK 3 GDC-0199/Venetoclax +Gazyvaro/Obinutuzumab (ARM A) År: Dato: Højde: Vægt: Overflade: Serie Serie 7 Serie 8 Serie 9 Serie 10 Serie 11 Serie 12 Behandlingsuge 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Behandlingsdag BEHANDLING T.GDC- 0199/Venetoclax, 400 mg 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PROJEKT- BLODPRØVER Projektprøv e (ly mphocy te immunophenoty pin 0 0 g) Projektprøv e (MRD) 0 0 0 Knoglemarv saspira t (MRD) 0 BLODPRØVER LABKA: CLL14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ANDRE UNDERSØGELSE R Objektiv undersøgelse 0 0 Binet stadie 0 0 0 Objektiv undersøgelse Lev er/milt (angiv 0 0 0 mål) TLS risiko v urdering 0 0 0 0 0 0 Vægt 0 0 BT, P, TP 0 0 0 0 0 0 0 PS (ECOG) + B sy mptomer 0 0 0 0 0 0 Knoglemarv sbiopsi hv is CR/PR 0 CT skanning hv is CR/PR 0 Liv skv alitetsskema 0 0 0 0 0 0 0 Medicin status, AE er 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Chlorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) År: Dato: Screening dag -28-0 Højde: Vægt: Overflade: Serie Serie 1 Serie 2 Serie 3 Serie 4 Serie 5 Serie 6 Behandlingsuge 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Behandlingsdag 1 2 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 BEHANDLING Chlorambucil *), 0,5 mg/kg x1 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Obinutuzumab, 100mg 0 Obinutuzumab 900 mg 0 Obinutuzumab 1000mg 0 0 0 0 0 0 0 Allopurinol 1 300 mg x1 d. -3 end 6.serie 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PROJEKT- BLODPRØVER Projektglas 6 stk 2 0 Projektprøve (lymphocyte immunophenotyping) 3 0 Projektprøve (MRD) 0 BLODPRØVER LABKA: CLL14 screening 3 + coombs 0 test HcG (fødedygtige kvinder) 0 LABKA: CLL14 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ANDRE UNDERSØGELSER Udfylde screeningsark 0 Objektiv undersøgelse 5 inkl.lever/milt (mål) 0 0 Binet stadie 0 0 TLS risiko vurdering 0 0 0 0 0 0 0 0 0 EKG + Urinstix 6 0 Vægt 0 0 0 0 0 0 0 BT, P, TP 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PS (ECOG) + B symp. 0 0 0 0 0 0 0 CT-skanning (hals, thorax, abd. Pelvis) 0 0 0 Livskvalitetsskema 8 0 0 0 0 0 0 Medicin status, AE er 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 CLL Chlorambucil-obinutuzumab ARM B Side 1 af 4
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Chlorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) 1) Allopurinol påbegyndes dag -3 og seponeres efter serie 6 2) Projektprøve. Prøverne skal tages efter randomisering, men før 1. behandling er givet. 3) Labka CLL14 Screening indeholder: Koag. Incl. aptt, PT, INR, HBV, HCV, HTLV, CLL14 standard 4) Labka CLL14 Standard indeholder: Leuc, diff., trombocytter, hæmoglobin, hæmatokrit, natrium, kalium, klorid, bicarbonat, glucose, creatinin, total protein, albumin, fosfor, calcium, total bilirubin, basisk fosfatase, ALAT, ASAT, LDH 5) Objektiv undersøgelse inkluderer: hoved, øjne, ører, næse, hals, cardiovaskulær, dermatologisk, muskulatur, respiratorisk, gastroentestinal, neurologisk 6) Urin stixes for PH, glucose, protein, ketoner, blod, specific gravity. Hvis blank ingen tiltag, hvis udsving sendes urinen til D+R. 7) TLS vurdering i ARM B følger hæmatologisk afdelings VIP-instruks. Se bilag 1 8) MDASI, EQ-5D-5L og EORTC-QlQ C30 9) Efter 2.Serie kan pt. i ARM B få udført hæmatologi og biokemi lokalt på dag 15. Blodprøvesvar skal ses og signeres, hvorefter der kan ringes til pt. med besked om, hvorvidt der kan tages Chlorambucil eller pt. skal komme ind på afd. BILAG 1: http://vip.regionh.dk/vip/admin/gui.nsf/desktop.html Tumorlyse syndrom (TLS) Målgrupper og anvendelsesområde Definitioner Fremgangsmåde Ansvar og organisering Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Akkrediteringsstandarder Bilag Målgrupper og anvendelsesområde Læger og plejepersonale i Hæmatologisk Klinik Tilbage til top Definitioner Formål: Identificering og profylaktisk behandling af patienter i risiko for at udvikle tumorlyse syndrom samt behandling af klinisk/manifest tumorlyse syndrom. Tilbage til top Fremgangsmåde Tumorlyse syndrom (TLS) er en kombination af metaboliske forstyrrelser på baggrund af nedbrydning af maligne celler, hvorved der frigives øget mængde kalium, fosfat og urinsyre. Den frigivne urat kan udfældes som krystaller i nyretubuli og påvirke nyrefunktionen. Desuden binder den frigivne fosfat sig til kroppens calcium ioner og danner calcium-fosfat krystaller, der også udfældes i nyretubuli. Dette forværrer yderligere nyrefunktionen og kan medføre akut nyresvigt. Den resulterende hyperkaliæmi CLL Chlorambucil-obinutuzumab ARM B Side 2 af 4
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Chlorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) samt hypocalcæmi giver desuden en øget risiko for kardielle ledningsforstyrrelser. TLS kan opstå spontant hos patienter med tumorer med høj proliferationsrate, såvel som efter opstart (12-72 timer) af kemoterapi. Diagnose af TLS TLS defineres paraklinisk ved laboratorieprøver (uden kliniske manifestationer), den såkaldte Cairo-Bishop definition of laboratory TLS samt ved klinisk TLS, ( dvs. patienter med livstruende tilstand) Cairo-Bishop definition of laboratory TLS (LTLS): Er givet ved mindst to forhøjede af følgende prøver: P-urat ³ 0,48 mmol/l (0,23-0,48 mmol/l) eller ³ 25% øgning fra baseline P-kalium ³ 6,0 mmol/l (3,5-4,6 mmol/l) eller ³ 25% øgning fra baseline P-fosfat ³2,1 mmol/l (0,71-1,53 mmol/l) eller ³ 25% øgning fra baseline Cairo-Bishop definition of clinical TLS: LTLS samt mindst en af følgende: P-kreatinin >1,5 x over normalværdien Kramper Kardielle arytmier/pludselig død Forebyggelse af TLS Idet TLS hurtigt kan udvikle sig til en livstruende tilstand, er det vigtigt at identificere patienter, der er i høj risiko for at udvikle TLS og dermed også hurtigt sætte ind med profylaktisk behandling (Tabel 1). Optimalt set bør den profylaktiske behandling iværksættes 24 timer inden opstart af kemoterapi. Tabel 1: Risiko for udvikling af TLS samt præventiv strategi. Risiko gruppe Sygdoms type Præventiv strategi Høj 1) Burkitt lymfom stadie III/IV og/eller LDH³2 x øvre normal værdi. 2) ALL med leukocytter ³100 x10 9 /l og/eller LDH ³2x øvre normal værdi 3) Lymfoblastært lymfom stadie III/IV og/eller LDH³2 x øvre normal værdi 4) AML med leukocytter ³100 x10 9 /l 5) Intermediær risko med renal dysfunktion 6) Intermediær risiko med urat, kalium og/eller fosfat > øvre normal værdi 1. IV NaCl (3 L/m2 pr døgn) 2. Timediureser på mindst 2 ml/kg, supplerer evt. med furix 3. Rasburicase IV 0,2 mg/kg med indløb over 30 min. Kan gentages ved klinisk behov efterfølgende dage. 4. Tumorlyseprøver tages 4 timer efter opstart af kemoterapi og herefter mindst 1 gang dagligt Intermediær 1) Burkitt lymfom og LDH <2 x øvre normal værdi 2) ALL med leukocytter<100 x10 9 /l og LDH<2 x øvre normal værdi 3) Lymfoblastært lymfom stadie I/II og LDH <2 x øvre normal værdi 4) AML med leukocytter 25-100 x10 9 /l 5) AML og leukocytter<25 x10 9 /l og LDH³2 x øvre normal værdi 6) Intermediær grad non-hodgkin lymfom og LDH ³2 x øvre normal værdi 1) IV NaCl (3 L/m 2 per døgn) 2) Tablet Allopurinol 300 mg peroral dagligt* 3) Tumorlyseprøver tages 4 timer efter opstart af kemoterapi og herefter mindst 1 gange dagligt Lav 5. AML og leukocytter<25 x10 9 /l og LDH <2x øvre normal værdi 1. Peroral hydrering 2. Evt. Tablet allopurinol ved tegn CLL Chlorambucil-obinutuzumab ARM B Side 3 af 4
HÆMATOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Chlorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) 6. Myelomatose 7. CLL 8. CML 9. Indolent non-hodgkin lymfom 10. Hodgkin lymfom på metaboliske forandringer* Tumorlyseprøver inkluderer p-urat, p-kreatinin, p-carbamid, p-kalium, p-natrium, p-fosfast, p-ion. Ca 2+ og p-ldh. P-urat prøve hos patient behandlet med Rasburicase IV skal transporteres i is og analyseres inden fire timer. Ved bestilling af p-urat anføres i kommentarfeltet behandlet med Rasburicase. *Ved allopurinol allergi da tablet probencid 250 mg x2 Behandling af manifest/klinisk ATS Ved tegn på manifest TLS indledes 1. Væskebehandling: 3 L IV NaCl/m 2 per døgn. Stiles mod timediureser på 100 ml og suppleres evt. med furix IV for at opnå dette. 2. KAD anlæggelse 3. IV Rasburicase 0,2 mg/kg som engangsordination. 4. Hyperkaliæmi skal korrigeres med peroral resonium, evt. Glukose-insulin drop. 5. Hypocalcæmi behandles kun ved symptomer (kramper, arytmier) med lavest mulig dosis til at ophæve symptomerne. Dette for at hindre ydereligere calcium-fosfat udfældning i nyretubuli. 6. Tidlig kontakt til vagthavende afd. P (DECT nr 5-1014) mhp. evt. dialyse. 7. Tumorlyseprøver tages hver fjerde til sjette time ( p-urat, p-kreatinin, p-carbamid, p-kalium, p-natrium, p-fosfast, p- ion. Ca 2+ og p-ldh) 8. Telemetri efter aftale med afd. B (DECT nr 5-1699) 9. Kontakt til hæmatologisk bagvagt (DECT nr 5-1135) mhp. orientering af patienten samt konferering med ITA (DECT nr 5-1041) mhp. evt. overflyttes. 10. Alkalisering af urinen anbefales ikke grundet øget risiko for calcium-fosfat udfældning ved basisk urin. Ved mangel på rasburicase kan alkalisering overvejes. Tilbage til top Ansvar og organisering Lars Kjeldsen klinikchef, Hæmatologisk Klinik, Rigshospitalet. Tilbage til top Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, Younes A. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumor lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010; 149:578-86. Howard SC, Jones DP and Pui CH. The tumor lysis syndrome. N ENGL J MED 2011;364:1844-54 www.uptodate.com: Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment Tilbage til top CLL Chlorambucil-obinutuzumab ARM B Side 4 af 4
28 dage efter EOT RIGSHOSPITA LET CLL14 Behandlings- og undersøgelsesskema 1 HÆMA TOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Klorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) Højde: Vægt: Overflade: År: Dato: Serie Serie 7 Serie 8 Serie 9 Serie 10 Serie 11 Serie 12 Behandlingsuge 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Behandlingsdag 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 BEHANDLING Chlorambucil *), 0,5 mg/kg x1 d 1 og 15 hv er cy klus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PROJEKTBLODPRØ VER Projektprøv e (ly mphocy te immunophenoty ping) 3 0 0 Projektprøv e (MRD) 0 0 0 Knoglemarv saspirat (MRD) 0 BLODPRØVER LABKA: CLL14 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ANDRE UNDERSØGELSER Objektiv undersøgelse 6 0 0 Binet stadie 0 0 0 Objektiv undersøgelse Lev er/milt (angiv mål) 0 0 0 TLS risiko v urdering 0 0 0 0 0 0 Vægt 0 BT, P, TP 0 0 0 0 0 0 0 PS (ECOG) + B sy mptomer 0 0 0 0 0 0 CT-skanning (hals, thorax, abd. Pelv is), hv is CR/PR Knoglemarv sbiopsi hv is CR/PR 0 Liv skv alitetsskema 8 0 0 0 0 0 0 0 Medicin status, AE er 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Side 1 af 2
RIGSHOSPITA LET CLL14 Behandlings- og undersøgelsesskema 1 HÆMA TOLOGISK KLINIK 3 Leukeran/Klorambucil +gazyvaro/obinutuzumab (ARM B) 1) Den første infusion kan, hvis vurderet nødvendigt, deles i to doser over 2 dage, 100 mg dag 1 og 900 mg dag 2. Dog kun i 1.serie. 2) Prøverne skal tages efter randomisering, men før 1. behandling er givet. Serum parametre, cytogenetik, CLL markører, flow cytometri 3) Projektprøve 4) Labka CLL14 Screening indeholder: Koag. Incl. aptt, PT, INR, HBV, HCV, HTLV, CLL14 standard 5) Labka CLL14 Standard indeholder: Leuc, diff., trombocytter, hæmoglobin, hæmatokrit, natrium, kalium, klorid, bicarbonat, glucose, creatinin, total pprotein, albumin, fosfor, calcium, total bilirubin, basisk fosfatase, ALAT, ASAT, LDH 6) Objektiv undersøgelse inkluderer: hoved, øjne, ører, næse, hals, cardiovaskulær, dermatologisk, muskulatur, respiratorisk, gastroentestinal, neurologisk 7) Urin stixes for PH, glucose, protein, ketoner, blod, specific gravity. Hvis blank ingen tiltag, hvis udsving sendes urinen til D+R. 8) MDASI, EQ-5D-5L og EORTC-QlQ C30 Side 2 af 2