Ti skarpe om antikoagulationsbehandling

Hermed endnu et bidrag til artikelserien fra vores samarbejdspartnere vedrørende almindeligt forekommende problemstillinger i den kliniske hverdag. Her gælder det faldgruberne i forbindelse med antikoagulationsbehandling (AK-behandling). Antikoagulationsbehandling Ti skarpe om antikoagulationsbehandling Af Pernille Corell Kontakt pernillecorell@dadlnet. dk Biografi Pernille Corell er overlæge ved kardiologisk afdeling på Roskilde Sygehus. RESUME: En gennemgang af indikationsområderne for de forskellige antikoagulantia, fordele og ulemper ved behandling med de respektive stoffer samt almindelige praktiske forholdsregler i det daglige kliniske arbejde. Endvidere gennemgås kontrolregimer, skift imellem de forskelligepræparater, kombinationsbehandling med trombocythæmmere samt forholdsregler ved operative indgreb, der kræver pause i AKbehandlingen. Hvilke indikationer har de forskellige antikoagulantia? Vitamin K-antagonister (VKA) omfatter præparaterne warfarin/marevan og phenprocoumon/marcoumar. VKA anvendes altid ved mekaniske hjerteklapper, hvor INR skal ligge mellem 2,5-3,5, hvis det drejer sig om mekaniske mitralklapper, og mellem 2-3, hvis det gælder mekaniske aortaklapper. Enkelte ældre mekaniske aortaklapper kræver dog INR mellem 2,5-3,5. VKA kan desuden anvendes ved atrieflimren (INR 2-3). Hvis patienten skal DC-konverteres, kræves INR i terapeutisk niveau (INR >2) i 3 fulde uger før konvertering, idet der skal tages INR hver uge. AK-behandlingen fortsættes efter konvertering i minimum 4 uger, ofte livslangt (afhængig af risikofaktorer). Endvidere kan VKA anvendes ved venøse tromber, fx lungeemboli, dyb venetrombose, tromber i andre vener samt ved intrakavitære tromber, fx tromber i apex af venstre ventrikel eller tromber i venstre aurikel. Her tilstræbes i alle tilfælde INR 2-3. Ved manifest tromboembolisk sygdom som ovenfor nævnt behandles med lavmolekylært heparin i minimum 5 dage, og til INR er kommet over 2,0. 629

Antikoagulationsbehandling Dødelighed og varige sequelae er betydeligt højere efter apopleksi sammenlignet med efter større blødning Månedsskrift for almen praksis august 2016 630 Non vitamin K-antagonist orale antikoagulantia (NOAK) omfatter præparaterne apixaban/eliquis, dabigatran/pradaxa, rivaroxaban/xarelto; Kan anvendes ved atrieflimren. Ved planlagt DC-konvertering gælder de samme forhold som ovenfor beskrevet, fraset at man ikke måler INR. Det er dog vigtigt, at patienten informeres om vigtigheden af at huske at tage NOAK-præparaterne som foreskrevet, dvs. at ingen tabletter glemmes. Desuden kan NOAK anvendes ved lungeemboli og dyb venetrombose samt til forebyggelse af venøs tromboemboli ved elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Patienter med atrieflimren/-flagren eller venøs tromboemboli (VTE) kan således behandles med både VKA og NOAK. Beslutning om lægemiddelvalg bør ske efter en samlet individuel vurdering af nedennævnte forhold og træffes af læge og patient i fællesskab. Hvis VKA skal anvendes, kræver det, at klinikkens gennemsnitlige behandlingskvalitet, defineret ved minimum tid i terapeutisk interval (TTI), er 70%. Den enkelte patient skal ligeledes kunne opnå TTI 70%. Desuden kræver behandling med VKA hyppig blodprøvetagning og hyppig kontakt med behandler. Derudover bør patientens medikament-specifikke interaktionspotentialer og bivirkningsprofil vurderes (VKA interagerer med en lang række præparater), hvorimod NOAK-præparaterne har betydeligt færre interaktioner. Samtidig behandling med NOAK og følgende midler bør undgås: rifampicin, carbamazepin, phenytoin (nedsætter virkningen af NOAK). NOAK har ikke interaktioner med alkohol, som VKA har. Nyrefunktion, målt som creatinin clearance, indgår desuden idet NOAK udskilles renalt, hvorimod VKA elimineres hepatisk. Komorbiditet er en selvstændig overvejelse værd. Hvis patienten er dårligt gående og derfor har svært ved at få målt INR, må NOAK overvejes. Hvis patienten har problemer med absorption fra øvre del af tarmen, kan det ikke vurderes, om NOAK optages sufficient. Her bør warfarin vælges, da man kan måle INR. Patientens økonomi er ligeledes væsentlig, idet NOAK-præparaterne er dyre. Også patientens evne til compliance er væsentlig overvej angst for bivirkninger og nålestik (blodprøve), ressourcemæssige forhold, bopæl i forhold til behandlende læge/klinik og biokemisk kontrol, samt hvilket erhverv og hvilken rejseaktivitet patienten har. Ved dårlig compliance, dvs. hvis patienten ikke tager sine tabletter som foreskrevet, er man ikke bedre stillet med NOAK end med VKA.

NOAK reducerer risikoen for alvorlige intrakranielle blødninger sammenlignet med warfarin. Derimod øges risikoen for gastrointestinale blødninger ved behandling med dabigatran (dosis 150 mg x 2) og ved behandling med rivaroxaban sammenlignet med warfarin. Til gengæld medfører Apixaban 5 mg x 2 og dabigatran (dosis 110 mg x 2) samme risiko for gastrointestinale blødninger som warfarin. Generelt kan det siges, at NOAK har en fordel ved kort behandlingsvarighed (<3-6 mdr.), samt at en velreguleret AK-behandling med VKA ikke bør ændres, medmindre patienten har et ønske herom. Foto 1 / Behandling med VKA kræver hyppig blodprøvetagning og hyppig kontakt til lægen Foto: Colourbox Er strokerisiko altid vigtigere end blødningsrisiko? Generelt ja. Dødelighed og varige sequelae er betydeligt højere efter apopleksi sammenlignet med efter større blødning (højsignifikant). Når man beregner CHA2DS2-VASc-score (risiko for stroke ved atrieflimren) og HASBLED-score (risiko for blødning ved atrieflimren) for den enkelte patient, er CHA2DS2-VASc-score stort set altid højere end HASBLED-score. Flere af de faktorer, der indgår i HASBLED-score, kan endvidere ændres, således at HASBLED-score bliver lavere: forhøjet blodtryk, samtidig behandling med trombocythæmmere eller NSAID, alkohol, evt. dårligt reguleret VKA-behandling (TTI <70%). Der er dog enkelte patienter, hvor man vil vurdere, at blødningsrisikoen er for høj til AK-behandling. Men der skal altid foretages en individuel vurdering. Hvilke kontrolregimer giver tryghed i al AK-behandling? Alle AK-patienter i langvarig AK-behandling (VKA og NOAK) skal ses til klinisk kontrol minimum 1-2 gange årligt. Ved denne kontrol vurderes følgende: Indikationer og kontraindikationer Bivirkninger Medicininteraktioner Compliance Trombose- og blødningskomplikationer Blodtryk (systolisk BT skal være <160) 631

Antikoagulationsbehandling NOAK har en fordel ved kort behandlingsvarighed (<3-6 mdr.) Månedsskrift for almen praksis august 2016 632 Blodprøver (hæmoglobin, trombocytter, ALAT, INR, kreatinin/egfr = estimeret glomerulær filtrationshastighed). Nogle patienter bør dog ses hyppigere afhængigt af blodprøvesvar (se nedenfor), ændringer i sygdomsbilledet, komorbiditet, medicininteraktioner, eventuelle bivirkninger og komplikationer (tromboser/blødninger). Specielt for VKA: INR-værdier skal i størstedelen af tiden ligge i terapeutisk interval, således at tid i terapeutisk interval (TTI) er >70%. Hvis dette ikke er tilfældet, bør man overveje, om TTI kan forbedres ellers bør man skifte til NOAK (hvis ikke kontraindiceret). Patienter med TTI <70% har signifikant øget dødelighed, flere tromboser og flere blødninger sammenlignet med patienter med TTI >70%. Specielt for NOAK: Klinisk kontrol i henhold til ovenstående samt kontrol af blodprøver (hæmoglobin, trombocytter, ALAT, kreatinin/ egfr) bør foretages 1 måned efter start på behandling, herefter individuel vurdering ud fra følgende algoritme: Ved egfr over 60 ml/min.: årlig kontrol egfr 30-60 ml/min.: halvårlig kontrol egfr 15-30 ml/min.: kvartårlig kontrol. Hvilke forholdsregler er der ved operative indgreb? I forbindelse med operative procedurer kan det være nødvendigt med pausering af AK-behandlingen med henblik på at undgå blødningskomplikationer. I forbindelse med pausering vil patienten have øget risiko for tromboemboliske komplikationer. Det er derfor vigtigt, at disse patienter håndteres korrekt med henblik på at undgå blødnings- og tromboemboliske komplikationer. Evidensen vedrørende perioperativ håndtering af patienter i AK-behandling er dog desværre begrænset. Ønskes den antitrombotiske behandling pauseret grundet høj risiko for blødning under og efter indgrebet, skal tidspunktet for pausering og genoptagelse planlægges, og det skal overvejes, om der er behov for at erstatte den antikoagulerende behandling med fx lavmolekylært heparin (LMH). Man er således nødt til at foretage en individuel vurdering. Den enkelte patient skal risikostratificeres i forhold til: 1. Den specifikke antitrombotiske behandling 2. Trombose- og blødningsrisiko hos den enkelte patient 3. Blødningsrisiko i forbindelse med det specifikke invasive indgreb. De forskellige AK-præparater har forskellige halveringstider, hvilket har betydning for, hvor lang pause der er nødvendig før det operative indgreb. NOAK-præparaterne udskilles via nyrerne i forskellig grad, og derfor har patientens nyrefunktion ligeledes betydning for varighed af pausen.

Man skal foretage en individuel vurdering af patientens tromboemboli-risiko; høj, moderat eller lav tromboemboli-risiko. Hvis patienten nyligt har haft apopleksi/tci (<6 mdr.) eller venøs tromboemboli (<3 mdr.), har patienten høj tromboserisiko. Hvis indgrebet ikke kan udføres under pågående AK-behandling, bør man overveje, om indgrebet kan udsættes. Hvis indgrebet ikke kan udsættes, må man konferere med den afdeling, der har sat patienten i AK-behandling, således at man kan rådgive i forhold til en plan for den perioperative AK-behandling. Kirurgen skal desuden vurdere risikoen for blødning. Indgreb med høj blødningsrisiko omfatter indgreb, hvor der erfaringsmæssigt hyppigt opstår blødning, samt indgreb med lav blødningsrisiko, men hvor blødning kan få alvorlige følger, hvis der opstår blødning, fx intrakranielle indgreb, rygkirurgiske indgreb, neuroaksial blokade og visse endoskopiske højrisikoprocedurer. I disse tilfælde må der kræves nær normale hæmostaseforhold inden indgrebet. Specifikt i forhold til VKA: Blødningsrisiko: Mange indgreb med lav (eller intermediær) blødningsrisiko, inkl. tandekstraktion, kan udføres under pågående VKA-behandling med INR lavt i terapeutisk niveau (2-2,5). Ved blødning under fx tandekstraktion kan evt. skylles med cyklokapron. Ved planlagte indgreb med høj blødningsrisiko er det ofte nødvendigt at holde pause med VKA-behandlingen, oftest 3-5 dage (hvis INR er i terapeutisk niveau). Hvor mange dage vil afhænge af patientens vanlige dosis, således at patienter, der får lille dosis warfarin ( 1 pr. dag), skal holde længere pause. Patienter i behandling med phenprocoumon skal ligeledes holde længere pause pga. den lange halveringstid. Tromboserisiko: Hos patienter med høj tromboserisiko, fx mekanisk mitralklap, nylig apopleksi, nylig venøs tromboemboli, højmalign cancer og nogle former for trombofili, er det ofte nødvendigt at give lavmolekylært heparin (LMH) før og efter indgreb (heparin bridging). VKA-behandlingen kan genoptages om aftenen efter operationen i vanlig dosis, hvis der er blødningskontrol. LMH fortsættes, til INR er kommet i niveau. Vedrørende disse patienter bør man kontakte lokal AK-klinik/trombosecenter for rådgivning. Der bør udleveres lavmolekylært heparin fra hospitalet, da det er meget kostbart for patienten. Patienter med lav eller moderat tromboserisiko kan holde pause med VKA før indgreb. Efter indgrebet skal patienten have lav dosis LMH, indtil INR er i terapeutisk niveau. VKA kan genoptages om aftenen efter indgrebet. Man kan få støtte til ovenstående på www.dsth.dk/bridging applikation. 633

Antikoagulationsbehandling NOAK: Heparin bridging anvendes IKKE ved NOAK-behandling, da der kun kræves en relativt kort præoperativ pause, og da effekten af NOAK indsætter hurtigt efter genoptagelse af behandlingen. Varighed af pausen afhænger af præparatets halveringstid og af nyrefunktionen. Patienten skal ofte kun holde få dages pause. Efter indgrebet startes ofte op i NOAK-præparat i reduceret dosis om aftenen efter indgrebet. Dette gives nogle dage, hvorefter patienten kan tage vanlig dosis. Der henvises til www.dsth.dk/bridging applikation. Er der nogle absolutte kontraindikationer til NOAK-behandling? Ja! Mekaniske hjerteklapper, svært nedsat nyrefunktion (GFR <15 ml/ min. for Eliquis og Xarelto, GFR <30 ml/min. for Pradaxa), mitral stenose, radiofrekvensablation for atrieflimren, aktiv blødning eller stor risiko herfor, graviditet og amning. Der er endvidere nogle præparater, der medfører nedsat virkning af NOAK, bl.a. rifampicin, carbamazepin og phenytoin. Derfor bør disse kombinationer undgås, da patienten ikke vil være sufficient beskyttet mod blodpropper. Man bør ligeledes være opmærksom på præparater, der øger virkningen af NOAK-præparaterne, der dog ikke er direkte kontraindiceret. Hvordan stiller man om fra Marevan til NOAK og fra NOAK til Marevan? Marevan til NOAK: Når INR er 2,0 eller mindre, påbegyndes NOAK. NOAK til Marevan: NOAK fortsættes, indtil Marevan har bragt INR op på 2,0 eller højere. Blodprøve til INR-bestemmelse skal tages umiddelbart før næste dosis af NOAK, da NOAK ellers vil bidrage til INR-stigningen. Månedsskrift for almen praksis august 2016 634 Må man kombinere VKA med trombocythæmmere, hvornår er det indiceret og med hvilke præparater? Ja, det må man, men skal være forsigtig pga. betydelig blødningsrisiko. Ved mekanisk mitralklap (høj tromboserisiko) anbefales Marevan med INR 2,5-3,5 i kombination med Magnyl 75 mg. Hvis der er indikation for VKA-behandling hos en given patient, og denne har haft AMI og/eller har fået foretaget PCI, skal der generelt ordineres kombinationsbehandling i 1 år. Her gives Magnyl og Clopidogrel sammen med VKA. INR skal ligge lavt i terapeutisk niveau, oftest 2,0-2,5, og behandlingen skal kontrolleres tæt. Brillique og Efient må

IKKE anvendes sammen med VKA pga. høj blødningsrisiko. Magnyl gives oftest kun i få måneder efter AMI/PCI, men det er individuelt. Hvis patienten ikke frembyder nye iskæmiske hændelser, kan Clopidogrel seponeres efter 1 år. Herefter gives Marevan i monoterapi. Ved tvivl må det PCI-center, der har foretaget PCI, kontaktes. Må man kombinere NOAK med trombocythæmmere, hvornår er det indiceret og med hvilke præparater? Ja! Men man skal være forsigtig pga. betydelig blødningsrisiko. Ved indikation for NOAK-behandling hos en patient, som har haft AMI og eller har fået foretaget PCI, skal der generelt ordineres kombinationsbehandling i 1 år. Her gives Magnyl og Clopidogrel sammen med NOAK. NOAK gives her i reduceret dosis (Eliquis 2,5 mg x 2, Pradaxa 110 mg x 2, Xarelto 15 mg x 1). Brilique og Efient må IKKE anvendes pga. høj blødningsrisiko. Magnyl gives ofte kun i få måneder efter AMI/PCI, men det er individuelt. Hvis patienten ikke frembyder nye iskæmiske hændelser, kan Clopidogrel seponeres efter 1 år. Efter 1 år skal der foretages individuel vurdering om, hvorvidt Magnyl skal genoptages. Ved behandling med Pradaxa skal der dog altid kombineres med Magnyl, når Clopidogrel seponeres. Efter 1 år, når Clopidogrel er seponeret, skal NOAKdosis justeres. Ved tvivl må det PCI-center, der har foretaget PCI, kontaktes. Er NOAK sikker til ældre? Ja! Men det er vigtigt, at man tager højde for følgende: nedsat GFR, alder, vægt (specielt lav vægt) anden medicin (interaktioner). Mens VKA elimineres 100 % hepatisk, elimineres en større eller mindre del af NOAK renalt. Ved stillingtagen til dosering skal nyrefunktionen derfor undersøges. Hertil benyttes ofte P-kreatinin omregnet til egfr. Der er imidlertid en række situationer, hvor egfr kan være upålidelig, fx hos ældre kvinder med lav muskelmasse. Den kliniske bedømmelse af patienten er derfor vigtig i forbindelse med vurdering af egfr. Ved atrieflimren, som er den hyppigste indikation hos ældre, gives NOAK som følger: Eliquis: 5 mg 2 gange dgl. Ved mindst to af følgende karakteristika: alder 80 år, kropsvægt 60 kg eller S-kreatinin 133 mikromol/l: 2,5 mg 2 gange dgl. Ved GFR 15-29 ml/min. nedsættes dosis til 2,5 mg 2 gange dgl. 635

Antikoagulationsbehandling Mens VKA elimineres 100 % hepatisk, elimineres en større eller mindre del af NOAK renalt Pradaxa: Ældre 80 år. Dosis reduceres til 110 mg 2 gange dgl. Samtidig behandling med verapamil. Dosis reduceres til 110 mg 2 gange dgl. Pradaxa og verapamil skal tages samtidig. Ved følgende patientgrupper skal man foretage en individuel afvejning af den tromboemboliske risiko og risikoen for blødning og give 110 mg x 2 dgl.: Ældre 75-80 år Patienter med høj blødningsrisiko Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min.) Patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks. Xarelto: 20 mg 1 gang dgl. Individuel behandlingsvarighed. Ved GFR 15-49 ml/min.: 15 mg 1 gang dgl. Vigtigt at vide om NOAK? NOAK medfører nedsat risiko for intracerebrale blødninger sammenlignet med Marevan. NOAK har betydeligt færre interaktioner end VKA, hvor interaktioner klart er et problem. Ved NOAK-behandling udsættes mave-tarm-kanalen for øget antikoagulansaktivitet. Hos patienter med særlig risiko for gastrointestinal ulceration bør profylakse i form af protonpumpehæmmere derfor overvejes. Pradaxa er pakket i kapsler, som skal forblive i blisterpakning indtil umiddelbart før brug, da indholdet nedbrydes af fugt. Disse forhold betyder, at Pradaxa ikke kan dosisdispenseres. Xarelto bør indtages sammen med et måltid. Månedsskrift for almen praksis august 2016 Økonomiske interessekonflikter: Forfatter har holdt foredrag for BMS, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Amgen, og MSD. Litteratur CB Granger et al. NEJM 2011. 365: 981-92 SJ Conolly et al. NEJM. 2009. 361: 1139-51 MR Patel. NEJM. 2011. 883-91 www.cardio.dk NBV. Kap 1, 3, 12, 14, 15w 636