Nr. 229 September 2015 iff nyt IndustriFarmaceutForeningen (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. GMP Updates Med Karen Ginsbury 11. November 2015 The Role of the QP: Before and After Revised Annex 16 More than just Batch Release. With Karen Ginsbury. The 9th and the 10th of November Drug-Device ERFA gruppemøde 23. november kl. 16.00-18.00 i Symbion. Jernophobning i hjernen er et tidligt tegn på Alzheimers sygdom Måling af niveauet af jerndepotproteinet ferritin i cerebrospinalvæsken, som omgiver hjernen, kan bruges til at identificere meget tidlige faser af Alzheimer sygdom og forbedre mulighederne for at behandle sygdommen. Af Kirsten Fink og Ole Terney Teorier om, at jern spiller en rolle i forbindelse med Alzheimers sygdom, har eksisteret i mange år. For 25 år siden blev der gennemført et enkeltblindt, toårigt studie, hvor 48 Alzheimerpatienter fik tilført jernchelatoren desferrioxamin intramuskulært (1). Desferrioxamin binder overskud af jern, hvorefter komplekset udskilles med urin og fæces. Selvom der blev fundet en klar bedring hos disse Alzheimerpatienter, gik dette studium i glemmebogen i mange år. I stedet blev der sat fokus på ophobningen af proteinerne β-amyloid og tau hos Alzheimerpatienter. β-amyloid aggregerer og danner ekstracellulære plaques i hjernen, hvilket fører til dannelse af tauholdige neurofibrillære tangles inde i hjernens nerveceller. Lægemidler, der opløser amyloide fortsættes næste side... QA EFRA gruppemøde 6. oktober kl. 16.00-18.00 i Symbion.
IndustriFarmaceutForeningen Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: 7020 7034 Mail: iff@iff.nu Web: www.iff.nu Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, tkj@regulatoryplus.dk Næstformand: Gitte Hassan, Gitte.Hassan@ferring.com Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Schionning-Bronnum.Bruun@xellia.com Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, pgr@aoge.as Lone Cleveland Andersen. LCA@GxP-PharmaSupport.dk Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, sdh@aoge.as Christina Guldberg, cgu@guldbergclinicalsolutions.com ERFA grupper QM-erfagruppen Lone Cleveland Andersen. LCA@GxP-PharmaSupport.dk Drug Device-erfagruppen Stine Klitgaard Hansen. IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet.artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 12. oktober 2015 9. november 2015 plaques i hjernen, hæmmer ikke udviklingen af Alzheimers sygdom, så der må være andre faktorer, der har indflydelse på hjernen hos Alzheimer patienter. Forskerne søger derfor stadig efter skadelige ændringer i hjernen hos Alzheimerpatienter samt muligheder for behandling af sygdommen. I de seneste år har forskere igen undersøgt jerns mulige rolle ved udvikling af Alzheimers sygdom (2, 3), og muligheden af at anvende jern som markør for Alzheimers sygdom (4). Tidlige markører for Alzheimer muliggør tidlig indsats mod nedbrydning af hjernevæv Med den stigende forekomst af Alzheimers sygdom satses der mere og mere på at kunne stille en tidlig diagnose med større muligheder for behandling og forhaling af sygdommen. Hertil er en række biomarkører under udvikling. Studier viser, at man kan påvise Alzheimers sygdom 10-15 år før de synlige tegn på Alzheimers sygdom optræder. Det vil som regel være cerebrospinalvæsken, som omgiver hjernen, man analyserer på, da denne afspejler biokemiske ændringer i hjernen. Jerns tilstedeværelse i hjernen Jern er vigtig for at hjernen kan fungere, men jern er også medvirkende til nedbrydning af hjernevæv. Jern er ikke blot en vigtig faktor ved transport af ilt, men også ved dannelse og vedligeholdelse af neurale netværk. Jern er således vigtig ved DNA- og enzymrelaterede processer samt ved syntese af neurotransmittere. Jern findes i to oxidationstrin Fe 2+ og Fe 3+. Jernet vekselvirker nemt mellem disse to trin, og dette er kritisk for kroppen. Frit jern er giftigt for kroppen, hvorfor jern transporteres rundt i kroppen bundet til transportproteinet transferrin. Det er også transferrin, der transporterer jern ind i hjernen. Overskud af jern bindes til depotproteinet ferritin. Ferritin har form som en kugleskal og kan indeholde op til 4500 Fe 3+ -ioner. Jern katalyserer dannelse af destruktive frie radikaler i hjernen Det har vist sig, at akkumulering af jern i hjernen er en kilde til dannelse af frie radikaler (5). I forbindelse med Alzheimers sygdom ses netop oxidative ødelæggelser i hjernen hos de sygdomsramte. Det er kendt, at frie radikaler opstår ved den såkaldte Fenton-reaktion, hvor divalent jern oxideres af brintperoxid til trivalent jern: Fe 2+ + H 2 O 2 gfe 3+ + OH - + OH -, hvorved der dannes to meget reaktive hydroxylradikaler (5). Reducerende forbindelser i cellen sørger for, at det trivalente jern igen reduceres til divalent jern, som så er klar til en ny runde i Fenton-reaktionen. Der sker således en katalytisk dannelse af meget reaktive 2
Med den stigende forekomst af Alzheimers sygdom satses der mere og mere på at kunne stille en tidlig diagnose med større muligheder for behandling og forhaling af sygdommen. hydroxylradikaler, som er ødelæggende for hjernevævet (5). Fordeling af akkumuleret jern i hjernen Professor Bartzokis ved Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior ved University of Californoia, Los Angeles (UCLA) har studeret Alzheimers sygdom i mange år. I modsætning til de fleste forskere, der har fokus på tau eller β-amyloid, har Bartzokis i mange år været overbevist om, at nedbrydningen af hjernevæv påbegyndes tidligere end normalt antaget. Således påvirker jern direkte produktionen af et forstadie til β-amyloid, idet et ikke-oversat område af det mrna, der oversættes til β-amyloid-forstadiet, er følsom over for jern. Jo mere jern, jo mere forstadie til β-amyloid (3). Myelin, som er fedtsyrevæv, der omgiver nervefibrene i hjernen, produceres af celler, der kaldes oligodendrocytter. Disse celler indeholder den største forekomst af jern i forhold til alle andre celler i hjernen. Myelin kommer altså til at indeholde meget jern. På denne baggrund har professor Bartzokis sat fokus på akkumulering af jern i hjernen hos patienter tidligt i Alzheimersygdomsforløbet (2,3). Professor Bartzokis s gruppe har undersøgt forekomsten af jern i to områder af hjernen (3). Forskerne sammenlignede forekomsten af jern i hippocampus, som vides at tage skade tidligt i sygdomsforløbet, med forekomsten af jern i thalamus, som almindeligvis først bliver påvirket sent i sygdomsforløbet. Forskerne fandt ved hjælp af avancerede billeddannelsesteknikker (MRI), at der sker en ophobning af jern i hippocampus, og at denne jernophobning sker i områder med ødelagt væv (3). Der blev ikke fundet en forøget forekomst af jern i thalamus hos Alzheimerpatienter (3). Kan ophobning af jern i hjernen forhindres? Lægemidler, som indfanger jern eller fjerner jern er under udvikling. MRI-teknologien kan anvendes til at identificere, hvilke patienter, der vil have størst gavn af at modtage behandling med sådanne lægemidler, der mindsker ophobning af jern i hjernen (2). Det er tankevækkende, at opløselig β-amyloid kelaterer jern og er med til at nedsætte den aldersrelaterede stigning af jern i hjernen (3). Så opløselig β-amyloid synes at have en hensigtsmæssig funktion. Men når β-amyloid indgår i amyloide plaques, kan hjernen tage skade. Lægemidler, der kan nedsætte dannelse af amyloide plaques, kan måske have en dobbelt funktion, dels kan det mindske ophobning af de skadelige amyloide plaques, dels kan ikke-aggregeret, opløselig β-amyloid nedsætte jernbelastningen i hjernen. Det bør også undersøges om miljøfaktorer, såsom indtagelse af rødt kød eller kosttilskud med jern, påvirker forekomsten af jern i hjernen (2). Jernet findes som hæmjern, som vi får fra kødprodukter, og ikke-hæmjern, som vi får fra alle levnedsmidler. Hæmjern absorberes langt bedre end ikke-hæmjern. En nedsat indtagelse af kød hos ældre anbefales også i amerikanske kostanbefalinger fra 2013 (6). Kvinder, der har fået fjernet livmoderen før overgangsalderen, udsættes ikke for månedlige blødninger og det medfølgende tab af jern (2). Som følge heraf bør sådanne kvinder moderere deres indtag af jernholdige fødevarer. Tidligere tiders åreladninger var måske fortsættes næste side... 3
med til at nedsætte risikoen for Alzheimers sygdom. I amerikanske kostanbefalinger fra 2013 til forebyggelse af Alzheimers sygdom anføres, at ældre personer ikke bør indtage multivitaminpiller indeholdende jern, og at der ikke bør indtages kosttilskud med jern (6). Ophobning af ferritin i cerebrospinal-væsken er et meget tidligt tegn på Alzheimer sygdom Forskere ved University of Melborne i Australien har i syv år fulgt 144 ældre personer, som led af mild kognitiv svækkelse (4). Mild kognitiv svækkelse kan øge risikoen for senere udvikling af demens forårsaget af Alzheimers sygdom eller andre neurologiske tilstande. I undersøgelsen deltog også 91 personer uden kognitiv svækkelse og 67 personer med Alzheimer sygdom. Der blev foretaget regelmæssige målinger af ferritin i cerebrospinalvæsken (CSF), som omgiver hjernen. Personernes kognitive evner blev vurderet, og der blev udført MRI-skanninger for at følge ændringer i hjernen. Forskerne fandt, at personer med stigende mængde ferritin havde et fald i kognitive evner og en accellereret skrumpning af hippocampus. Der var en kobling mellem høj ferritin og Lægemidler, som indfanger jern eller fjerner jern er under udvikling. MRI-teknologien kan anvendes til at identificere, hvilke patienter, der vil have størst gavn af at modtage behandling med sådanne lægemidler, der mindsker ophobning af jern i hjernen sandsynligheden for, at personer med mild kognitiv svækkelse udvikler Alzheimer (4). Forskerne konkluderede ud fra resultaterne, at personer med en mild kognitiv svækkelse og høj CSF-ferritin vil få en Alzheimer-diagnose på et tidligere tidspunkt end hvis de andre Alzheimermarkører blev anvendt til diagnosticering (4). Et højt niveau af CSF-ferritin er således et meget tidligt tegn på Alzheimer. De australske forskere fandt også en kobling mellem niveauer af ferritin og apolipoprotein E i cerebrospinalvæsken hos personer med APOE-ε4-allelet, som er den vigtigste genetiske risikoindikator for Alzheimers sygdom. Personer med APOEε4-genotypen har et højere basisniveau af jern i hjernen, hvorved der skal en mindre øgning af jern til, før der sker neurale tab, der kan føre til Alzheimers sygdom. Forskerne forestiller sig, at stigningen i APOE-ε4-relateret plaquedannelse kunne være en følge af interaktion mellem β-amyloid og jern, som kan føre til oxidativ stress og aggregering af β-amyloid (4). Øget forekomst af jern kan også bidrage til tau-aggregering (4). Der synes således at være en forbindelse mellem ApoE og jern i hjernen, men det kræver yderligere forskning at kunne belyse dette (4). Kan jernteorien testes i en 3D-dyrkningsmodel for Alzheimer? Gode sygdomsmodeller kan være særdeles værdifulde, men det er ofte vanskeligt at finde én model, der er dækkende for et helt sygdomsforløb. I relation til Alzheimer har det været vanskeligt at finde en model, der koblede aggregeringen af β-amyloid til dannelsen af neurofibrilære tangles bestående af aggregerede hyperphosphorylerede tau-proteiner. Men i 2014 lykkedes det amerikanske forskere at dyrke humane, neurale stamceller med Alzheimer-relevante genvarianter i et gelbaseret 3D-dyrkningssystem på en sådan måde, at cellekulturen både afspejler aggregeringen af β-amyloid og dannelsen af neurofibrilære tangles (7). Denne in-vitro-model er særdeles velegnet til afprøvning af potentielle 4
lægemidler til behandling og forhaling af Alzheimers sygdom. Det forventes desuden, at denne model kan udvikles til undersøgelse af andre neurodegenerative sygdomme. In-vitro-modellen gør det også muligt at undersøge virkningen af andre parametre, såsom virkningen af stigende jernkoncentrationer. Kilder (1) Craper McLachlan, D.R., m.fl. (1991), Lancet 337, 1304-1308, Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer s disease (2) Wheeler, M. (2013), UCLA Newsroom, UCLA study suggests iron is at core of Alzheimer s disease, Findings challenge conventional thinking about possible causes of disorder, http://newsroom.ucla. edu/releases/ucla-study-suggests-thatiron-247864 (3) Raven, E.P., m.fl. (2013), J Alzheimer s Dis., 37(1), 127-136, Increased iron levels and decreased tissue integrity in hippocampus of Alzheimer s disease detected in vivo with magnetic resonance imaging, doi:10.3233/jad-130209 (4) Ayton, S., m.fl. (2015), Nature Communications, 6:6760, Ferritin levels in the cerebrospinal fluid predict Alzheimer s disease outcomes and are regulated by APOE, doi:10.1038/ncomms7760 (5) Smith, M.A., m.fl. (1997), Proc.Natl. Acad.Sci, USA, 94, 9866-9868, Iron accumulation in Alzheimer disease is a source of redox-generated free radicals (6) Barnard, N.D., m.fl. (2014), Neurobiology of Aging, 35, 574-578, Dietary and lifestyle guidelines for the prevention of Alzheimer s, doi:10.1016/j. neurobiolaging.2014.03.033 (7) Choi, S.H., m.fl. (2014), Nature, 515, 274-278, A three-dimensional human neural culture model of Alzheimer s disease, doi:10.1038/nature13800 Farmaceutisk efteruddannelse September 2015 23.-25. Kvalificering af produktionsudstyr 28.-30. Holdbarhedsdokumentation 29.-02. EU-GMP regler - krav og fortolk- ninger. Afsluttende eksamen Oktober 2015 01.-02. Kliniske forsøg med lægemidler og GCP - en introduktion 05. Pharmacovigilance - en introduk- tion 05.-06. Statistik brush-up 06. Urenheder og nedbrydnings- produkter i råvarer og lægemidler 22.-23. GMP for IT-ansvarlige - validering og drift af computersytemer underlagt GMP 28.-29. Quality Risk Management - teoretisk og praktisk tilgang November 2015 02.-03. Mærkning og indlægssedler - fra lovkrav til layout 04.-05. Mikrobiologisk kvalitetskontrol 12.-13. Pharmacovigilance - post marketing 16.-17. Steril/aseptisk fremstilling - udfordringer og Best Practice 25. MedDRA-kodning 30.-01. Statistisk forsøgsplanlægning December 2015 02.-04. Farmaceutiske vandsystemer i teori og praksis 08. GMP for kombinationsprodukter Læs mere om de enkelte kurser på vores kursusdatabase på www.pharmakon -industri.dk. Tilmelding på www. pharmakon-industri.dk, til Inge Fabech, if@pharmakon.dk, 4820 6120. Er du interesseret i yderligere oplysninger, kan du kontakte uddannelseschef, cand. pharm. Ella Ulbak, eu@pharmakon.dk, 4820 6260. Kurserne afholdes: Pharmakon, Milnersvej 42, 3400 Hillerød 5
GMP Updates The 11th of November Karen Ginsbury will repeat the talk about MP Updates in Symbion. Note This course will meet your require-ment for annual GMP training. HOT HOT topics: Data Integrity is back in the limelight. Quality Culture to be measured during FDA insepctions does your management know! Objective Provide a rapid update of GMP related regulations and their ongoing updates. These regulations, guidances and even expectations are being updated at a pace which industry has never previously encountered. Taken in conjunction with the fact that industry is outsourcing more and more operations, how is it possible for the Contract Giver and the Contract Acceptor to remain up-to-date and on the same page? This course will provide some tips as to how to do just that. Time and place The course takes place the 11th of November from 09.00-16.00 in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. Room K1. There will be served breakfast from 8.30. Sing up no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Non members pays DKK 2000. Arranged by the board of IFF. QA-erfagruppemøde Næste møde i QA ERFA gruppen afholdes tirsdag d. 6. oktober kl. 16-18 i Symbion. Sidste frist for tilmelding er den 5. oktober. Arrangør er QA-gruppen. Drug-Device-erfagruppemøde Har du lyst til at udveksle erfaringer og kunne dele evt. problemstillinger med andre, eller har du brug for sparring og har lyst til at interagere med andre, så meld til ERFA gruppemødet, som finder sted den 23. november kl. 16.00-18.00 i Symbion. af IFF. Mødet er gratis og kun for medlemmer The Role of the QP: Before and After Revised Annex 16 More than just Batch Release Karen Ginsbury will again visit IFF. The 9th and the 10th of November she will give a lecture about the Role of the QP. The role of the Qualified Person used to be to release batches of finished drug product / medicinal product. With the recent changes to Annex 16 and other sections of the EU GMPs the role seems to be constantly expanding to include more and more quality system elements. This highly interactive workshop will allow participants to understand the scope of the role as well as which activities and responsibilities may be delegated and which need to be personally performed by the QP. Time and place The lecture will take place the 9th and the 10th of November from 09.00-16.00 in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. In room K1. Sign up can be no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 900 for members of IFF. Non members pay DKK 2000. Er du ikke IFF-medlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. Hvis du ikke er IFF-medlem, vil du blive opkrævet en deltagerafgift. Meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på www.iff.nu Bliv skribent for IFF Er du god til at skrive og har du gode ideer til artikler med emner inden for f.eks biotek, medicinalindustrien, GXP, kvalitetssystemer eller måske ideer til historier om spændende virksomheder eller personer, så er dette sikkert noget for dig. Skriv til os på iff@iff.nu eller ring 7020 7034 Problemer med kontakten? Ret dine data online! På IFF s Medlemsliste kan du som IFF-medlem slå andre IFF-medlemmer op. iff Kryds de ønskede op-lysninger af på Min side / Rediger Stamdata Husk at logge dig på for at få adgang til disse medlemsfunktioner 6