Komponentholdige mikromotorer kan flyttes på kontrollerbar måde i forskellige biologiske miljøer og kan anvendes til at løse meget komplekse opgaver

Transkript

1 Nr. 227 Juni 2015 iff nyt IndustriFarmaceutForeningen (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. Komponentholdige mikromotorer kan anvendes til at løse meget komplekse opgaver GMP Updates Med Karen Ginsbury 11. November 2015 Læs side 6 The Role of the QP: With Karen Ginsbury. The 9th and the 10th of November Læs side 6 Drug-Device ERFA gruppemøde 24. august Læs side 7 Komponentholdige mikromotorer kan flyttes på kontrollerbar måde i forskellige biologiske miljøer og kan anvendes til at løse meget komplekse opgaver Af Kirsten Fink og Ole Terney Udvikling af kunstige mikromotorer, som kan flyttes omkring i mikromiljøer ved egen kraft eller ved hjælp af ydre påvirkninger, er blevet et meget fascinerende forskningsfelt (1). Mikromotorer har f.eks. vist sig at være i stand til at isolere cirkulerende kræftceller og bakterier i biologiske væsker. Man har fået en nanomotor til at bevæge sig i levende celler med ultralyd som energikilde. Man har også studeret, om man kan fremføre lægemidler med et fremdriftsmiddel, som er baseret på magnetisk fremførte kunstige flageltråde. Tanken om mikroskala-kirurgi eller medicinsk behandling på mikroskala niveau kan spores tilbage til et foredrag af den berømte fysiker Richard Feynman i fortsættes næste side... QA EFRA gruppemøde 28. april Læs side 7 PHD-forsvar dherence to Medication in Patients with Type 2 Diabetes - Patterns and Influence on Outcome Læs side 7 God sommer Iff-Nyt holder sommerferie. Næste blad er i august.

2 IndustriFarmaceutForeningen Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: Mail: Web: Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, Næstformand: Gitte Hassan, Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, Christina Guldberg, Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, Styregrupperne MIKROBIOLOGI Ditte Hougaard, Tina Albæk Lorentsen, Nina Pringler, Lars Henrichsen, QUALITY MANAGEMENT (QM) Brian S. Jensen, Grethe Elmholdt, Conni Hornuff, Schiønning Brønnum Bruun, Johan Nielsen, SENIORGRUPPEN Jørgen Jensen, , Günther Fedders, IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet. Artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 10. august september 2015 Han sagde i sin tale til American Physical Society: Selvom det er en meget vild idé, ville det være interessant inden for kirurgi, hvis man kunne sluge kirurgen - og sætte den mekaniske kirurg ind i blodkarret, derefter lade den mekaniske kirurg gå ind i hjertet og se sig omkring, så den kunne finde ud af, hvilken ventil, der er defekt, og tage en lille kniv frem og skære det defekte ud. Sådanne vilde idéer har skabt mere jordnære, men dog stadig fantasifulde forsøg på at kunne bringe medicin rundt i kroppen på en specifik måde og først udløse medicinen på det sted, hvor medicinen skal virke. En sådan målretning af medicinen i selvdrevne mikromotorer ville i høj grad kunne nedsætte bivirkninger af medicinen, som ofte skyldes, at medicinen også udøver sin virkning på forkerte steder i kroppen. Krav til mikromotorer til medicinsk anvendelse Mikromotorer/mikrokapsler skal kunne rumme passende mængder af en eller flere komponenter, f.eks. medicin, og skal kunne frigøre lasten på en regulerbar måde, for derefter at gå til grunde, når de har udført deres mission. Hvis der skal fragtes to komponenter, der skal interagere med hinanden, når de kommer i brug, skal mikromotorerne frigøre komponenterne på samme tidspunkt (2). Forskerne forestiller sig, at mikromotorerne skal kunne fungere i mange mikromiljøer, såsom ved lokal afgivelse af medicin, udtagning af en biopsi, oprensning af tilstoppede arterier, udføring af præcisionsnanokirurgi og transport af radioaktive stoffer til behandling af kræftceller (3). Det er nødvendigt at have kontrol over fremdriften af mikromotorerne (3). Joseph Wang og Wei Gao ved University of California er nogle af de forskere, der har arbejdet indgående med de muligheder og udfordringer, som mikromotorer giver (1-4, 7). Udvikling af midler til fremdrift af mikromotorer til biomedicinsk anvendelse Kemisk fremdrift har været forsøgt på mange måder. Udvikling af bobler ved en kemisk proces mellem en kemisk forbindelse på overfladen af mikromotoren og et brændstof, f.eks. hydrogenperoxid, i den opløsning, mikromotoren befinder sig i, kan bruges til at drive mikromotoren mod målet (3). Biokompatible løsninger kan opnås med brændstof-frie mikromotorer I mange tilfælde kan det være en fordel at undgå kemiske drivmidler. Mange forskere har undersøgt mulighederne for at anvende magnetisme som den drivende kraft (3). F.eks. har J. Wang og Wei Gao s forskningsgruppe udviklet bøjelige nanorør af metal med et hoved af guld og en hale af nikkel forbundet via en fleksibel bro af sølv. Når der sættes et roterende eksternt magnetisk felt på begynder nikkehalen at rotere. Denne rotation får guldhovedet til at rotere. Hvis amplituden for rotationen af nikkelhalen og guldhovedet er forskellig, vil nanorøret bevæge sig. Denne bevægelse kan styres ved at ændre på længden af nikkelhalen og guldhovedet (4). Wei Wangs forskergruppe har også undersøgt muligheden for at anvende ultralyd som fremdriftsmiddel for metalliske mikrostave (5). Forskerne påviste, at stående ultralydsbølger i MHzfrekvensområdet kan løfte, propelbevæge, rotere og samle metalliske mikrostave (2 μm lange og med en diameter på 330 nm) i vand såvel som i opløsninger med høj ionstyrke (5). Hvis mikrostavene bestod af to segmenter (guld/ruthenium eller guld/ platin) kunne de bevæges, således at ruthenium eller platin altid var forrest (5). Effekten var altså retningsbestemt. Det var således muligt at styre mikrostavene vha. ultralyd. Mikrostavene kunne også vha. ultralyd samles i lange kæder i forskellige mønstre (5). Det lykkedes Wei Wangs forskergruppe at bevæge stavformede nanomotorer af guld frem og tilbage i levende HeLakræftceller (6). HeLa-celler blev valgt som et modelsystem, da disse celler anvendes meget inden for medicinsk forskning, og HeLa-cellerne er nemme at håndtere og dyrke. Forskerne påviste, at HeLa-celler optager guldstavene, hvis de inkuberes sammen med guldstavene i 24 timer eller i længere tid, og at guldstavene forbliver ultralydspåvirkelige inden i cellerne. Guldstavene kunne ved påvirkning med ultralyd både bevæge sig frem og tilbage samt dreje rundt (6). Sådanne 2

3 Mikromotorer/mikrokapsler skal kunne rumme passende mængder af en eller flere komponenter, f.eks. medicin, og skal kunne frigøre lasten på en regulerbar måde, for derefter at gå til grunde, når de har udført deres mission. guldstave kan forsynes med forskellige funktionaliteter, så de kan videregive oplysninger om forhold inde i en celle (6). Fremdrift af mikromotorer i et meget surt miljø stiller specielle krav I meget sure miljøer er der specielle hensyn at tage. Det har Wei Gao og Joseph Wangs forskergrupper også beskæftiget sig med (7). Hertil har forskergruppen udviklet en rørformet polyanilin/zn mikromotor, også kaldet en PANI/Zn-mikromotor. PANI/Zn-mikromotorerne blev fremstillet som et rørformet dobbeltlag i en polycarbonatskabelon med mikrokoniske porer (7). Det ydre rør af PANI blev påført elektrokemisk. Herefter blev et zinklag aflejret ved galvanolyse inden i PANI-røret. På denne måde blev der fremstillet PANI/ Zn-mikromotorer, som er koniske og har en længde på omkring 10 μm og med en indre diameter foran på omkring 0,35 μm og en ydre diameter på omkring 1,2 μm. Mikromotoren har et omkring 0,15 μm tyndt ydre lag af PANI og et omkring 0,3 μm tyndt inderlag af zink (7). Når denne zinkholdige mikromotor anbringes i et meget surt miljø, sker der en spontan redoxreaktion, som involverer oxidation af zink under udvikling af hydrogenbobler ved Zn-overfladen (7). Reaktionsforløbet er: Zn (fast form) + 2H+ (vandig) Zn2+ (vandig) + H2 (hydrogen i gasform) Den gasformige hydrogen, som bliver skabt på den indre Zn-overflade, frigives fra den bagerste større åbning i den koniske mikromotor med en hastighed på 75 bobler/ sekund (7). Hermed bliver mikromotoren selvkørende med en hastighed på over 500 μm/sekund, hvilket svarer til en relativ hastighed på næsten 50 gange længden af motoren pr sekund (7). Zink har et mere negativt redoxpotentiale end hydrogen, hvilket forskyder reaktionen mod dannelse af hydrogen. Forskerne afprøvede forskellige metaller, såsom jern, cobolt, tin og bly, som har et mere negativt redoxpotentiale end hydrogen, men der blev ved disse forsøg udviklet færre hydrogenbobler end med zink. Alkalimetaller som lithium og kalium kan også give udvikling af hydrogenbobler, men disse metaller kan ikke afsættes på PANIkomponenten ved elektroaflejring, og de er ikke sikre at arbejde med pga deres store reaktivitet (7). Zink er således det mest egnede metal. Zink er også biokompatibelt fortsættes næste side... 3

4 og vitalt for mange kropsfunktioner, såsom metaboliske og enzymatiske processer (7). Hastigheden af den syredrevne PANI/ Zn-mikromotor afhænger i høj grad af syrekoncentrationen. Hastigheden er højest ved lavt ph og falder så med stigende ph (7). PANI/Zn- mikromotoren vil kunne fungere i det meget sure miljø i maven (ph 0,8-2,0), hvilket giver mulighed for specifik levering af medicin i maven. Levetiden af en funktionel PANI/Zn-mikromotor under de anvendte betingelser har ligget mellem 10 sekunder og 2 minutter. Levetiden påvirkes af, hvor hurtigt zinken opløses, og hvor meget zink, der er afsat på PANIrøret ved fremstillingen af motoren, samt hvor tykt zinklaget er. Ud fra de forskellige zinkparametre kan en forventet levetid beregnes. Denne værdi svarer godt til den observerede levetid ved forsøgene (7). Anvendelse af kunstige mikromotorer i en levende organismer Afprøvning af de udviklede mikromotorer er som oftest foregået uden for levende organismer under kontrollerede forhold. I PEDOT/Zn-mikromotorer synes således at være velegnede til brug i mennesker (1). De er i stand til med høj hastighed at fremføre en last af f.eks. lægemiddel til et specificeret sted. PEDOT/Znmikromotoren ødelægger sig selv uden at efterlade skadelige stoffer. januar 2015 rapporterede Gao og Wangs forskningsgruppe for første gang om forsøg foretaget i en levende mus, hvor mikromotorer borede sig ind i mavens slimhinde (1). Til fremstilling af Zn-holdige mikromotorer blev der til forsøg i mus fremstillet mikromotorer af poly(3,4- ethylendioxythiophen)/zink, hvilket forkortes til PEDOT/Zn. Mikromotoren blev produceret under anvendelse af en polycarbonatmembran med mikrokoniske porer. PEDOT-laget blev først aflejret på indervæggen af membranporerne, hvorefter et zinklag blev afsat ved galvanolyse på indersiden af PEDOTlaget. PEDOT/Zn-strukturen blev frigjort fra polycarbonatmembranen. Når denne struktur blev anbragt i syre blev der skabt en hale af hydrogenbobler fra den indre Zn-overflade, og mikromotoren kunne flytte sig med en hastighed på omkring 60 μm/ sekund (1). PEDOT/Zn-motoren blev testet i maven hos mus, hvor der som kontrol blev anvendt PEDOT/Platin (Pt)-motorer, der ikke 4

5 udvikler hydrogenbobler og derfor ikke kan bevæge sig. To timer efter oral indgivelse af mikromotorerne blev musene slået ihjel, og maveslimhinderne blev sammenlignet. Maveslimhinden hos mus, der fik indgivet PEDOT/Zn-motoren, indeholdt langt flere mikromotorer end mus, der fik indgivet PEDOT/Pt-motoren (1). Mavens inderside er dækket af et 170 μm tyndt slimslag, som primært består af krydsbundne og sammenfiltrede mucinfibre. PEDOT/Znmotoren viste sig i stand til at trænge aktivt ind i maveslimhinden, hvor den stadig kunne påvises efter 12 timer (1). Ved at bruge polymeren PEDOT ved fremstillingen af den zinkholdige mikromotor lykkedes det at forlænge både funktionstiden og levetiden i meget sure miljøer og samtidig opnå en meget effektiv fremføring af modellasten. Til forskel fra mange andre mikromotorer, der er blevet undersøgt, opløser Zn-holdige mikromotorer sig selv. Endelig undersøgte forskerne om nedbrydningsprodukterne fra PEDOT/ Zn-mikromotorerne var giftige. Denne parameter er altafgørende for elementer, der skal bruges i mennesker. I dette forsøg fik sunde, fastende mus oralt indgivet PEDOT/Zn-mikromotorer indeholdende guldnanopartikler, PEDOT/Zn-mikromotorer uden guldnanopartikler, frie guldnanopartikler eller bufferopløsningen (PBS) alene. Alle mus blev aflivet efter 6 timer og der blev udtaget længdesektioner fra mavevævet. Ingen af vævene viste tegn på giftighed (1). PEDOT-polymeren er et ikke-giftigt materiale, som ikke synes at fremkalde en immunologisk reaktion i biologiske væv. Zink er et biokompatibelt sporstof, der er vitalt for mange funktioner og processer i menneskekroppen. PEDOT/Zn-mikromotorer synes således at være velegnede til brug i mennesker (1). De er i stand til med høj hastighed at fremføre en last af f.eks. lægemiddel til et specificeret sted. PEDOT/ Zn-mikromotoren ødelægger sig selv uden at efterlade skadelige stoffer. Kilder (1) Gao, W., m.fl. (2015), ACS Nano, 9 (1) , Artificial micromotors i the mouse s stomach: a step toward in vivo use of synthetic motors, doi: /nn507097k (2) Sirilak, S., m.fl. (2014), Small, 10 (14) , Fully loaded micromotors for combinatorial delivery and autonomous release of cargoes, doi: / smll (3) Wang, J. og Gao, W. (2012), ACS Nano, 6 (7) , Nano/microscale motors: biomedical opportunities and challanges, doi: /nn (4) Gao, W., m.fl. (2010), J. Am. Chem. Soc., 132(41) , Magnetically powered flexible metal nanowire motors, doi: /ja (5) Wang, W. m.fl. (2012), ACS Nano, 6(7), , Autonomous motion of metallic microrods propelled by ultrasound, doi: /nn301312z (6) Wang, W. m.fl. (2014), Angewendte Chemie 126, , Acoustic propulsion of nanorod motors inside living cells, doi: /ange (7) Gao, W., m.fl. (2012), J. AM. Chem. Soc., 134, , Hydrogen-bubble-propelled zinc-based microrockets in strongly acidic media, doi: /ja210874s Farmaceutisk efteruddannelse Maj Statistisk kvalitetskontrol 20. GMP for ledere 21. Kosttilskud, Naturlægemidler, Kosmetik og Medicinsk udstyr 28. Urenheder og nedbrydnings- produkter i råvarer og lægemidler Læs mere om de enkelte kurser på vores kursusdatabase på -industri.dk Tilmelding på til Inge Fabech, if@pharmakon.dk, Er du interesseret i yderligere oplysninger, kan du kontakte uddannelseschef, cand. pharm. Ella Ulbak, eu@pharmakon.dk, Kurserne afholdes på: Pharmakon Milnersvej Hillerød 5

6 GMP Updates The 11th of November Karen Ginsbury will repeat the talk about MP Updates in Symbion. Note This course will meet your require-ment for annual GMP training. HOT HOT topics: Data Integrity is back in the limelight. Quality Culture to be measured during FDA insepctions does your management know! Objective Provide a rapid update of GMP related regulations and their ongoing updates. These regulations, guidances and even expectations are being updated at a pace which industry has never previously encountered. Taken in conjunction with the fact that industry is outsourcing more and more operations, how is it possible for the Contract Giver and the Contract Acceptor to remain up-to-date and on the same page? This course will provide some tips as to how to do just that. Time and place The course takes place the 11th of November from in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. Room K1. There will be served breakfast from Sing up no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Non members pays DKK Arranged by the board of IFF. QA-erfagruppemøde Næste møde i QA ERFA gruppen afholdes tirsdag d. 24. juni kl i Symbion lokale K2. Sidste frist for tilmelding er den 23. juni. Arrangør er QA-gruppen. I august vil der være et QAerfagruppemøde den 27. august. Er du ikke IFF-medlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. Hvis du ikke er IFF-medlem, vil du blive opkrævet en deltagerafgift. Meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på Bliv skribent for IFF Er du god til at skrive og har du gode ideer til artikler med emner inden for f.eks biotek, medicinalindustrien, GXP, kvalitetssystemer eller måske ideer til historier om spændende virksomheder eller personer, så er dette sikkert noget for dig. Skriv til os på iff@iff.nu eller ring Problemer med kontakten? Ret dine data online! På IFF s Medlemsliste kan du som IFF-medlem slå andre IFF-medlemmer op. iff Kryds de ønskede op-lysninger af på Min side / Rediger Stamdata Husk at logge dig på for at få adgang til disse medlemsfunktioner 6

7 Drug-Device ERFA gruppemøde Har du lyst til at udveksle erfaringer og kunne dele evt. problemstillinger med andre, eller har du brug for sparring og har lyst til at interagere med andre, så meld til ERFA gruppemødet, som finder sted den 24. august kl i Symbion. Mødet er gratis og kun for medlemmer af IFF. Næste ERFA gruppemøde vil blive holdt den den 23. november kl The Role of the QP: Before and After Revised Annex 16 More than just Batch Release Karen Ginsbury will again visit IFF. The 9th and the 10th of November she will give a lecture about the Role of the QP. The role of the Qualified Person used to be to release batches of finished drug product / medicinal product. With the recent changes to Annex 16 and other sections of the EU GMPs the role seems to be constantly expanding to include more and more quality system elements. This highly interactive workshop will allow participants to understand the scope of the role as well as which activities and responsibilities may be delegated and which need to be personally performed by the QP. Time and place The lecture will take place the 9th and the 10th of November from in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. In room K1. Sign up can be no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 900 for members of IFF. Non members pay DKK DET FARMACEUTISKE FAKULTET KØBENHAVNS UNIVERSITET PH.D-defence dherence to Medication in Patients with Type 2 Diabetes - Patterns and Influence on Outcome PhD defence by Majken Borup Linnemann Jensen. The defence takes place the 22th of June at in Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 6, The Auditorium in Building NSK, 2820 Gentofte. Assessment Committee (Chairperson) Associate Professor Lotte Stig Nørgaard, University of Copenhagen Professor Jens Søndergaard, University of Southern Denmark Dr. Beverley Balkau, Emeritus Director of Research INSERM - French Institute of Health and Medical Research Supervisors Professor Ebba Holme Hansen, Univeristy of Copenhagen Professor Marit Eika Jørgensen, Steno Diabetes Center Senior statistician Bendix Carstensen, Steno Diabetes Center Professor Lise Aagaard, University of Southern Denmark Department Department of Pharmacy. Place of experimental work The experimental work took place at the department of Pharmacy at the University of Copenhagen and at the Steno Diabetes Center. Ask for a copy of the thesis mlij@steno.dk God sommer Iff-Nyt holder sommerferie. Næste blad er til august. Vi ønsker jer alle en dejlig sommer. 7