Dermatologisk laser- og lysbehandling af ar

Dermatologisk laser- og lysbehandling af ar Katrine Karmisholt 1, kob E. Borch 2, Silje Haukali Omland 1 & Merete Hædersdal 1 KLINISK PRAKSIS STATUSARTIKEL 1) Dermatologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital 2) Hudklinikken, Kastrup Ugeskr Læger 2016;178:V04160287 HOVEDBUDSKABER Arvæv i huden kan være mutilerende og give gener i form af ømhed, kløe og stramning. Laserbehandling er en af flere behandlingsmodaliteter til forbedring Ar kan opstå efter kirurgiske indgreb, brandsår, traumatisk beskadigelse af huden og inflammatoriske hudsygdomme som f.eks. akne. Mange patienter er generet af deres ar og søger derfor behandling for at forbedre hudens farve og tekstur samt for at lindre smerte, kløe og stramning i arrene. Ofte kan kirurgisk intervention alene ikke bedre arrene. Laserbehandling af generende ar har været benyttet som behandlingsmodalitet internationalt og i Danmark siden starten af 1990 erne, hvor især udviklingen af fraktioneret laserteknik ti år senere har givet nye muligheder. Patienterne kan i dag tilbydes en individualiseret behandlingsstrategi på baggrund af artype og tilgængelige laser- og lysbehandlingsprincipper. Formålet med denne artikel er at præsentere en oversigt over tilgængelige laser- og lysbehandlinger af ar, herunder intense pulsed light (IPL), evaluere behandlingernes effekt på forskellige typer ar og introducere en guideline til laser- og IPL-behandling Der foreligger flere studier om laser- og IPL-behandling af ar, men hovedparten er kasuistikker, ukontrollerede studier eller klinisk kontrollerede studier uden randomisering. Mhp. at tilvejebringe den højeste evidens på området er der udelukkende inkluderet randomiserede kliniske studier (RCT) i denne artikel. Ar i huden forbedres i nogen grad spontant med tiden, hvorfor det er afgørende at evaluere en eventuel behandlingseffekt i forhold til ubehandlede kontrolar. På baggrund af ovenstående ræsonnement er studier, hvor man har afprøvet forskelligt apparatur eller forskellige doser uden at sammenligne med ubehandlet kontrol, ikke inddraget [1, 2]. ARDANNELSE OG ARTYPER Vævstraumer af huden initierer en sårhelingsproces, Valget af behandlingsstrategi afhænger af artypen. Der foreligger 12 randomiserede kliniske studier, der dokumenterer effekten af laserbehandling På baggrund af de foreliggende studier, internationale konsensusrapporter og forfatternes kliniske erfaring introduceres en dansk guideline til laserbehandling af ar i huden. hvor fibrøst væv erstatter normalt væv, hvilket resulterer i ardannelse. Klinisk inddeles ar i atrofiske, normotrofiske, hypertrofiske og keloide ar, hvor sidstnævnte ikke uddybes yderligere i denne artikel. I atrofiske ar ses der et substanstab i huden. Substanstabet i atrofiske ar kan være resultatet af inadækvat kollagendannelse efter f.eks. cystisk akne, variceller, kirurgi eller hudtraumer. Normotrofiske ar optræder i hudniveau, men med desorganiseret kollagen og teksturforskel sammenlignet med normal hud. Hypertrofiske ar har fast nodulært arvæv hævet over hudniveau, men respekterer det oprindelige sårs afgrænsning. Det fibrøse væv i hypertrofiske ar består af kollagene fibriller, som er desorganiseret i bundter. Typiske hypertrofiske ar ses efter kirurgiske indgreb og som fladeformede ar efter brandsår. Generelt gælder for farveforandringer i alle ovennævnte artyper, at nye ar er røde, hvorefter de med tiden bliver hudfarvede, hvide eller hyperpigmenterede [3, 4]. LASER-HUD-INTERAKTION Laserlys er elektromagnetisk stråling, som er monokromatisk, kohærent og har parallelle fotoner. Den enkelte lasertype er karakteriseret ved en specifik bølgelængde, mens IPL er polykromatisk og inkohærent, hvor applikation af filtre genererer lys med et spektrum af specifikke bølgelænger. IPL kan benyttes til behandling af erytematøse læsioner, herunder erytematøse ar. Hudens lysabsorberende vævsbestanddele kaldes kromoforer og kan f.eks. være vand, hæmoglobin, melanin og tatoveringspartikler. Kromoforerne absorberer specifikke bølgelængder og giver mulighed for at opnå en kontrolleret energiafsættelse med selektiv målrettet opvarmning af strukturer i huden jf. teorien om selektiv fototermolyse [5, 6]. Lasere kan være ablative eller nonablative, afhængigt af om vævet evaporeres eller koaguleres. Den ablative laserstråle kan påvirke både epidermis og dermis og anvendes som skalpel til incisioner og til evaporation af afgrænsede læsioner på huden ved defokuseret stråle. Nonablative lasere inducerer koagulation af specifikke strukturer i huden eller som fraktioner af huden, alt efter hvilke bølgelængder og lasertyper der benyttes. Non-ablative lasere påvirker primært dermis og i mindre grad epidermis, som derfor efterlades intakt [7, 8]. 2

Tabel 1 Arkarakteristika Mål for behandling Kromofor IPL/ lasertype Erytematøse ar Reducere rødme Hæmoglobin IPL KTP PDL Bølgelængde, nm 500-1200 532 585, 595 1.540/1.550 Formodet virkningsmekanisme Selektiv fototermolyse af hæmoglobinet førende til mikrovaskulær fotokoagulation Intense pulsed light og lasermodaliteter, der anvendes i behandling Atrofiske ar/normotrofiske ar Stimulere bindevævsdannelse Øge smidighed Vand Er:glass Fuld ablativ Er:glass Hypertrofiske ar Reducere tykkelse Stimulere bindevævsdannelse Øge smidighed Vand 1.540/1.550 Reducerer tykkelse ved evaporisering Fenestrerer kollagenbundter i arret IPL = intense pulsed light; KTP = kaliumtitanylfosfat; PDL = pulsed dye laser. De hyppigst tilgængelige lys- og laserbehandlinger, der i dag anvendes til behandling af ar, er præsenteret i Tabel 1. Grundlaget for valg af behandlingsmodalitet bygger på, hvilken komponent af arret der ønskes behandlet. Et ar med dominerende erytematøs komponent behandles primært med vaskulære lasere eller lysbehandlinger. Her kan følgende nonablative behandlinger benyttes: IPL, kaliumtitanylfosfat (KTP)-laser og farvestoflasere (pulsed dye laser (PDL). Ved alle tre metoder anvendes hæmoglobin som kromofor (Tabel 1). Når lysenergien absorberes i hæmoglobinet, konverteres den til varmeenergi, som hurtig breder sig i blodkarret og medfører mikrovaskulær fotokoagulation, mens den overliggende hud efterlades intakt. Ud over den primære indikation til behandling af erytematøse ar, kan de øvrige komponenter som stivhed, tykkelse og tekstur muligvis også i mindre grad forbedres ved anvendelse af vaskulære lasere [6, 9-11]. Atrofiske ar kan optimeres ved at stimulere dannelse af kollagen ved anvendelse af nonablativ fraktioneret laser (N) eller ablativ fraktioneret laser (). N-genererer fraktioneret varmepåvirkning i huden, så der skabes vertikale koagulationssøjler, mens evaporerer vertikale søjler i epidermis og dermis. Dybden af vævspåvirkning afhænger af den anvendte laserenergi. For begge fraktionerede behandlingsprincipper gælder, at de har vand som kromofor og via selektiv opvarmning af huden i fraktioner igangsættes aktiveringen af en cytokinkaskade, der medfører stimulering af omgivende fibroblaster og hermed kollagennydannelse (Tabel 1). erbium:glasslaser er et eksempel på en N og den fraktionerede CO 2 -laser et eksempel på en. De kraftigste fraktionerede CO 2 -lasere kan penetrere indtil 4 mm dybt i huden. Den N-inducerede koagulation påvirker i mildere grad huden end evaporation, som forårsager. Begge lasere er påvist at kunne forbedre stivhed, tykkelse og tekstur Til reduktion af tykkelsen i hypertrofiske ar kan laves debulking med fuld ablativ CO 2 -laser. Efter ablation af overskydende væv er det i mange hypertrofiske ar også gavnligt at stimulere neokollagenese med N eller for at danne nyt bindevæv, da organiseringen af de kollagene fibre således optimeres, så fibrenes type og arrangering minder mere om normal hud [12-15]. Laserbehandling til erytematøse ar Flere studier har vist, at den røde komponent i ar kan mindskes især ved behandling med de vaskulære lasere. I Figur 1 A og B ses et erytematøst ar før og efter PDL-behandling. Et af de tidligste RCT fra 1995 viser, at rødmen i aftog hurtigere efter PDLbehandling (p < 0,0001), end rødmen i ubehandlede kontrolar [11]. I et andet RCT fra 2003 fandtes reduceret rødme af de PDL-behandlede sammenlignet med ubehandlede kontrolar ved blindet evaluering på en valideret arevalueringsskala [16]. Figur 1 A B C D A. Før laserbehandling af erytematøst ar. B. Efter laserbehandling med pulsed dye laser. C. Før laserbehandling af atrofiske aknear. D. Efter laserbehandling med ablativ fraktioneret laser. 3

Tabel 2 Karakteristik af randomiserede kontrollerede studier, der undersøger laserbehandling af ar sammenlignet med ubehandlet kontrol. Reference a Alster & Williams, 1995 [11] Wittenberg et al, Arch Dermatol 1999 Manuskiatti & Fitzpatrick, Arch Dermatol 2002 CEBMniveau n Artype 1b 16 Hypertrofiske 1b 20 Hypertrofiske 1b 10 Hypertrofiske Intervention, (bølgelængde, nm) Followuptidspunkt, uger Hovedeffektmål PDL (585) 24 Reflektanserytem Arhøjde Pliability PDL (585) 40 Blodflow Elasticitet Volumen PDL (585) 32 Colormeter-måling Arhøjde Pliability Nouri et al, 2003 [16] 1b 11 Nye PDL (585) 4 Blindet Haedersdal et al, 2009 [19] Hedelund et al, 2010 [17] 1b 17 Hypertrofiske brandsårsar N, Er:glasslaser 1b 10 Atrofiske aknear N, Er:glasslaser Lin et al, 2011 [14] 1b 20 Hypertrofiske Hedelund et al, 2012 [18] Verhaeghe et al, 2013 [20] Gladsjo & Jiang, Dermatol Surg 2014 1b 13 Atrofiske aknear : () 1b 24 Nye N, Er:glass 12 : Erytem-10-pointskala Artekstur 12 af artekstur og farve, 10-pointskala N (1.550) 12 : 4-pointskala 24 af artekstur og atrofi, 10-pointskala 12 Blindet PhGA, PGA, POSAS 1b 26 Kirurgiske ar PDL (595) 16 Blindet Taudorf et al, 2015 [13] 1b 17 Grafted brandsårsar Sobanko et al, Lasers Surg Med 2015 N, Er:glasslaser 1b 20 Kirurgiske ar : () 24 Blindet POSAS 12 Blindet Patient-VAS Overordnede fund (p-værdi) Forbedret (< 0,0001) Forbedret (< 0,0001) Forbedret (< 0,0004) Forbedring (0,0002) Forbedring (0,0007) Forbedring af arrenes tekstur (0,03) Farve uændret Forbedring (0,001) Forbedring af arrenes tekstur og atrofi (< 0,0001) Forbedring (< 0,001) Forbedring (< 0,001) Forbedring (0,31) Forbedring (0,002) = ablativ fraktioneret laser; CEBM = Centre of Evidence-Based Medicin; N = nonablativ fraktioneret laser; PDL = pulsed dye laser; PGA = patient global assessment; PhGA = physician global assessment; POSAS = patient observer scar assessment scale; VAS = visuel analog skala; = Vancouver Scar Scale. a) Kontakt forfatterne for yderligere oplysninger; b) Evidensniveau. Laserbehandling af atrofiske ar I Figur 1 C ses atrofiske aknear, og Figur 1 D aknear, som er blevet behandlet med. Ved gennemgang af den eksisterende litteratur fandt vi to RCT, hvor man sammenlignede laserbehandling af atrofiske aknear med ubehandlede kontrolar. I det ene studie benyttede man N og fandt ved blindet evaluering af tekstur på en tipointskala en signifikant forbedring af de behandlede ar (p = 0,03), men ingen effekt på farveforandringer [17]. I det andet RCT benyttede man fraktioneret CO 2 - laser, og ved blindet evaluering sås en signifikant forbedring af arrenes tekstur og atrofi af de laserbehandlede områder på en tipointskala [18]. Laserbehandling til hypertrofiske ar Patienter med hypertrofiske ar efter brandsår er ofte generet af stivhed i arrene, hvilket tidligere har været vanskeligt at afhjælpe. To nyere studier viser, at N-laserbehandling af denne type ar har en gavnlig effekt: I det første studie fra 2009 fandt man en signifikant forbedring af brandsårsarrene ved blindet evaluering af arrenes tekstur på en tipointskala (p = 0,0007) [19]. I det andet RCT fra 2015 fandtes der ved blindet evaluering signifikant forbedring af tykkelse, overfladerelief og strækbarhed af N-behandlede graftede brandsårsar sammenlignet med kontrolområder. Der rapporteredes kun om mindre bivirkninger i form af forbigående rød me og hyperpigmentering efter N-behandling 4

Figur 2 Algoritme til laser og IPL-behandling Ar på huden Klinisk evaluering af arret Erytematøse ar Vaskulære lasere: PDL KTP IPL Klinisk vurdering 1-3 måneder Optimalt behandlingsrepons? Hypertrofiske ar Flade ar Atrofiske ar Debulking af overskydende væv: Fully-ablative lasere Kollagenstimulation N Kollagenstimulation: N Klinisk vurdering 1-3 måneder Optimalt behandlingsrespons? Afslut laserbehandling = ablativ fraktioneret laser; IPL = intense pulsed light; KTP = kaliumtitanylfosfat; N = nonablativ fraktioneret laser; PDL = pulsed dye laser. [13]. Forbedring af hypertrofiske er ligeledes påvist efter laserbehandling. I et RCT fra 2011 undersøgtes effekten af lav og høj dosis af N-behandling af hypertrofiske i et split-scar setup. I den N-behandlede halvdel fandtes moderat forbedring af tekstur på en firetrinsskala sammenlignet med den ubehandlede del af arret. Effekten var højest ved den laveste N-dosis. [14]. I et RCT fra 2013 blev der ligeledes benyttet N til, og ved blindet evaluering fandtes signifikant forbedring af de behandlede ar sammenlignet med intern kontrol-ar (p < 0,001) [20]. Ved sammenligning af fraktionerede laserteknikker ( og N) og PDL konkluderer International Advisory Panel on Scar Managment, at effekten på kirurgiske ar, som er blevet behandlet med fraktionerede laserteknikker, er større end effekten på ar, som er blevet behandlet med PDL [21]. Laserbehandling af hyperpigmenterede ar Der er ikke fundet nogen RCT, hvor man har dokumenteret lys- eller laserbehandlingers effekt på den hyperpigmenterede komponent i ar. ALGORITME TIL LASERBEHANDLING AF AR Med baggrund i den evidensbaserede litteratur, som er gennemgået i denne artikel (Tabel 2), en international konsensusrapport fra Anderson et al [22] og den kliniske erfaring fra forfatterne af denne artikel har vi udarbejdet en algoritme til laserbehandling af ar (Figur 2). Overordnet undersøges patientens ar mhp. at lave en individualiseret behandlingsplan for hvert ar. Mange patienter har brug for en kombination af forskellige lasere til dels behandling af den vaskulære komponent af arret, dels remodellering af arvævet gennem fjernelse af overskydende væv og endelig til stimulering af kollagendannelse. Hvis arret indeholder både en erytematøs 5

komponent og har en strukturelt generende del, behandles erytemet først med vaskulære lasere. Dernæst behandles arvævets struktur, hvor behandlingen vælges ud fra, om arret er atrofisk, normotrofisk eller hypertrofisk som illustreret i Figur 2. Vurdering af behandlingseffekten afgøres 1-3 måneder efter første behandling, og ved behov gentages behandlingen. Algoritmen omfatter PDL, IPL, KTP,, N og fully ablative lasere, som er de mest anvendte lasertyper og lysbaserede behandlingsmodaliteter i Danmark. KONKLUSION OG PERSPEKTIVERING Der er fundet 12 RCT, hvori man har dokumenteret effekten af laser til behandling Området bærer dog fortsat præg af at være nyt, og generelt er studierne for heterogene til at blive sammenlignet. Der mangler således ensartede retningslinjer for studiesetup, evalueringsværktøj og followuptidspunkter, så studierne kan sammenlignes i et større perspektiv. Laserbehandling af ar skiller sig ud fra kirurgisk intervention, da det kirurgiske indgreb efterlader en ny deformitet, mens laserpåvirkning af arvævet kan forbedre selve arret. En del patienter vil have behov for kombinationer af de eksisterende behandlingsformer, herunder optimering af sårpleje, kirurgiske interventioner og laserbehandlinger, for at behandle deres ar mest hensigtsmæssigt. Ud fra litteraturen og forfatternes kliniske erfaringer introduceres behandlingsalgoritmen i Figur 2 som retningsgivende ved laserbehandling Der forskes nu, på både dansk og internationalt niveau, i laserbehandling af ar, herunder tidlig laserintervention allerede under sårhelingen, og i laserassisteret intralæsionel administration af lægemidler, der kan påvirke ardannelsen. Radiofrekvens, som monoterapi eller i kombination med ablative lasere, er en anden behandlingsform, som vinder frem til behandling af ar [23]. Vi forventer derfor, at der inden for en overskuelig årrække vil være endnu mere effektive behandlingsalgoritmer til laserbehandling Summary Katrine Karmisholt, kob E. Borch, Silje Haukali Omland & Merete Hædersdal: Dermatological laser- and light treatments of scars Ugeskr Læger 2016;178:V04160287 Many patients struggle with tender, rigid and erythematous scars. Various modalities are used to treat cutaneous scars and in recent years, laser treatments are emerging as promising procedures. This article describes laser systems used for scar treatment according to scar type, evaluates the highest available level of evidence from randomized controlled trials (RCTs) and introduces a guideline for laser treatment of scars. Twelve RCTs documented effect on acne, burn and surgical scars. It is recommended that laser- and light-based treatments are considered according to the scar type. Korrespondance: Katrine Karmisholt. E-mail: katrine.karmisholt@gmail.com Antaget: 20. maj 2016 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 8. august 2016 Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk Litteratur 1. Brown BC, McKenna SP, Siddhi K et al. The hidden cost of skin scars: quality of life after skin scarring. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008;61:1049-58. 2. Manstein D, Herron GS, Sink RK et al. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med 2004;34:426-38. 3. Profyris C, Tziotzios C, Do Vale I. Cutaneous scarring: pathophysiology, molecular mechanisms, and scar reduction therapeutics part I. J Am Acad Dermatol 2012;66:1-10. 4. Baker R, Urso-Baiarda F, Linge C et al. Cutaneous scarring: a clinical review. Dermatol Res Pract 2009;2009:625376. 5. Tanzi EL, Lupton JR, Alster TS. Lasers in dermatology: four decades of progress. J Am Acad Dermatol 2003;49:1-31. 6. Anderson RR, Parrish JA. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation. Science 1983; 220:524-7. 7. Grunewald S, Bodendorf M, Illes M et al. In vivo wound healing and dermal matrix remodelling in response to fractional CO(2) laser intervention: clinicopathological correlation in non-facial skin. Int J Hyperthermia 2011;27:811-8. 8. Orringer JS, Rittié L, Baker D et al. Molecular mechanisms of nonablative fractionated laser resurfacing. Br J Dermatol 2010;163:757-68. 9. Raulin C, Greve B, Grema H. IPL technology: a review. Lasers Surg Med 2003;32:78-87. 10. Bjerring P, Christiansen K, Troilius A. Intense pulsed light source for treatment of facial telangiectasias. J Cosmet Laser Ther 2001;3:169-73. 11. Alster TS, Williams CM. Treatment of keloid sternotomy scars with 585 nm flashlamp-pumped pulsed-dye laser. Lancet 1995;345:1198-200. 12. Vrijman C, van Drooge AM, Limpens J et al. Laser and intense pulsed light therapy for the treatment of hypertrophic scars: a systematic review. Br J Dermatol 2011;165:934-42. 13. Taudorf EH, Danielsen PL, Paulsen IF et al. Non-ablative fractional laser provides long-term improvement of mature burn scars a randomized controlled trial with histological assessment. Lasers Surg Med 2015;47:141-7. 14. Lin JY, Warger WC, Izikson L et al. A prospective, randomized controlled trial on the efficacy of fractional photothermolysis on scar remodeling. Lasers Surg Med 2011;43:265-72. 15. Paasch U, Haedersdal M. Laser systems for ablative fractional resurfacing. Expert Rev Med Devices 2011;8:67-83. 16. Nouri K, Jimenez GP, Harrison-Balestra C et al. 585-nm pulsed dye laser in the treatment of surgical scars starting on the suture removal day. Dermatol Surg 2003;29:65-73. 17. Hedelund L, Moreau KE, Beyer DM et al. Fractional nonablative 1,540- nm laser resurfacing of atrophic acne scars. Lasers Med Sci 2010; 25:749-54. 18. Hedelund L, Haak CS, Togsverd-Bo K et al. Fractional CO2 laser resurfacing for atrophic acne scars: a randomized controlled trial with blinded response evaluation. Lasers Surg Med 2012;44:447-52. 19. Haedersdal M, Moreau KE, Beyer DM et al. Fractional nonablative 1540 nm laser resurfacing for thermal burn scars: a randomized controlled trial. Lasers Surg Med 2009;41:189-95. 20. Verhaeghe E, Ongenae K, Dierckxsens L et al. Nonablative fractional laser resurfacing for the treatment of scars and grafts after Mohs micro graphic surgery: a randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:997-1002. 21. Gold MH, McGuire M, Mustoe TA et al. Updated international clinical recommendations on scar management: part 2 algorithms for scar prevention and treatment. Dermatol Surg 2014;40:825-31. 22. Anderson R, Donelan MB, Hivnor C et al. Laser treatment of traumatic scars with an emphasis on ablative fractional laser resurfacing: Consensus report. JAMA Dermatology 2014;150:187-93. 23. Campolmi P, Bonan P, Cannarozzo G et al. Efficacy and safety evaluation of an innovative CO2 laser/radiofrequency device in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:1481-90. 6