SVAL II 1.1. Titel Procalcitonin som markør for infektion og inflammation hos patienter med spontan subaraknoidal blødning

O SVAL II Titel Procalcitonin som markør for infektion og inflammation hos patienter med spontan subaraknoidal blødning Af Stud.med. Rasmus Broby Johansen Vejleder Overlæge, Ph.D. Karen-Lise Welling Maj 28 Neurointensivt afsnit 293 Neuroanæstesiologisk klinik, Rigshospitalet 1.1

Resumé Procalcitonin () er et lille polypeptid. Under normale forhold er der et meget lavt niveau af i blodet. Det har gennem de sidste 15 år vist sig, at kan stige ved infektion og også ved visse inflammatoriske tilstande uden infektion. Forsøg har vist, at er særligt associeret til alvorlig systemisk infektion. På Rigshospitalet har man siden 21 målt på patienter med sepsis eller med mistanke om sepsis. I maj 27 målte man på alle nyindlagte patienter på Rigshospitalets neurointensive afsnit. Ud af samtlige indlagte patienter blev syv patienter indlagt pga. spontant opstået subaraknoidal blødning (SAH). En SAH udløser et systemisk respons med en tilhørende stigning i infektions-/inflammationsmarkøren C-reaktivt protein (). Hos patienter med SAH kan det være svært at skelne en tilkommende infektion fra den foreliggende inflammatoriske tilstand, pga. at allerede er forhøjet. Denne opgave undersøger, om kan bruges til skelne mellem infektion og inflammation hos patienter med SAH. Ud fra litteraturen om og intensive patienter er det endnu ikke entydigt besvaret, om kan anvendes til at skelne mellem infektion og inflammatoriske tilstande uden infektion, og derfor er det ud fra litteraturen ikke muligt at besvare, om kan bruges til at skelne mellem infektion og inflammation hos SAH-patienter. Målingerne fra Rigshospitalet indikerer, at kan bruges til at skelne mellem infektion og det inflammatoriske respons hos SAHpatienter, idet forbliver lav hos flere patienter trods SAH.

Indholdsfortegnelse RESUMÉ INTRODUKTION... 1 PROBLEMFORMULERING... 2 LITTERATURSØGNING... 2 BAGGRUND... 3 HVAD SKAL EN MARKØR FOR INFEKTION KUNNE... 3 ANDRE MARKØRER FOR INFEKTION... 4 HVAD SKER VED SEPSIS OG SIRS (SYSTEMISK INFLAMMATORISK RESPONS SYNDROM)... 4 HVAD VIDES OM... 5 HVAD SKER VED EN SAH... 6 METODE OG MATERIALE... 7 RESULTATER... 8 DISKUSSION... 12 OG SAH GENNEMGÅET UD FRA LITTERATUREN... 12 OG SAH GENNEMGÅET UD FRA RIGSHOSPITALETS MÅLINGER... 17 KONKLUSION... 19 LITTERATURLISTE BILAG 1 TABELLER BILAG 2 SYGEHISTORIER

Introduktion Procalcitonin () er et lille polypeptid. Under normale forhold er der et meget lavt niveau af i blodet. I starten af 199 erne opdagede man, at i blodet steg ved infektion. I de følgende år viste det sig, at stigning i er særligt associeret til svære systemiske infektioner, men at også kan stige ved nogle inflammatoriske tilstande uden infektion. Hidtil har den mest udbredte markør for infektion været C-reaktivt protein (). Flere studier har forsøgt at belyse, om er en mere specifik markør for infektion end. Er dette tilfældet, kan man forestille sig, at måling af bliver et standardredskab i behandling af patienter med mistænkt eller kendt infektion. Dette er interessant i forhold til neurointensive patienter. Hos disse er identifikation og behandling af infektion særlig væsentlig, da prognosen ved cerebral iskæmi forværres ved hypertermi, der næsten altid optræder ved systemisk infektion. Derudover forlænges indlæggelsestiden ved komplicerende infektioner. Det ville være er stort fremskridt, hvis man havde en parameter, der specifikt kunne identificere en begyndende eller igangværende infektion fra den inflammatoriske tilstand, der altid ses som følge af en cerebral katastrofe som f.eks. traume eller spontan blødning. Indtil videre er det alment anerkendt, at er en anvendelig markør i forbindelse med alvorlig sepsis eller septisk shock 1. En stor del af patienterne på neurointensive afdelinger er indlagt pga. hovedtraumer eller intrakranielle blødninger. En del af disse har spontant opstået subaraknoidal blødning (SAH) som følge af et bristet aneurisme. Patienter med spontan SAH har generelt en dårlig prognose med stor morbiditet og høj mortalitet. Efter en SAH som følge af et bristet aneurisme ses et inflammatorisk respons, hvor der bl.a. ses en stigning i 2. Patienter med spontan SAH er præget af bevidsthedsændringer og har ofte systemisk påvirkning som f.eks. pulmonal og kardiel instabilitet. De kan få infektioner via katetre eller respiratorbehandling, oftest pneumonier. Det vil derfor have betydende behandlingsmæssige konsekvenser, hvis man finder en markør, der kan skelne mellem patienter med infektion og patienter med det inflammatoriske respons, der altid ses ved SAH. Der findes indtil videre kun ét studie, hvor man specifikt har målt hos patienter med spontan SAH 3. 1

Det er endnu kun få steder i Danmark, hvor man rutinemæssigt måler. Men på Rigshospitalets multidiciplinære intensive klinik har man siden 21 målt hos patienter med sepsis. I maj måned 27 målte man på Rigshospitalets neurointensive afsnit på alle patienter, hvoraf en del var indlagt med spontan SAH, med det formål at afklare, om kunne bruges som markør for at skelne mellem infektion og inflammation. Det er baggrunden for denne OSVAL 2 opgave. Problemformulering Kan bruges til at skelne mellem infektion og inflammation hos patienter med spontant opstået subaraknoidal blødning? Denne OSVAL 2 opgave vil forsøge at besvare det stillede spørgsmål, dels via en litteraturgennemgang, og dels ved at inddrage målingerne fra Rigshospitalets neurointensive afsnit. I første del af opgaven gennemgås baggrunden for som paraklinisk måling for infektion og det inflammatoriske respons, der ses ved en spontan SAH. Derefter diskuteres om kan bruges som klinisk relevant markør for inflammation og/eller infektion hos patienter med SAH pga. et spontant bristet aneurisme, og om kan bruges i monitoreringen af det kliniske forløb ved SAH. Dette gøres ud fra litteraturen, med fokus på to studier med samt de metaanalyser, der er lavet om. Endeligt inddrages målingerne fra Rigshospitalets neurointensive afsnit. Litteratursøgning Søgning blev foretaget via PubMed. Søges der på procalcitonin fås 138 hits. Herefter blev søgningen målrettet ved at kombinere ordet procalcitonin med relevante søgeord. Procalcitonin kombineret med Trauma gav 68 hits, med Intensive Care Unit (ICU) 52 hits, med Brain 3 hits, med Denmark 3 hits, med Neuro 2 hits og med Subarachnoid 1 hit. Ved gennemgang af de fundne abstracts blev de mest relevante artikler valgt ud, dog var der otte artikler, som det ikke var muligt at fremskaffe uden betaling. En enkelt artikel blev fundet ved at google 2

procalcitonin kombineret med Ugeskrift for Læger. Der er også fundet viden om på hjemmesiden www.procalcitonin.com, der bestyres af firmaet BRAHMS. Baggrund For at kunne svare på det stillede spørgsmål, er det nødvendigt at forstå, hvad en markør for infektion skal kunne. Det er yderligere nødvendigt, at vide hvad er og at kende s egenskaber, for at kunne afgøre om opfylder kravene for en markør. For at kunne afgøre om kan bruges i forhold til SAH, skal kroppens respons på SAH kendes. Hvad skal en markør for infektion kunne Der er flere kriterier, som en markør skal opfylde, for at være optimal i forhold til at skelne mellem infektion og inflammation uden infektion. Den skal stige hurtigt efter infektion er opstået, den skal være sensitiv nok til at opdage infektion uden eller med meget få kliniske manifestationer, den skal have høj sensitivitet (den skal stige relativt mest ved infektion i forhold til inflammation), den skal have høj specificitet (den må ikke stige ved ikke-infektiøse tilstande, der udløser inflammation), den skal være let at måle, den skal være billig at udføre, den skal være stabil i blodprøver, der skal komme hurtigt svar og den skal være prognostisk signifikant 4,5,6. Faktaboks Vigtige egenskaber ved en markør for infektion: Den skal have et hurtigt respons på infektion Den skal have høj sensitivitet - sensitivitet: sandt positive prøvesvar ud af alle prøvesvar hos patienter med infektion Den skal have høj specificitet - specificitet: sandt negative prøvesvar ud af alle prøvesvar hos patienter uden infektion Den skal være prognostisk signifikant Den helt optimale markør skal kunne ændre den kliniske beslutning 7, men i de fleste tilfælde skal en paraklinisk markør opfattes som en hjælp til klinikken. Hvor mange af disse krav opfylder vides endnu ikke, men kan måles forholdsvis let ud fra en blodprøve via et immunoassay, og selvom den er dyrere at udføre end en 3

måling, koster det kun omkring 6 kr. for selve analysen (ekslusiv laborantløn m.m.) 1,8. Andre markører for infektion Den mest udbredte markør for infektion er. er et akutfase protein, der produceres i leveren som respons på inflammation og dermed også infektion. stiger ved infektion, men også ved en række systemisk inflammatoriske tilstande uden infektion. Dog vil en hurtig stigning til et højt niveau som regel skyldes infektion. Men er altså ikke specifikt for infektion 1. En stigning i kan derfor kun anvendes som et supplement til den kliniske vurdering. En anden almindelig anvendt parameter for infektion er måling af leukocytter med differentialtælling. Antallet af leukocytter stiger som respons på infektion, men det kan også stige ved inflammation uden infektion. En differentialtælling kan ved kvantitativt at skelne mellem typer af mononukleære celler indikere, om infektionen skyldes bakterier eller virus. Den sidste af de almindeligt målte inflammations-/infektionsparametre er central temperaturmåling. Temperaturen kan stige ved infektion og inflammation. Den stiger oftest mest ved infektion, og derved kan temperaturmålinger medvirke til at identificere infektion. Hvad sker ved sepsis og SIRS (systemisk inflammatorisk respons syndrom) Sepsis og SIRS er en videreudvikling af hhv. systemisk infektion og systemisk inflammation uden infektion. Næsten alle patienter med cerebral katastrofe vil udvikle systemisk inflammation, og de fleste vil udvikle SIRS. For at vide hvilken behandling, der skal iværksættes, er det essentielt at vide, om SIRS skyldes traumet, eller om det skyldes infektion (og traumet), og der således er tale om sepsis. Faktaboks SIRS (systemisk inflammatorisk respons syndrom): Mindst to af følgende kriterier: Temperatur over >38 C eller <36 C Puls >9 slag/min Respirationfrekvens >2/min eller PaCO 2 <32 mmhg Leukocyttal >12 1 9 /l, <4 1 9 /l eller >1% stavkernede granulocytter Sepsis: SIRS pga. infektion eller mistænkt infektion 4

De fleste af de studier, der har undersøgt, om det, ud fra, er muligt at skelne mellem infektion og inflammation, ser på, om kan bruges til at skelne mellem sepsis og SIRS. Hvis skal kunne bruges til generelt at skelne mellem infektion og inflammation, skal den også kunne bruges til at differentiere mellem sepsis og SIRS. For at skal kunne anvendes til at skelne mellem sepsis og SIRS, skal være signifikant forhøjet ved sepsis i forhold til ved SIRS. I nogle situationer er der ikke stor klinisk forskel på om, diagnosen bliver SIRS eller sepsis. I nogle tilfælde stilles diagnosen sepsis efter en enkelt klinikers vurdering af, om der er infektion eller ikke hos en patient med SIRS. Derfor arbejdes i øjeblikket på at ændre grundlaget for sespsisdiagnosen for at gøre diagnosen mere sikker. Det nye forslag kaldes PIRO (Predisposition, Infection, Response, Organ dysfunction), og det forsøger at integrere en række nye parametre. Det er blevet foreslået, at skal indarbejdes som en parameter, men det afhænger af om, der bliver enighed om, hvorvidt kan skelne mellem infektion og inflammation 8,9. Hvad vides om er et polypeptid, der består af 116 aminosyrer. Man troede tidligere, at det var et forstadium til calcitonin, der produceres i gl. thyroidea. Det har imidlertid vist sig, at kan produceres af mange typer væv uden for gl. thyroidea, såfremt der foreligger en inflammatorisk tilstand med eller uden infektion. Indtil videre kender man ikke s præcise rolle i dette inflammatoriske respons. Mængden af i blodbanen er normalt under,5 ng/ml 1,8,1. Forsøg har vist, at efter indgift af f.eks. endotoxiner ses allerede efter 2-3 timer en stigning i, og efter ca. 12 timer nås et maksimum, der holder sig konstant i op til 48 timer, hvorefter det falder til udgangsværdien over de følgende døgn 8. Halveringstiden har vist sig at være ca. 24 timer 1,8,1. Faktaboks i blodet er under normale forhold under,5 ng/ml har en halveringstid på ca. 24 timer stiger altid ved alvorlig systemisk infektion kan stige ved nogle systemisk inflammatoriske tilstande uden infektion 5

Grunden til at er interessant, er at de mest anvendte parakliniske markører for infektion er relativt uspecifikke og også kan stige ved inflammatoriske tilstande uden infektion. kan ligeledes stige både ved infektion og inflammation uden infektion, men man håber, at den, i forhold til de andre markører, stiger relativt langt mere ved infektion. stiger hurtigt ved infektion, og falder efter korrekt antibiotisk behandling, med en halveringstid tilsvarende 11. Ved enten forkert antibiotisk behandling eller ved øgning af infektion af andre grunde, holder sig på et højt niveau eller stiger yderligere. Nogle forsøg har vist, at falder hurtigere end på trods af de ens halveringstider 12,13,14. stiger ved alvorlige systemiske infektioner, og forsøg har vist stigninger til meget høje værdier under disse forhold 13,15,16,17,18. Andre forsøg har påvist stigninger i ved en række tilstande både med og uden infektion, f.eks. kardiogent shock, pankreatitis, store operationer, traumer, brandskader, sepsis og MODS (multiple organ dysfunction) 12,14,19. En del studier har med vekslende resultater undersøgt, om kan skelne mellem infektion og inflammation 3,12,17,18,19,2,21,22. Nogle studier undersøger videre, hvilken cut-off værdi, der skal bruges for i forhold til, om den er diagnostisk enten for infektion eller sepsis 8,18,21,22. På Rigshospitalet bruges en cutoff værdi for infektion på,5 ng/ml, og hvis stiger til over 2 ng/ml skal patienten følges. Hvad sker ved en SAH Subaraknoidalblødninger opstår enten på traumatisk basis eller spontant. 8 % af de nontraumatiske SAH skyldes et spontant bristet aneurisme 23. I det følgende refererer SAH udelukkende til SAH opstået som følge af et spontant bristet aneurisme. SAH er forbundet med en mortalitet på ca. 4 %, hvoraf 12 % dør inden man kan nå at iværksætte behandling, og andre 25 % dør indenfor de første 24 timer 24,25. Derudover er SAH forbundet med mange komplikationer og en meget høj morbiditet. Mange af patienterne udvikler systemiske komplikationer, f.eks. kardiel instabilitet, særligt artymier, mens andre udvikler oxygeneringsbesvær og enkelte lungeødem 2,24. Forløbet efter SAH er præget af karakteristiske komplikationer. Op mod halvdelen af patienterne udvikler vasospasmer i hjernearterierne. Der er væsentligt øget risiko for cerebral iskæmi i forbindelse med vasospasmer, og morbiditeten samt mortalitet hos patienter med vasospasmer er øget 2,25. Ca. 2 % af patienterne med SAH udvikler hydrocefalus og omkring 7 % oplever reblødninger inden aneurismet lukkes. Mange patienter udvikler pneumoni (ofte respiratorassocieret pneumoni) eller kateterrelaterede infektioner. En del af 6

patienterne oplever nogle uger forud for blødningen en episode med lettere hovedpine formentligt som følge af en såkaldt warning leak. Alle patienter med blødning har stor risiko for reblødning, hvis aneurismet ikke lukkes 2. Under 25 % kommer sig komplet ovenpå en SAH, og da SAH generelt rammer midaldrende erhvervsaktive personer, er tilstanden forbundet med mange tabte arbejds- og leveår. Derfor er der meget at redde, hvis man kunne forebygge nogle af de mange komplikationer 23,24. Ved en SAH udløses et systemisk inflammatorisk respons, og hos nogle udvikles regelret SIRS. Hvis den inflammatoriske tilstand kompliceres af infektion, kan der udvikles sepsis. Inflammationen giver sig udtryk i feber, leukocytose og stigning af de akutte fasereaktanter. Desuden sker en sympatisk aktivering, hvilket medfører øget produktion noradrenalin i op til en uge efter blødningen. Forsøg har vist, at der sker en stigning i, der når et maksimum i løbet af 72 timer og derefter langsomt falder men stadig er øget efter en uge 2. Faktaboks: SAH har en mortalitet på 4 % SAH-patienter har mange komplikationer og høj morbiditet SAH udløser et systemisk inflammatorisk respons SAH udløser en stigning i Der er flere aspekter, der er interessante i forhold til og SAH. Da forsøg har vist, at stiger ved forskellige inflammatoriske tilstande, kan man forestille sig, at det ligeledes er tilfældet ved en SAH. Måske kan i højere grad end de almindeligt målte markører bruges til at differentiere imellem infektion og inflammation hos SAH-patienter, og måske kan forudsige risikoen for udvikling af komplikationer hos patienter med SAH. Metode og Materiale I maj måned 27 målte man, i samarbejde med overlæge Michael Tvede fra Klinisk Mikrobiologisk afdeling på Rigshospitalet, og på alle patienter, der blev indlagt på Rigshospitalets neurointensive afsnit. blev som udgangspunkt målt 7

ved ankomst og de følgende seks døgn, i alt syv målinger. I alt blev der indlagt 39 intensive patienter i løbet af maj måned. Efter gennemgang af alle patienterne viste det sig, at 14 patienter var blevet indlagt med SAH, men at der kun var syv patienter med spontan opstået SAH. Ved gennemgang af de syv patienter med spontan SAH, viste det sig, at og ikke var målt ens antal gange, der var sprunget nogle dage over og patienterne var ikke fulgt i lige lang tid (se bilag 1). For at kunne sammenligne målinger med det kliniske forløb, og for at se om dette kan give en indikation i retning af- eller bekræftelse af fund fra andre forsøg, er vedlagt en kort gennemgang af samtlige syv patienter (se bilag 2). Resultater Af de syv patienter udviklede de fire infektion. Alle fire fik behandling med antibiotika under diagnosen pneumoni. Kun tre af dem fik diagnosen verificeret mikrobiologisk. Hos den sidste blev pneumonidiagnosen aldrig mikrobiologisk verificeret, men der blev fundet stafylokokker i cerebrospinalvæsken. Ingen af patienterne fik stillet diagnosen sepsis. Graf 1 - Kvinde 42 1 1,9 9,8 8,7 7,6,5,4 6 5 4,3 3,2 2,1 1 1 2 3 4 5 6 Dage 8

Patienten havde ictus svarende til dag og fik ingen antibiotika. Da der efter dag 4 ikke var tegn på infektion, blev patienten flyttet fra det intensive afsnit. Graf 2 - Mand 75 1 1,9 9,8 8,7 7,6,5,4 6 5 4,3 3,2 2,1 1 1 2 3 Dage Patienten havde ictus dag 1 og fik ingen antibiotika. Da der efter dag 3 ikke var tegn på systemisk påvirkning eller infektion, blev patienten flyttet fra det intensive afsnit. Graf 3 - Mand 58 1,9,8,7,6,5,4,3,2,1 3 25 2 15 1 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 Dage 9

Patienten havde ictus dag 1 og fik antibiotika fra dag 2 pga. mistanke om pneumoni. Pneumoni verificeret mikrobiologisk dag 5. Graf 4 - Mand 63 3 1 9 2,5 8 7 2 1,5 6 5 4 1 3,5 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 Dage Patienten fundet bevidstløs dag 1. Der blev givet fik antibiotika fra indlæggelsen pga. mistanke om pneumoni. Verificeret mikrobiologisk dag 7. Graf 5 - Kvinde 47 1,9,8,7,6,5,4,3,2,1 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 Dage 1

Patienten havde ictus svarende til dag. Der blev givet antibiotika fra dag 2 pga. forhøjet. Dagen efter skift i antibiotika pga. mistanke om pneumoni. Verificeret mikrobiologisk dag 6. Graf 6 - Kvinde 51 1 1,9 9,8 8,7 7,6,5,4 6 5 4,3 3,2 2,1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Dage Patienten have ictus dag 1. Der blev ikke givet antibiotika. Patienten blev flyttet fra det intensive afsnit efter dag 4. Graf 7 - Mand 43 1 1,9 9,8 8,7 7,6,5,4 6 5 4,3 3,2 2,1 1 1 2 3 4 5 6 7 Dage 11

Patienten have ictus svarende til dag. Der blev givet antibiotika fra dag 2 pga. mistanke om pneumoni. Yderligere antibiotika fra dag 4 pga. bakterier i spinalvæsken. Dag 7 behandling seponeret. Dag 1 ad mortem. Diskussion En vurdering af som anvendelig paraklinisk undersøgelse ved et SAH patientforløb kræver, at man fastslår, hvad kan og ikke kan anvendes til i klinisk brug. Da der ikke findes meget materiale, der specifikt omhandler og SAH, er det relevant at se på, om den eksisterende viden om på nuværende tidspunkt kan overføres til SAH-patienter, eller om der kræves nye studier. og SAH gennemgået ud fra litteraturen En sammenligning af de ca. 2 væsentligste studier om som infektiøs eller inflammatorisk markør med henblik på en overordnet konklusion er overordentlig vanskelig. Studierne har forskellige forsøgsdesign, forskellige populationer samt forskellige mål. Der er lavet fire metaanalyser om som markør for infektiøse og inflammatoriske tilstande, men de inddrager hver især forholdsvis få studier 5,6,26,27. Studie med og SAH Der findes kun et studie, der direkte beskæftiger sig med og SAH. Studiet er et prospektivt studie fra 24 og beskæftiger sig med og som markør for sepsis og prognose hos neurointensive patienter. 62 patienter med enten traumatisk hovedskade eller SAH blev fulgt i syv døgn. og blev målt på dag, 1, 4, 5 6 og 7 3. Studiet ville bl.a. undersøge incidensen af SIRS og sepsis hos de to grupper af patienter, samt om og kunne skelne mellem SIRS og sepsis i de to grupper. 39 patienter havde traumatisk hovedskade, og heraf udviklede 18 SIRS og 12 sepsis. 23 patienter havde SAH, og heraf udviklede 17 SIRS og to sepsis. Dødeligheden i de to grupper var hhv. 31 % og 26 %. 77 % af patienterne med hovedtraume og 83 % med SAH udviklede enten SIRS eller sepsis. Der var en signifikant øgning af fra lette hovedtraumer og til moderate og svære hovedtraumer. Der var en tendens til at, men ikke, kunne skelne mellem ikke-sirs, SIRS og sepsis, men tallene var ikke signifikante. Hverken eller var sensitive eller specifikke nok til at forudsige mortaliteten, men der var en ikke-signifikant tendens til, at var en 12

bedre markør for mortalitet end. Overordnet viser studiet en høj rate af SIRS hos neurointensive patienter. Studiet fandt ikke en signifikant forskel på ved SIRS og sepsis, og kun to patienter med SAH udviklede sepsis. Studiet har en række problemer, der gør det mindre anvendeligt i forhold til denne opgave: Der skelnes ikke mellem hovedtraume og SAH, når der ses på, om og kunne skelne mellem ikke-sirs, SIRS og sepsis. Det angives ikke, hvilke niveauer af hhv. og, der var i de to patientgrupper ved de tre tilstande. Det ville være en fordel i forhold til denne opgave, hvis der var differentieret mellem de to patientgrupper. I studiet måles på dag, 1, 4, 5, 6 og 7. Der gives ingen forklaring på, hvorfor de undlader at måle på dag 2 og 3. Patienterne deles op i ikke-sirs, SIRS og sepsis ud fra klinikken, og det -niveau, der bruges hos hver patient, er et gennemsnit af de seks målinger. Det kan diskuteres, om et gennemsnit er den bedste måde at definere et -niveau ud fra. Men burde formodentligt se på den maksimale værdi af eller på ændringer i -niveauet. Endelig er 62 patienter en forholdsvis lille forsøgspopulation, særligt når kun to patienter med SAH udviklede sepsis. Forfatterne nævner selv, at det er potentielt problematisk, at forsøget kun løb over syv dage, idet patienterne kunne udvikle sepsis senere. Yderligere nævner de, at der ikke findes en golden standard for infektion. En dyrkning hos en inficeret patient kan være negativ, pga. lille grad af bakteriæmi eller pga. at bakteriæmien ikke er konstant. Omvendt kan dyrkningen være kontamineret og fejlagtigt give indtryk af, at patienter er inficeret 1. Mange forfattere til studier, der omhandler og sepsis nævner, at der ligeledes ikke findes nogen golden standard til definition af sepsis 6,1,28,29. I tilfælde, hvor der ikke foreligger dyrkningssvar, er det den enkelte klinikers vurdering, der afgør, om en patient diagnosticeres med sepsis eller med SIRS. Det kan selvsagt være forbundet med fejlskøn. Studie med og mortalitet Et af de største studier med og intensive patienter er lavet på Rigshospitalets multidiciplinære intensive klinik i 26 1. Det beskæftiger sig ikke direkte med, om kan skelne mellem infektion og inflammation, men med i relation til mortalitet. Det er relevant i forbindelse med dette studie, da det undersøger s egenskaber, samt belyser, hvordan skal bruges i klinikken. 13

Studiet er et af de største af samtlige studier vedrørende og intensive patienter. Studiet undersøgte, om enten det maksimale niveau af eller -ændringer fra dag til dag kunne forudsige mortaliteten hos kritisk syge patienter. 472 patienter indgik i forsøget. Primærmålet var mortaliteten efter 9 dage. Sekundære mål var mortalitet under indlæggelse og efter 3 dage. Kun ni patienter med neurologiske eller neurokirurgiske problemstillinger indgik i forsøget. Mortaliteten efter 9 dage var 35,6 %, efter 3 dage 28,8 % og under indlæggelse 19,1 %. Både det maksimale niveau af samt de tilfælde, hvor var over 1 ng/ml og den følgende dag steg yderligere, kunne uafhængigt af hinanden forudsige mortaliteten. Hverken ændringer i eller maksimale niveauer af og leukocytter kunne forudsige mortaliteten. Mortaliteten var højere ved flere dages stigning i og lavere ved faldende værdier eller værdier under 1 ng/ml. Den første -måling kunne ikke forudsige mortaliteten, og mortaliteten var meget lav hos patienter med et maksimalt niveau under 1 ng/ml i forhold til dem med et maksimalt niveau over 1 ng/ml. blev i dette studie målt dagligt, og man så dels på det maksimale niveau af og dels på ændringer i hos de enkelte patienter. Problemet med diagnosticering af infektion og sepsis undgås ved at se på mortalitet. Men som forfatterne nævner, blev 92 patienter ikke medtaget i studiet, da de enten døde eller blev udskrevet før blev målt. Dette kan give en skævvridning af resultatet. Metaanalyser De fire metaanalyser ser på som markør for infektion med forskellige konklusioner. Den første metaanalyse er fra 24, og den forsøgte at evaluere nøjagtigheden af - og -niveauer som diagnose for bakteriel infektion 5. Ud af 351 publikationer blev 12 studier, der involverede patienter fra alle aldersgrupper, og som prospektivt og samtidigt evaluerede og som markører hos hospitaliserede patienter, inkluderet i metaanalysen. Analysens konklusion var, at -niveauer var mere nøjagtige markører end -niveauer til at skelne mellem bakterielle infektioner og ikke-infektiøse årsager til inflammation. 14

Forfatterne skriver, at få af de inddragne studier skriver om blinding, og derfor er det muligt at metaanalysen medtager studier med bias 5. Andre kritikpunkter til denne metaanalyse er, at den inddrager få studier, den inddrager både studier på børn og voksne, og den inddrager også ikke-intensive patienter 6. Derfor er det vanskeligt umiddelbart at overføre konklusionen til intensive voksne patienter. En metaanalyse fra 26 forsøgte at se på som diagnostisk test for sepsis ved forskellige alvorlige tilstande hos voksne 6. Ud af 137 referencer endte 25 studier med at indgå i metaanalysens beregninger. Konklusionen på analysen var, at var en anvendelig diagnostisk markør hos alvorligt syge patienter for sepsis, alvorlig sepsis og septisk shock, og at var en bedre markør for disse end. Her kommenterer forfatterne ligeledes, at der ikke oplyses om blinding i mange forsøg lavet med. I mange af studierne mangler angivelser af hvilke test, der bruges til at bestemme, samt hvem der udfører dem. Forfatterne nævner også det generelle problem ved metaanalyser, at der er risiko for publikationsbias 6. En anden metaanalyse fra 26 forsøgte at evaluere som diagnostisk test for bakteriæmi hos patienter indlagt på intensive afdelinger 26. Ud af 348 studier blev 17 studier inkluderet. Konklusionen var, at som enkeltanalyse havde moderat evne til at diagnosticere bakteriæmi. Denne analyse forholder sig ikke til, om kan skelne mellem infektion og inflammation. Den ser kun på om kan diagnosticere bakteriæmi, og derfor er den ikke umiddelbar relevant i forhold til det stillede spørgsmål. Den nyeste metaanalyse fra 27 evaluerede som markør for sepsis hos kritisk syge patienter 27. Ud af 672 abstracts blev 39 studier udvalgt, og efterfølgende blev 21 studier ekskluderet, så 18 studier indgik i metaanalysen. Konklusionen var, at ikke nøjagtig kan skelne sepsis fra SIRS hos kritisk syge voksne patienter. Denne analyse kan for det første ikke se sig fri fra problemet med den manglende golden standard for sepsis. Derudover medtages kun 18 studier ud af 672 referencer, og derfor kan analysen have selektionsbias. Mange studier f.eks. med og sepsis 15

fra abdominalt fokus samt og septisk shock udelukkes af uvisse årsager 3. Mange af de medtagne studier er studier, hvor der kun er udført en enkelt måling af, og en enkelt måling er kun repræsentativt for -niveauet det øjeblik og ikke, hvad der sker med over tid. Andre studer har vist at, der er øget risiko for komplikationer og mortalitet, hvis stiger fra den ene til den anden dag 29,3. Derfor kan det være forbundet med fejl at drage konklusioner ud fra enkeltmålinger af. Andre studier Der en lavet en del studier med på intensive patienter 3, 4,9,1,12,13,14,16,17,18,19,2,22,28,31,32,33. Men på grund af forskellige forsøgsdesigns, forsøgspopulationer, forskellige mål med forsøgene samt forskellige resultater er det vanskeligt at uddrage en samlet konklusion. Det er ligeledes vanskeligt ud fra disse studier at besvare det stillede spørgsmål. Studierne har typisk undersøgt, om kan skelne mellem sepsis og SIRS, eller om er en mere specifik markør for hhv. infektion og inflammation end. I nogle studier diskuteres, om skal anvendes ud fra enkelt prøve, f.eks. som ankomstprøve, eller skal analyseres dagligt, og hvad er en passende cut-off værdi for som markør for infektion. Studierne har forskellige konklusioner på, om kan skelne mellem infektion og inflammatoriske tilstande uden infektion. Forskellig definition af infektion i studierne er en mulig fejlkilde, når man ser på, om kan skelne mellem infektion og inflammation 1,12,31. Nogle forsøg har vist, at stiger langt mere ved svære systemiske infektioner end ved infektioner uden systemisk påvirkning 1.. -niveauet kan også afhænge af fokus for infektionen, f.eks. viste et forsøg, at ved endokarditis, stiger ikke 21. Dette kan skyldes, at behandling med antibiotika i studiet var indledt forud for målingen, eller at bakterierne var indkapslet i plaques på klapperne. Flere studier finder, at er en bedre markør for infektion end 3,4,6,12,13,28, men andre studier viser ingen forskel 4,16,31. Der er ligeledes forskellige konklusioner på, om skal bruges som en enkeltanalyse eller måles kontinuerligt. Der er evidens for at ændringer i niveauet kan forudsige mortalitetsrisikoen 1. Det giver også mest mening at kigge på ændringer i -niveauet frem for en enkelt måling, da kan stige under indlæggelse pga. en infektion erhvervet på hospitalet. Der skal også vælges en cut-off værdi for, hvornår der er tale om infektion frem for inflammation. Cut-off værdien afhænger selvfølgelig af, om man ønsker at diagnosticere infektion eller sepsis. Ætiologien for infektion og co-morbiditet spiller også en rolle ved valg af cut-off 8,22. Yderligere afhænger sensitivitet og specificitet af den valgte cut-off værdi 28. Flere studier indikerer, at en cut-off værdi for på lidt over 1 ng/ml er 16