C ANCER 1247 Om behandling af kræftsygdomme i dag og i morgen Mikael Rørth Denne artikel giver i letlæst oversigtsform en status om moderne cancerdiagnostik og -behandling omfattende kirurgi, strålebehandling og de nye medicinske behandlingsprincipper. Artiklen giver også et fint indblik i målområder for fremtidens cellulære behandling. BIOGRAFI: Forfatter blev speciallæge i intern medicin 1978 og har været overlæge på Onkologisk Afdeling på Rigshospitalet siden 1980. Han er desuden professor ved Københavns Universitet fra 1993. Han har og har haft mange forskningspolitiske hverv og bestyrelsesposter i videnskabelige selskaber. FORFATTERS ADRESSE: Onkologisk Klinik, Finsencenteret, Blegdamsvej 9, Rigshospitalet, 2100 København Ø E-mail: mikael.roerth@rh.regionh.dk Kræftsygdomme udgør en voldsom og stigende belastning i det moderne samfund. I takt med længere levealder, ændret levevis og udryddelse af andre livstruende sygdomme kommer kræftsygdomme til at fylde mere og mere ikke mindst i den sundhedspolitiske dagsorden. Mange mennesker får kræft, mange mennesker dør af kræftsygdomme. Kræftsygdommenes opståen og udvikling har tidligere repræsenteret et stort mysterium. I dag må vi sige, at vi ved meget om, hvordan kræft udvikler sig, og meget om, hvordan sygdommen opstår, og må erkende, at der ikke længere er tale om et mysterium men derimod på det biologiske plan om en overordentlig kompliceret problemstilling. De seneste årtiers cellebiologiske og molekylærbiologiske landvindinger har medført en enestående indsigt i kræftens biologi, en indsigt som har stor betydning for forståelsen af for eksempel arvelighed af kræft, men også for karcinogenese og cancerpatofysiologi, dvs. udvikling fra den maligne celle til kræftsygdom med klinisk præsentation. Denne indsigt har også lært os, hvor kolossalt kompliceret denne biologi er; en indviklethed, som så må aftvinge ydmyghed over for opgaven med at forhindre eller fjerne kræftsygdomme. Dette ikke mindst i lyset af den høje grad af heterogenetik og indi-
1248 C ANCER Fig. 1. Foto: Scanpix. vidualitet, som karakteriserer den enkelte patients kræftsygdom. Fra et klinisk synspunkt er det spændende og opløftende, at den basale viden nu endelig begynder at blive omsat til virksomme behandlinger og til medikamenter, som kan gavne patienterne mere om det senere. Før behandlingen starter... Samtidig med den cellebiologiske udvikling har der fundet en kolossal teknisk udvikling sted. Det drejer sig for eksempel om metoder til billeddannelse. Indlysende er det, at en nødvendig forudsætning for at udforme en præcis strategi for kræftbehandling er dét at visualisere sygdommens udbredelse. Yderligere er de strategiske tiltag for at diagnosticere sygdomme tidligt helt afhængige af apparatur, der kan danne billeder af tumor og metastaser. De gammeldags røntgenundersøgelser er nu i høj grad erstattet af CT, som i moderne udformning med spiralteknik kan danne billeder af hele kroppen på ganske kort tid. MR-skanning baserer sig på et helt andet princip og er i mange dele af kroppen klart at foretrække for CT-billeddannelsen. Det gælder for eksempel i knogletætte områder som kraniet. PET baserer sig på måling af positronemitterende, kortlivede isotoper, som indbygges i stoffer, der omsættes eller bindes til celler for eksempel glu-
C ANCER 1249 kose. I den udstrækning, stofskiftet i kræftcellerne adskiller sig fra normale celler, kan man påvise selv ganske små svulster. Ved at kombinere PET med CT kan man både få præcis lokalisation og stor følsomhed. En del tumorer afgiver til blodcirkulationen substanser, som er karakteristiske for svulsten, og som kan måles i laboratoriet. Mængden af stoffet i blodet udsiger noget om, hvor meget svulstvæv, der er i kroppen. Sådanne tumormarkører er praktiske værktøjer til at følge patienter under behandling ved kontrol, og der kommer givetvis mange flere af disse. Ofte er der dog problemer med specificitet, og disse biokemiske undersøgelser kan sjældent stå alene. Kirurgerne kurerer stadig flest kræftpatienter Ved anvendelse af moderne billeddiagnostiske redskaber kan man identificere tumor mhp. efterfølgende fjernelse ved kirurgi eller strålebehandling. Kirurgien udvikler sig på afgørende måder i disse år: En hovedindsats i Danmark vil være at gøre den enkelte kirurg mere kompetent, at organisere indsatsen på en sådan måde, at patienten opereres der, hvor de tekniske forhold er i orden, og hvor den involverede kirurg har vedligeholdt en betydelig erfaring inden for lige netop den pågældende kræftsygdom. Der er utvivlsomt betydelige gevinster at hente på dette område her i landet, og der er god evidens fra andre lande om betydningen af dette. Man må håbe, at den igangværende omstrukturering af sygehusvæsenet fremmer denne proces! Selve den kirurgiske teknik udvikles løbende. I disse år introduceres robotkirurgi, som muliggør intervention på organer, der bevæger sig, og muliggør kirurgi i svært tilgængelige områder som for eksempel det lille bækken. I flere centre kan man i dag udføre operation for prostatacancer på eleganteste vis ved hjælp af robotter. Minimal invasion (kikkertkirurgi) og accelererede patientforløb er med til at gøre gennemførelsen af kirurgien mindre belastende og til at få patienterne hurtigere på benene igen. Langt de fleste af de kræftpatienter, der gøres sygdomsfri, er kirurgiske patienter selvom andre behandlingsmodaliteter anvendt sammen med kirurgien får større og større betydning. Palliativ kirurgi Den kirurgiske intervention har primært et kurativt sigte: Målet er at gøre patienten sygdomsfri eller optimere situationen forud for den efterfølgende antineoplastiske behandling. Kirurgien får imidlertid også større og større betydning som palliativ intervention. De gammelkendte interventioner med aflastning, standsning af blødning med videre suppleres i dag med for eksempel stentanlæggelse i rørformede strukturer det vil sige galdeveje, urinveje, luftrør, spiserør, tarm og vener. Disse stents kan føre til umiddelbart indsættende og vedvarende lindring af afgørende betydning for patienternes livskvalitet. Eksempler på sådanne effekter er afhjælpning af galdestase, bedring af afløb fra nyrerne, afhjælpning af åndenød og synkebesvær og af ileus, samt umiddelbar bedring af vena cava superior-syndrom. Ortopædkirurgiske indgreb med indsættelse af metalstivere, cement eller autologt knoglevæv har stor betyd-
1250 C ANCER ning for bekæmpelse af smerter, for opretholdelse af førlighed og for afhjælpning af autonom dysfunktion specielt når denne er forårsaget af metastaser i rygsøjlen. En sådan indsats vil ofte være lønsom og kvalitetsfyldt også selvom prognosen mht. overlevelse er ringe. Disse nye kirurgiske behandlingsmuligheder har i høj grad været med til at forbedre indsatsen, specielt over for patienter med medullært tværsnitsyndrom. Strålebehandling, højteknologisk indsats med tiltagende anvendelse Med en præcis beskrivelse af tumorudbredelsen kan også strålebehandling gøres mere præcis og sikker. Den teknologiske udvikling inden for dette område har været enorm både hvad angår det teknisk fysiske, og hvad angår håndteringen af meget store mængder data på meget kort tid. Den en- og todimensionale strålebehandling er erstattet med tredimensional planlægning med bestråling fra mange sider på en gang og senest med firdimensional behandling, hvor stråleintensiteten ændres over tid, så man på basis af computersimulation og computerhjælp kan behandle tumor og tilstødende væv overordentligt præcist (IMRT = intensity modulated radiotherapy). Det betyder, at sarte områder som medulla spinalis, lever, hjerte og lunger kan skånes bedre, og at egentlig kurativ stråledosis kan gives i mange flere områder end tidligere. Kurativt intenderet strålebehandling bliver således mulig i meget større udstrækning for eksempel ved prostata-, lungekræft og mange andre kræftsygdomme. Effekten af strålebehandlingen kan øges ved anvendelse af såkaldte radiosensitizers, som øger følsomheden for stråler, og som kan anvendes for eksempel ved hoved-hals-cancer, ligesom strålefølsomheden kan øges ved en samtidig anvendelse af kemoterapi som for eksempel cisplatin ved cervixcancer. Den meste strålebehandling gives fra eksterne kilder (strålekanoner), men også strålebehandling med kilder anbragt i eller ved tumor (brakyterapi) kan anvendes i flere og flere tilfælde med god effekt. Også dette område undergår en betydelig teknisk udvikling, som medfører større præcision og flere anvendelsesmuligheder. Over halvdelen af alle kræftpatienter får på et eller andet tidspunkt i deres forløb strålebehandling. Dette afspejler, at strålebehandling også i høj grad anvendes som palliativ (lindrende) behand- ling, for eksempel ved smertegivende knoglemetastaser, blødning, tryk og obstruktion. Ofte vil man her vælge en kortere, mere intensiv behandling for at få en hurtig effekt og et enklere behandlingsforløb. Kræft er ofte en systemisk sygdom I en meget stor del af de tilfælde, hvor behandlingen svigter, skyldes dette erkendt eller ikke erkendt spredning af sygdom i kroppen. I sådanne tilfælde må den antineoplastiske behandlingsstrategi være systemisk, det vil sige baseret på medicinsk behandling. Er tumoren hormonafhængig som for eksempel hos nogle patienter med prostatacancer, brystcancer eller med endometriecancer, kan man ved endokrin intervention påvirke svulstens vækst og opnå klinisk bedring. I de fleste tilfælde må man imidlertid vælge en strategi, der direkte sigter mod
C ANCER 1251 celledrab med anvendelse af mekanismer, der også rammer raske celler. Cancerceller ligner organismens normale celler på alle vitale punkter, og udryddelse af cancerceller ledsages derfor i betydelig grad af bivirkninger. Yderligere vil kræftsvulsten på diagnosetidspunktet altid bestå af mange forskellige typer kræftceller med forskellig følsomhed for behandling (heterogenitet), og alle disse skal udryddes for at opnå et godt resultat. En medicinsk fjernelse af kræftceller er således a priori en overordentlig vanskelig opgave. Gennem de sidste 30 40 år er det imidlertid lykkedes at udvikle stoffer og kombinationer stoffer, som gavner mange kræftpatienter. Det handler både om egentlig kurativ behandling, det vil sige opnåelse af sygdomsfrihed (helbredelse), om levetidsforlængelse og om symptomlindring og næsten altid med betydelige bivirkninger. Den medicinske behandling af kræftsygdomme er for nylig beskrevet i Månedsskrift for Praktisk Lægegerning. Nye anvendelser af klassiske cytostatika efter kirurgi (adjuverende behandling ved mammacancer, coloncancer og flere andre kræftsygdomme) eller sammen med strålebehandling (konkomitant behandling ved livmoderhalskræft og spise- rørskræft) har givet klare gevinster mht. recidivfri overlevelse og har i det samlede regnskab betydet mange vundne leveår. Og denne udvikling vil fortsætte med udvikling af nye stoffer, ofte baseret på de allerede eksisterende og nye anvendelser af gamle stoffer. Størst håb knytter der sig dog til anvendelse af såkaldt targeteret behandling. Det er behandling, der baserer sig på intervention over for bestemte velkarakteriserede egenskaber ved kræftceller. Det kan dreje sig om antistoffer rettet mod overrepræsentation af vækstfaktorreceptorer på cancercellernes overflade (for eksempel trastuzumab = Herceptin ved mammacancer, Erbitux ved coloncancer og rituximab ved lymfom + flere andre). Antistofferne udvikles specifikt mod en bestemt receptor, af hvilke der er abnormt mange på kræftcellens overflade, og hvor denne overrepræsentation medfører en forøget vækst. En anden form for hæmning kan opnås ved at blokere receptorens inderside. Her sidder et enzym, som, når receptoren reagerer med sin ligand, sender besked om aktivering videre ind i cellen. Ofte drejer det sig om et tyrosinkinaseenzym, og hæmningen opnås ved at tilføre et lille molekyle, som kan trænge ind i cellen og blokere enzymaktiviteten (eksempel: imatinib = Glivec ved CML og gastrointestinale stromale tumorer, soratinib ved nyrecancer, lapatinib ved lungecancer med flere). Stoffer, der hæmmer indvækst af blodkar i svulsten (angiogenesehæmmere), er også syntetiseret og afprøvet i stor stil, og inden for de senere år er det endeligt dokumenteret, at hæmning af endotelcellevækst med receptorantistoffer som beskrevet ovenfor kan føre til reduktion af tumor og bedre overlevelse, når cytostatika anvendes sammen med antistoffet (Avastin). Disse her løst beskrevne fremskridt er kommet inden for de senere år og er måske hver for sig ikke så imponerende, men de repræsenterer den spæde start på en behandlingsoffensiv baseret på cellebiologisk indsigt og omhyggelig analyse af den enkelte tumor (og den enkelte patient). I de kommende år vil vi se flere af samme slags stoffer og dertil stoffer,
1252 C ANCER som for eksempel sådanne som kan genetablere apoptose, det vil sige programmeret celledød i kræftceller. Desuden stoffer der påvirker andre signalveje i vækstregulationen og stoffer, som påvirker andre områder af kræftcellens molekylære maskiner. Efter afkodning af det humane genom Karakterisering af kræftceller, prognosticering og nu også udvikling af medikamenter baseres på et indgående kendskab til det humane genom, som blev klarlagt for nogle år siden. Ved analyse af de DNA-sekvenser, genomet indeholder, har man kunnet konstatere, at omkring 2% af genomet koder for proteiner, som efterfølgende udfører de funktioner og danner de strukturer, cellerne har. Vi har endnu ikke megen viden om, hvad den øvrige del af genomet skal bruges til, men meget tyder på, at tidligere antagelser om, at der er tale om»junk«, altså fyld, er forkerte. En del af denne del af ge nomet koder for RNA, der ikke oversættes videre til protein, men har andre og sikkert betydningsfulde funktioner, som vi først nu begynder at forstå. Stor interesse knytter der sig for eksempel således til små regulatoriske stykker RNA, som har yderst potente effekter på specielt messenger- RNA et og dermed på, hvilke proteiner der dannes i cellen. Disse små RNA er kan både hæmme og fremme cancerudviklingen med andre ord kan såvel tilførsel som hæmning af RNA erne potentielt anvendes som mål for bekæmpelse af kræft. Det er forudsigeligt, at der i de kommende år vil komme helt nye lægemidler, der baserer sig på disse små RNA ers funktion. Intervention over for det genetiske materiale vha. RNA er er utvivlsomt en af de veje, man kommer til at gå, når visioner om genterapi skal virkeliggøres. Ligesom tumorernes genetiske egenskaber varierer fra person til person og inden for den enkelte tumor, er det nu også klart, at tumorværten (patienten) har forskellige egenskaber af betydning for behandlingen, som kan skyldes forskellige gener. Det drejer sig om evnen til at omdanne forstadier til virksomme medikamenter, om metabolisering af aktive cytostatika med mere. Ved at kortlægge disse kan man i fremtiden både vælge og dosere antineoplastiske midler mere korrekt og præcist og dermed nærme sig en mere individualiseret form for terapi. De beskrevne terapeutiske modaliteter vil i tiltagende grad blive anvendt enten på samme tid eller efter hinanden således, at der bliver tale om en multifacetteret behandlingsindsats, som vil kræve involvering af og samarbejde mellem en række forskellige eksperter. Hvordan ser fremtidens kræftscenario ud? Fra højtstående amerikansk side (National Cancer Institute) er det blevet hævdet, at kræftsygdommene vil være udryddet om nogle år. Det tror denne forfatter ikke på. Fremtidens kræftscenario vil være karakteriseret ved, at vi får flere kræfttilfælde, først og fremmest fordi vi lever længere. Men der vil også være tendenser i den anden retning: Der bliver færre kræfttilfælde, fordi vi bliver bedre til at forebygge, og med tiden vil dette naturligvis også føre til færre kræftdødsfald. Vi får bedre diagnostik både mht. diag-
1253 nostik efter symptomer og udredning af personer, der endnu ikke har fået symptomer (screening). Kirurgien forbedres med moderne teknikker, kortere indlæggelse og mere centralisering. Strålebehandlingen bliver mere præcis, mere skånsom og mere effektiv. Vi får bedre og mere præcis medicinsk behandling både mht. primær behandling men også i form af flere tilbud ved recidiv. Forebyggelse er naturligvis kolossalt vigtig og må ikke glemmes, men det tager lang tid, før gevinsten af forebyggelse kan høstes på kræftområdet, og ikke alle kræftformer lader sig forebygge. Satsning på bedre udredning og behandling er indlysende nødvendig, og med de fremskridt, der er udsigt til inden for cellebiologisk erkendelse og teknologisk udvikling, er der utrolig meget at komme efter, men som det klart fremgår af den politiske debat, kræver det naturligvis tid, penge og ikke mindst engagement fra de involverede fagpersoner. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet.