Astma Diagnostik, behandling og opfølgning i almen praksis Af Charlotte Suppli Ulrik Biografi Forfatter er speciallæge i intern medicin og medicinske lungesygdomme. Hun har publiceret ca. 100 videnskabelige artikler, primært vedrørende astma og kronisk obstruktiv lungesygdom og har inden for de seneste ti år været med til at udarbejde retningslinjer m.m. for diagnostik og behandling af astma, inkl. en klaringsrapport om behandling af astma hos voksne. Hun er klinisk lektor ved Københavns Universitet. Forfatters adresse Hjerte-lungemedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, 2650 Hvidovre. charlotte.suppli.ulrik@ hvh.regionh.dk 64 Astma findes hos ca. 300.000 danskere eller 80-100 pr. praktiserende læge, og mange med astma underbehandles. I denne artikel gennemgår forfatteren på god, klinisk relevant vis astmadiagnostik og moderne astmabehandling, herunder rationelle medicinkombinationer. Globalt er astma et alvorligt helbredsproblem, og på verdensplan menes 300 millioner mennesker at have astma. Den globale prævalens af astma varierer mellem 1% og 18% af befolkningen i forskellige lande. Prævalensen af astma har været stigende over en årrække, men ser nu ud til at være stabiliseret og i nogle lande endog faldende. Mennesker i alle aldre har denne kroniske sygdom, der i ukontrollerede tilfælde kan medføre alvorlige begrænsninger i dagligdagen og i enkelte tilfælde være fatal. WHO har estimeret, at 15 millioner disability adjusted livsår går tabt hvert år pga. astma, hvilket svarer til 1% af den totale globale sygdomsbyrde. Også i Danmark er astma en meget hyppig sygdom, idet 5-8% af befolkningen lider af astma, dvs. ca. 300.000 personer. Hyppigheden af astma er højest blandt børn og unge, lavest blandt yngre voksne og igen stigende blandt midaldrende og ældre. Blandt børn er hyppigheden af astma højest hos drenge, men debut af astma efter puberteten er hyppigst hos kvinder. Hos kvinder ses debut eller forværring af astma ofte i forbindelse med en graviditet og omkring overgangsalderen. Astma er af stor samfundsøkonomisk betydning, idet de samlede direkte omkostninger, dvs. udgifter til medicin, lægebesøg, indlæggelser o.l., er ca. 1,1 mia. kr. per år, mens de indirekte omkostninger, produktionstab pga. sygefravær o.l., er godt 0,8 mia. kr. per år.
Boks 1 / Definition af astma. Astma er en kronisk inflammatorisk sygdom i luftvejene, hvori mange celler og cellulære elementer spiller en rolle. Den kroniske inflammation n er associeret med bronkial hyperreaktivitet, der medfører gentagne episoder med pibende/hvæsende vejrtrækning, åndenød, trykken i brystet og hoste, specielt om natten og i de tidlige morgentimer. Disse episoder er almindeligvis is ledsaget af udbredt, men variabel, luftvejsobstruktion, on der oftest er reversibel enten spontant eller ved behandling. Boks 2 / Symptomer ved astma. Pibende/hvæsende vejrtrækning Åndenød Hoste (og ekspektoration) Trykken i brystet Symptomfri perioder Definition Astma er en sygdom, der defineres ved dens kliniske, fysiologiske og patologiske karakteristika (Boks 1). De kliniske manifestationer af astma (symptomer, søvnforstyrrelser, begrænsninger i daglige aktiviteter, nedsættelse af lungefunktionen og behov for anfaldsmedicin) kan hos hovedparten af patienterne kontrolleres med passende behandling. Diagnostik Symptomer Anfaldsvis åndenød, pibende/hvæsende vejrtrækning, hoste og trykken i brystet tyder på astma. Episoder med symptomer efter allergen eksposition, sæsonvariation i symptomerne og familiær forekomst af astma og/eller allergisk sygdom styrker mistanken. De mønstre i symptomerne, der underbygger mistanken om astma er variabilitet, udløsning ved eksposition for uspecifikke irritanter, f.eks. anstrengelse og tobaksrøg, forværring om natten og effekt af astmamedicin. Længerevarende perioder med kroniske symptomer og beskedent anfaldspræg ses oftest hos patienter med svær ikkeallergisk astma, men er også karakteristisk for patienter, som dagligt eksponeres for relevante allergener, f.eks. kat eller husstøvmider (Boks 2). Objektive fund Ved et astmaanfald er de karakteristiske fund rhonchi og forlænget eksspirium, men normale fund ved stetoskopi udelukker ikke diagnosen. Det varierer meget, hvor påvirkede patienterne er, og ikke sjældent er der meget stor diskrepans mellem en lav lungefunktion, som udtryk for et svært anfald, og en ret upåvirket almentilstand. Mellem anfaldene og i symptomfri perioder er den objektive undersøgelse uden tegn på lungesygdom. 65
Figur 1 / Normal bronkiole (til venstre) og astmatisk bronkiole (til højre). Undersøgelser Måling af lungefunktionen, dvs. spirometri, er uundværlig ved diagnosticering og monitorering af astma. Astma kan kun diagnosticeres og sværhedsgraden kun vurderes ud fra kendskab til både symptomer og lungefunktionsniveau. Følgende vigtige målinger skal overvejes: Månedsskrift for almen praksis januar 2011 66 Luftvejsobstruktion defineres ved FEV1/FVC-ratio < 0,7 og nedsat lungefunktion ved FEV1 < 80% af den forventede værdi. Langt de fleste patienter med astma har normal lungefunktion (mellem anfaldene), og normale fund ved spirometri udelukker ikke diagnosen astma. Reversiblitetstest med β2-agonist foretages ved at måle FEV1 før og 15 minutter efter 2-4 gange terapeutisk dosis af inhaleret β2- agonist. Reversibilitetstest foretages primært i forbindelse med diagnosticering af astma. Manglende stigning i FEV1 ses meget ofte hos patienter med aktuel symptomfrihed og udelukker ikke diagnosen astma. Peakflow-målinger anvendes alene til påvisning af betydende variation i lungefunktionen i forbindelse med diagnosticering af astma og evt. til monitorering af sygdomsaktiviteten, da normalområdet for peak flow-målinger er meget bredt. Ved diagnosticering af astma måles peak flow (bedst af tre målinger) morgen og aften samt ved symptomer i mindst to uger. Reversibilitetstest med kortikosteroid foretages ved at måle FEV1 før og efter ti dages behandling med f.eks. peroral prednisolon 37,5 mg dagl./seks ugers behandling med inhalationssteroid. Reversibilitetstest med kortikosteroid anvendes både til at diagnosticere astma med og til at fastlægge den bedst mulige lungefunktion for den enkelte patient. Anstrengelsesprovokation foretages ved at måle FEV1 før, umiddelbart efter seks minutters submaksimal (> 90% af maks. puls i forhold til køn og alder) anstrengelse og med korte intervaller inden for de første 20 minutter efter. Provokationen foretages for
Boks 3 / Karakteristiske parakliniske fund ved astma. Normal spirometri Reversibilitet for β2-agonist 12% (ved FEV1 > 2 l) Døgnvariation i peakflow 20% (ved peakflow > 250 l/min) Reversibilitet for kortikosteroid 12% (ved FEV1 > 2 l) Anstrengelsesudløst bronkokonstriktion 15% Luftvejsinflammation/bronkial hyperreaktivitet vurderet ved f.eks. eosinofile i sputum/mannitolprovokation Allergi (over for inhalationsallergen) llergen) Boks 4 Behandlingsmål ved astma. Dagsymptomer m 2 gange per uge Ingen begrænsninger i fysisk aktivitetite Ingen natlige opvågninger Behov for anfaldsmedicin 2 gange per uge Ingen akutte te forværringer (eksacerba tioner) FEV1 80% af forventet værdi at undersøge om anstrengelse, f.eks. løb eller cykling, udløser bronkokonstriktion. Alle patienter, der får stillet diagnosen astma, bør anamnestisk vurderes for allergibetinget årsag og evt. udredes med allergitest eller blodprøver (Boks 3). Undersøgelsesprogram ved diagnostik af astma Diagnosen astma stilles ud fra anamnese og lungefunktionsundersøgelse (spirometri) og evt. supplerende parakliniske undersøgelser. I anamnesen lægges der vægt på symptomer i form af pibende/hvæsende vejrtrækning (kardinalsymptom), anfaldsvis åndenød, hoste, trykken i brystet og symptomfri perioder. Derefter foretages spirometri, dvs. måling af FEV1 og FVC, ofte suppleret med reversibilitetstest for bronkodilatator. Hvis undersøgelsen viser normal lungefunktion uden reversibilitet suppleres der med peak flow-registrering mhp. at påvise døgnvariation. Efterfølgende suppleres der evt. med provokationstest og/eller reversibilitetstest med kortikosteroid. Behandling af stabil astma Behandlingsmål og vurdering af sværhedsgrad Det overordnede mål for behandling af astma er sygdomskontrol, som kan opnås hos langt de fleste (> 80%) af patienterne. Målene med behandling af astma fremgår af (Boks 4). Før start på behandling klassificeres sværhedsgraden af astma ud fra symptomernes hyppighed og sværhedsgrad samt lungefunktionen (Tabel 1). Sværhedsgraden hos patienter med kendt astma karakteriseres bedst ud fra en kombination af sygdomsaktivitet, dvs. symptomer og 67
lungefunktion, og respons på behandling. Hos patienter, der er i behandling for astma, anbefales derfor en regelmæssig vurdering af graden af astmakontrol (Tabel 2). Nonfarmakologisk behandling af stabil astma Ved påvisning af allergisk sensibilisering skal kontakt med allergenet så vidt muligt begrænses. Ligeledes skal kontakten med luftvejsirriterende stoffer, specielt tobaksrøg, begrænses mest muligt. Både aktiv og passiv tobakseksposition medfører dårligere astmakontrol, inkl. lavere lungefunktion, flere eksacerbationer og større medicinbehov. Forværring i astma udløses ofte af luftvejsinfektioner, og influenzavaccination anbefales til astmapatienter, der trods relevant behandling fortsat har vedvarende symptomer, mens rutinemæssig influenzavaccination ikke anbefales. Der er ikke dokumentation for effekt af pneumokokvaccination til patienter med astma. Farmakologisk behandling af stabil astma Anfaldsmedicin anvendes ved behov for hurtig lindring af symptomer på bronkokonstriktion, og for praktiske formål anvendes alene hurtigtvirkende inhalerede β2-agonister. Inhalerede β2-agonister anvendes alene som anfaldsmedicin, og bivirkningerne er begrænsede, oftest tremor, muskelkramper, og hjertebanken. Forebyggende medicin tages hver dag mhp. at holde astmaen Tabel 1 / Klassifikation af astma før behandlingsstart. Sværhedsgrad Symptomer Eksacerbationer Natlige anfald Lungefunktion Intermitterende Grad 1 Mild Grad 2 Moderat Grad 3 Svær Grad 4 1 gang/uge Korte 2 gange/måned FEV1 80% af forventet værdi > 1 gang/uge Kan påvirke aktiviteter og søvn Dagligt Dagligt Begrænser fysisk aktivitet Påvirker aktiviteter og søvn Hyppige > 2 gange/måned FEV1 80% af forventet værdi > 1 gang/uge FEV1 60-80% af forventet værdi Hyppigt pigt FEV1 60% af forventet værdi Tabel 2 / Niveauer af astmakontrol (hos patient i behandling). Delvist kontrolleret Karakteristika Kontrolleret (alle kriterier opfyldt) (1-2 kriterier opfyldt inden for samme uge) Ukontrolleret Dagsymptomer Ingen ( 2 gange/uge) > 2 gange/uge Begrænsninger i fysisk Ingen Nogen aktivitet Natlige symptomer/ opvågninger Ingen Nogen > 3 kriterier for delvist kontrolleret astma inden for samme uge Behov for anfaldsmedicin Ingen ( 2 gange/uge) > 2 gange/uge Lungefunktion Normal < 80 % af forventet/ personligt bedste Eksacerbationer Ingen 1 gang/år 1 i 1 uge 68
Tabel 3 / Trinvis plan for behandling af astma. Trin 1 Trin 2 Trin 3 Trin 4 Trin 5 korttidsvirkende b2-agonista vælg en: vælg en: tillæg en eller flere: tillæg en eller flere: Lavdosis inhalationssteroid Alternative muligheder: leukotrien-antagonist ni Lavdosis inhalationssteroid + langtidsvirkende β2-agonistb Alternative muligheder: middel/højdosis is inhala- tionssteroid Lavdosis inhala- tionssteroid + leukotrien-antagonist Middel/højdosis inhalationssteroid + langtidsvirkende β2-agonist Alternative muligheder: leukotrien-antagonist Eller Theofyllin Prednisolon Alternative muligheder (ved svær allergisk astma): anti-ige *) Hos patienter i fast behandling med inhalationssteroid ion kan vælges hurtigtvirkende β2-agonist **) Kombinationspræparat indeholdende langtidsvirkende de β2-agonist 2 med hurtigt indsættende effekt kan også anvendes som p.n. medicin (i stedet for korttidsvirkende β2-agonist) Tabel 4 / Sammenlignelige døgndoser af forskellige inhalationssteroider. ions Afhænger også af inhalationsdevice/ ions formulering. Lægemiddel Lavdosis Middeldosisdo Højdosis s Beclometason 200-500 μg 500-1.0000 μg > 1.000 μg Budesonid 200-400 μg 400-8000 μg > 800 μg Fluticason 100-250 μg 250-500 μg > 500 μg Mometason 400 μg 400-800 μg > 800 μg under klinisk kontrol, primært via den antiinflamma toriske effekt. For langt hovedparten af patienterne omfatter dette en eller flere af flg.: inhalationssteroid, langtidsvirkende β2-agonist i kombination med inhalationssteroid, og leukotrienantagonister. Inhalationssteroid er hjørnestenen i den forebyggende astmabehandling, og behandlingen har gunstig effekt på symptomer, livskvalitet, lungefunktion, bronkial hyperreaktivitet, luftvejsinflammation, eksacerbationer og mortalitet. Hos voksne ses hovedparten af den gunstige effekt ved behandling med døgndoser svarende til 400 mikrogram beclometason. Bivirkningsfrekvensen er lav ved lav til moderat dosis, og oftest ses hoste, hæshed og oral candidiasis. Højdosisbehandling medfører risiko for betydende systemiske bivirkninger. Langtidsvirkende β2-agonister r anvendes som tillæg til inhalations- steroid hos patienter, der ikke kan opnå tilfredsstillende astmakontrol ved behandling med inhalationssteroid. Langtidsvirkende β2-agonister anvendes ikke som monoterapi ved astma. Bivirkningerne er som for korttidsvirkende β2-agonister, også tidsmæssigt. Leukotrienantagonisterr anvendes primært som tillæg til inhala- tions steroid som alternativ til tillæg af langtidsvirkende β2-agonist, men hos voksne er kombinationen af inhalationssteroid og langtidsvirkende β2-agonist førstevalg. Kombinationen af leukotrienantagonist og 69
Boks 5 / Årsager til behandlingssvigt ved astma. Forkert diagnose (hos patienter ter > 35 år ofte kronisk obstruktiv lungesygdom) Dårlig komplians (specielt med den forebyggende behandling) Insufficient teknik ved brug af inhala tionsdevice Eksposition for udløsende faktorer, f.eks. dyrehår og tobaksrøg Boks 6 / Faktorer af betydning for god komplians med astmabehandling. Accept af diagnose Viden om sygdommen Fælles mål for behandlingen Simpelt behandlingsregime Fælles ansvar for at opnå/bevare god sygdomskontrol ol Regelmæssig kontrol, inkl. måling af lungefunktion Udlevering af skriftlig behandlingsplan langtidsvirkende β2-agonist frarådes pga. mangelfuld antiinflammatorisk effekt. Allergivaccination immunterapi eller hyposensibilisering har en meget begrænset plads i behandlingen af astma og bør generelt kun påbegyndes efter specialistvurdering. Inhalationsbehandling er den foretrukne administrationsvej ved behandling af astma, da den direkte administration i målorganet betyder højere lokal koncentration med mindre risiko for systemiske bivirkninger. Godt behandlingsresultat med inhalationspræparaterne forudsætter imidlertid grundig instruktion. Det bedste resultat opnås ved at vælge inhalationssystem, pulverinhalator eller dosisspray med eller uden spacer, ud fra den enkelte patients behov og formåen. Månedsskrift for almen praksis januar 2011 70 Valg af farmakologisk behandlling Den farmakologiske behandling vælges på baggrund af den enkelte patients aktuelle grad af astmakontrol inkl. lungefunktion og behandling. Behandlingsmulighederne på de enkelte trin (Tabel 3) repræsenterer alternativer, men effekten er ikke identisk. Trin 2 anbefales som initialbehandling til voksne med astma. Trin 1-behandling er forbeholdt patienter, der har symptomer 2 gange per uge og mellem anfaldene er asymptomatiske, har normal lungefunktion (målt ved spirometri) og ingen natlige opvågninger pga. lungesymptomer. Trin 2-behandling består af anfaldsmedicin og lavdosis inhalationssteroid; ækvipotente doser fremgår af Tabel 4. Ved trin 3 er førstevalg en kombination af lavdosis inhalationssteroid og inhaleret langtidsvirkende β2-agonist. Den additive effekt betyder, at dosis af inhalationssteroid som hovedregel først øges, hvis der efter 3-4 måneders behandling ikke er opnået tilfredsstillende astmakontrol.
Patienter, der ikke opnår tilfredsstillende astmakontrol på trin 3- behandling, bør henvises til en astmaspecialist. Effekten af at øge inhalationssteroid fra middel til højdosis behandling er beskeden og anbefales som hovedregel kun i op til seks måneder. Monitorering af astmabehandling Når god astmakontrol er opnået, er fortsat monitorering af afgørende betydning for at opretholde kontrol og fastlægge det lavest mulige effektive behandlingsniveau. Astma er en variabel sygdom, og der er derfor behov for løbende justering af behandlingen. Hyppigheden af kontrollerne fastlægges ud fra det samlede kliniske billede, men bør altid omfatte måling af lungefunktionen, dvs. spirometri, minimum 1-2 gange årligt. Nedtrapning af behandlingen kan forsøges efter 3-6 måneder med kontrol. Ved behandling med middel (eller høj) dosis inhalationssteroid, med eller uden tillæg af anden forebyggende behandling, forsøges initialt 50% reduktion i inhalationssteroiddosis. Ved fortsat kontrol på lavdosis inhalationssteroid og langtidsvirkende β2-agonist forsøges seponering af sidstnævnte. Optrapning af behandlingen foretages ved svigtende kontrol. Øget forbrug af anfaldsmedicin i mere end 1-2 dage afspejler behov for revurdering. Korterevarende fordobling af inhalationssteroiddosis, f.eks. i to uger, anbefales ikke længere, da man i en række kontrollerede undersøgelser ikke har kunnet dokumentere effekten. En firedobling af inhalationssteroiddosis i 7-14 dage synes at være ækvivalent til en kort kur med peroral kortikosteroid. Behandlingssvigt og komplians med astmabehandling Langt de fleste patienter kan, som anført ovenfor, opnå god astmakontrol. Hvis behandlingen ikke har den ønskede effekt, er der behov for en gennemgang af mulige årsager (Boks 5). Komplians med den forebyggende medicin er et stort problem i behandlingen af astma, og op mod 25% af voksne patienter med astma oplyser, at de mindst to gange per uge enten glemmer eller vælger ikke at tage deres forebyggende medicin. Komplians med behandlingen må derfor løbende vurderes og adresseres som led i behandling og monitorering (Boks 6). Akutte forværringer i astma Forebyggelse af akutte forværringer i astma anføres i alle retningslinjer for behandling af astma som et meget vigtigt element i at opnå ideel astma kontrol. Man kunne godt argumentere for, at eksacerbationer er den vigtigste parameter, fordi de udgør den største risiko for patienterne, forårsager angst og uro hos både patient og pårørende og genererer de største omkostninger for sundhedsvæsenet. 71
Akutte forværringer ses hyppigt hos patienter med svær astma, men selv patienter med mild astma har en overraskende høj forekomst af akutte forvær ringer. Eksacerbationer er episoder, der ud over at være til betydelig gene for patienten nødvendiggør en ændring i behandlingen. De kliniske karakteristika varierer fra patient til patient, men i den kliniske dagligdag identificeres en akut forværring ved at være uden for den enkelte patients habituelle dag til dag-variation. Akutte forværringer i astma inddeles i: Svære astmaeksacerbationer, der er defineret ved at kræve akut indgriben af både patient og læge mhp. at undgå alvorligt forløb, inkl. indlæggelse og død af astma. Moderate astmaeksacerbationer, der er defineret ved at nødvendiggøre en ændring af behandlingen, inkl. behandling med systemisk kortikosteroid, men ikke er svære. Betegnelsen milde eksacerbationer i astma anvendes ikke længere. Behandling af ikkeindlæggelseskrævende astmaeksacerbationer Behandlingen vil ud over en gennemgang af mulige årsager til behandlingssvigt oftest være peroral kortikosteroid, f.eks. tabl. prednisolon 37,5 mg per dag i ti dage, og højdosis β2-agonist. Akut lægekontakt pga. eksacerbation i astma er en risikomarkør og bør derfor altid udløse en grundig gennemgang af mulige årsager og tæt opfølgning. Konklusion Astmapatienter kan i praksis næsten altid holdes symptomfri, men det kræver god sygdomsforståelse og komplians hos patienten samt korrekt medicinering. Praksis kan med den nære kontakt til patienten være med til at sikre dette. Økonomiske interessekonflikter: Forfatter har deltaget i foredrag, undervisning etc. for GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, MEDA, Schering-Plough etc. Månedsskrift for almen praksis januar 2011 72 Supplerende litteratur Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78. O Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392-7. Reddel HR, Taylor DR, Bateman ED et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:59-99. Mosbech H, Ulrik CS. Asthma bronchiale. Medicinsk Kompendium, 17. udg. København: Munksgaard, 2009. Ulrik CS, Frølund L, Hermann C et al. Diagnostik og behandling af asthma bronchiale hos voksne. Klaringsrapport nr. 3. København: Ugeskrift for Læger, 2002.