Voksne med ADHD: Et PET studie af den dopaminerge neurobiologi Mahmoud Ashkanian Læge, ingeniør, phd Neuropsykiatrisk klinik Århus Universitetshospital Risskov
Introduktion Diagnosen Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) anvendes inden for DSM-IV. Den ofte anvendte tilsvarende diagnose i ICD-10 er Hyperkinetisk forstyrrelse. Kernesymptomerne ved ADHD er: 1) uopmærksomhed, 2)hyperaktivitet og 3) impulsivitet.
Introduktion Danske og udenlandske undersøgelser har vist, at 2-5 % af alle børn har en betydelig opmærksomhedsforstyrrelse. Hos over 2/3 af børnene med alvorlig opmærksomhedsforstyrrelse forekommer samtidig hyperaktivitet og impulsivitet. Over halvdelen af disse børn vil stadig have symptomer i voksenalderen, hvor man finder en prævalens på ca. 2 % (Thomsen and Damm, 2008)
Introduktion Hos voksne med ADHD ses i op til 80 % af tilfældene komorbide tilstande som: misbrug, depression, angst, obsessiv-kompulsiv sygdom, personlighedsforstyrrelse, Tourettes syndrom, tics, ordblindhed, Aspergers syndrom mm. At vokse op med en udiagnosticeret ADHD kan derfor have ødelæggende konsekvenser i voksenlivet, idet voksne med ADHD ofte har store problemer med indlæring, arbejde og menneskelige relationer.
Neurobiologien bag ADHD ADHD ens neurobiologiske grundlag er ikke helt klarlagt. Kernesymptomerne ved ADHD menes dog at være udløst af en manglende balance i katekolaminsystemet. (Pliszka SR et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996) (Zametkin AJ, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987)
Neurobiologi Emotioner og opmærksomhed
Neurobiologi Kontrol af motorisk aktivitet
Neurobiologi Impulskontrol
Neurobiologi Studier af ADHD patienter har således påvist såvel strukturelle som funktionelle forstyrrelser svarende til det netværk, der forbinder frontallapperne med subkortikale områder som striatum, globus pallidus og thalamus, altså regioner af betydning for regulering af bevægelser, eksekutivfunktioner, impulskontrol og hjernens belønningssystem (Biederman and Faraone, Lancet 2005)
Neurobiologi Præfrontal cortex Striatum - Nucleus caudatus - Putamen - Globus Pallidus
Neurobiologi Strukturelle Abnormiteter MRI studie af 12 drenge med ADHD sammenlignet med 12 aldersmatchede raske drenge. Volumetriske målinger af forskellige region of interest og efterfølgende statistiske multi-variansanalyser viste at ADHD-Patienterne havde signifikant mindre volumen svt. præfrontal og supplementær motor cortex. (Stewart H. Mostofsky et al, Biological Psychiatry 2002)
Neurobiologi Strukturelle Abnormiteter MR volumetry af 8 drug-naive ADHD patienter sammenlignet med 17 raske kontroller. Hos patienterne fandt man en signifikant volumenreduktion af den orbitofrontale cortex (14.04±1.85 cm3 hos kontroller mod 12.39±1.65 cm3 hos patienterne; df=23, t=2.15, P<0.04). (Hesslinger B, Neurosci Lett 2002)
Neurobiologi Fysiologiske abnormiteter Især dopamin synes at spille en vigtig rolle i sygdommens patogenese, idet det netop er dopaminafhængige funktioner som opmærksomhed, psykomotorisk balance og beløningssystemet, som er lidende og dysfungerende hos ADHD patienter. (Biederman & Faraone, Lancet 2005)
Neurobiologi Fysiologiske abnormiteter Diverse neurobiologiske, billeddannede og neuropsykologiske studier af ADHD hos børn og voksne har ført til en tiltagende støtte til hypotesen om en forstyrret funktion i frontallap og dennes forbindelser til subkortikale nøgleregioner Grundet det præfrontale netværks kompleksitet, er det endnu uklart hvorvidt præfrontale abnormiteter er sekundære til læsioner i selve præfrontalt område eller til andre hjerneafsnit med projektioner til præfrontal cortex. Man taler derfor om en fronto-subkortikal ætiologi. (Cummings JL, Arch Neurol 1993)
Neurobiologi Fysiologiske abnormiteter ADHD menes at være associeret med en større synaptisk konc. af dopamintransporteren (DAT), hvilket medfører en nedsat konc. af ekstracellulær dopamin i synapsespalten. (Biederman & Faraone, Lancet 2005)
Neurobiologi Fysiologiske abnormiteter Metylfindat (Ritalin @ ), som er førstevalgs præparat ved beh. af ADHD, er en DAT-hæmmer. Imidlertid kan disse centralstimulantia ikke bruges hos op til 30% af patienterne enten på grund af behandlingsresistens eller uacceptable bivirkninger som søvnløshed, tics, anoreksi og symptomer på angst og depression. (Elia J et al, Psychiatry Res 1991) Atomoxetin (Strattera @ ), som hæmmer den præsynaptiske genoptagelse af noradrenalins, har også vist sig at være et effektivt middel til behandling af ADHD. (Spencer T et al, Am J Psychiatry 1998; Caballero AND Nahata, Clin Ther 2003; Thomason AND Michelson Drugs Today [Barc] 2004)
Funktionelle undersøgelser Fysiologiske abnormiteter i hjernen undersøges vha. funktionelle hjerneskanninger, herunder positron emission tomografi (PET). (Ashkanian M et al, Neuroscience 2008)
Ved en PET undersøgelse anvendes et kortlivet radioaktivt sporstof mærket med et positronemitterende radionuklid, som er produceret vha. en cyklotron. Man benytter sig således af farmakologisk eller naturligforekommende biokemiske substrater (ilt, glukose e.l.), som er mærket med det fremstillede positron-emitterende isotop (oftest 11 C, 13 O og 18 F). Ved injektion, inhalation eller oral indtagelse indføres det radioaktive tracer-stof inde i organismen. PET-skanning
Tracer-stoffet vil binde sig specifikt til det ønskede væv, hvorfra den ustabile isotop udsender positroner. Efter en kort vandring kolliderer enhver positron med en elektron, en proces (annihilation), hvor partikelmassen omdannes til ren energi i form af to modsatrettede fotoner. PET-skanneren, som består af en ring af detektorer, registrerer de fotoner der på samme tid rammer detektorerne med 180-graders rumlig forskel. Vha. matematiske bearbejdninger og omkodning af disse registreringer til billeddata produceres 3D rekonstruktion af det undersøgte vævsafsnit. PET-skanning
Volkow et al., 2004 PET-scanning af hjernen hos en normal person og en misbruger. Det ses tydeligt, at især orbitofrontal cortex (OFC) har reduceret aktivitet hos misbrugeren. Denne hjerneregion har som nævnt en vigtig rolle i forbindelse med impulskontrol.
PET undersøgelse af ADHD I ADHD-forskning har der været en stor interesse for billeddannende teknikker, som muliggør at visualisere dopaminreceptorene og deres bindingspotentiale (BP). Til det formål har mange PET-studier benyttet sig af den radioaktive ligand 11 C-racloprid, som er D2-receptorantagonist.
PET undersøgelse af ADHD Flere studier har påvist at ADHD patienter har et større bindingspotentiale for 11 C- racloprid. (Lou HC et, Dev Med Child Neurol 2004) (Ilgin N et al, Dev Med Child Neurol 2001) Endvidere har lignende undersøgelser af ADHD patienter demonstreret, at en kortvarig behandling med methylphenidat kan faktisk reducere 11 C-racloprids bindingspotentiale. (Rosa-Neto P et al, Neuroimage 2005)
PET undersøgelse af ADHD Racloprid, som er D2/D3 antagonist konkurrer med dopamin til at binde sig til de ledige receptorer. Hvis konc. [DA] ex stiger Fald i BP racloprid
Modafinil vs. placebo The study included 10 healthy men, between the ages of 23-46 years, who received either placebo or modafinil: 200 mg, the dose recommended for narcolepsy; or 400 mg, a dose shown to be beneficial for the treatment of ADHD. The effects of modafinil on extracellular dopamine and on dopamine transporters were measured by positron emission tomography. (Volkow ND, JAMA 2009)
Methylphenidate vs. placebo
Methylphenidate vs. placebo The [ 11 C]PE2I (dots) and [ 11 C]raclopride (triangles) binding potential in the striatum of young adults and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD) (pooled data). Horizontal bars denote mean values. Filled circles and triangles indicate subjects who had been treated with psychostimulants. (Juciate A et al, Biological Psychiatry 2005)
11 C-racloprid uegnet til at påvise DA ændringer i cortex. Dette skyldes 1) Færre antal D2 og D3 receptorer i cortex, og 2) En lavere cortikal affinitet for 11 C- racloprid.
Carbon-11-FLB 457: A Radioligand for Extrastriatal D2 Dopamine Receptors Christer Halldin, Lars Farde, Thomas Hogberg, Nina Mohell, Ilikan Hall, Tetsuya Suhara, Per Karisson, Yoshifumi Nakashima and Carl-Gunnar Swahn Journal of Nuclear Medicine, 1995
[ 11 C]FLB 457 en ny tracer til påvisning af extrastriatal DA (Olsson H et al, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 1999)
Spørgsmål? Er det muligt at undersøge både det præfrontale og det striatale binding af DA-receptorer i hjernen hos voksne ADHD patienter? Kan man med traceren [ 11 C]FLB 457 frem for [ 11 C]racloprid komme uden om de tekniske begrænsninger, der hidtil har præget PET-studier af neurobiologien bag ADHD?
PET studie af ADHD patienter med [ 11 C]FLB 457 ET samarbejdsprojekt mellem PET Center ved Århus Sygehus, Center for psykiatrisk forskning ved Risskov & Forskningscenter vest/ ADHD teamet i Herning
Aktuelle PET studie Forsøgsdeltagere inklusion: 10 mænd ml. 20 og 45 år, ICD-10 kriterier anvendt Eksklusionskriterier: mani, depression (HDS>14), panikangst, somatiske sygdomme med cerebral påvirkning, misbrug (tidl. afhængighed, aktuelt skadeligt brug), svær udviklingsforstyrrelse eller mental retardering, klaustrofobi/svær obj. motorisk uro, svær overvægt >130 kg, metal indopereret i kroppen, betydende abnormiteter i hjernen detekteret ved MRskanning
Forløb i aktuelle PET studie Vurdering i ADHD-team: 1. psykopatologiske vurdering Inklusionssamtale Vurdering hos psykolog: 2. psykopatologiske vurdering 1. MR-skanning og 1. PET-skanning Behandling i teamet 2. PET-skanning Follow up samtale
Fremtidige studier Vi håber, at vi med dette projekt kan finde svar på nogle grundlæggende praktiske problemstillinger vedr. brugen af denne nye tracer og dermed bane vejen for mere omfattende fremtidige studier af voksne patienter med ADHD. Kan man med traceren [11C]FLB 457 påvise ændringer i dopaminsystemet før og efter gængs behandling for ADHD?
Tak for jeres opmærksomhed