Parkinsons sygdom Kristian Winge Overlæge, PhD Neurologisk afdeling Bispebjerg hospital
Parkinson s syge
Diagnose ud fra symptomerne Manglende kontrol af bevægelser Bradykinesi, rigiditet, tremor, postural instabilitet Asymmetrisk debut, god effekt af medicin Gelb 99. Sawle, 97
Ubalance i det dopaminerge system medfører bevægeforstyrrelser Patologisk diagnose Lewy body 1912 1960, Ehringer og Hornykiewitcz fandt svært nedsat mængde dopamin i striatum Tab af nerveceller i substantia nigra Lewy bodies
For få bevægelser For lidt dopamin Akinesi For mange bevægelser: For meget dopamin For lidt acetylcholin Hyperkinesi
Deskriptiv Epidemiologi af Parkinson s Sygdom Incidens 5-24/10 5 worldwide (USA: 20.5/10 5 ) Incidens af PD stiger med stigende alder Prevalens 57-371/10 5 worldwide (DK: ca. 100/10 5, Færøerne: ca. 200/10 5, Grønland: ca 190/10 5, USA/Canada: 300/10 5 ) 10%-25% af cases er udiagnosticerede eller fejldiagnosticerede!
Epidemiologi, fortsat Debut Debuterer oftest i 50-70 års alderen Mean-alder: 62.4 år; sjælden før 30 år; 4-10% af tilfælde før 40 år Mænd hyppigere angrebet end kvinder M/K: 1,1/1,0 (2,1/1)
Mean age at onset: 60.7 years (35-84; SD 10.3) Mean age at treatment: 63.7 years (SD 10.6) Mean age for PD patients: 70.8 years (49-89; SD:8.7)
Parkinson s sygdom: Risiko Faktorer Absolut: Høj alder Høj risiko (x100): MZ co-tvilling med tidlig debut af PD Øget risiko (x10-20): Positiv familie historie Let øget risiko (?) : Herbicider, pesticider, tung metaller, bopæl i nærheden af svær industri, bolig på landet, brøndvand, gentagne hovedtraumer etc. Beskyttende: Rygning
Parkinsons sygdom Ætiologi degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra og nedsat dopaminindhold i striatum Langt hyppigst idiopatisk Frie radikaler? Apoptose? Toxisk Set ved syntetisk heroin indeholdende MPTP Multifaktoriel arv Øget risiko ved familiemedlemmer med PD Monogen arv Hyppigst ptt under 40 år, dominant (alfasynnuclein-genet), recessiv arv (parkin-genet)
Cortex 16-40 bit/sek 1 Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 D1 5 - + 2 3 - STN - GPe + + + Substantia Nigra - SNr GPi - - 4 Thalamus Sanse input 11x10 5 bit/sek Basale ganglier åbner for at relevante sanseinput kommer gennem thalamus og op til cortex hvor planlagte forhold/bevægelser kan sammenlignes med faktiske forhold. Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin
Cortex 16-40 bit/sek Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 D1 - + - STN - GPe + + ++ Substantia Nigra - SNr GPi - -- Thalamus Sanse input 11x10 5 bit/sek Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin
Parkinsonisme LANGSOMHED STIVHED RYSTEN Parkinsons sygdom LANGSOMHED STIVHED RYSTEN POSTURAL INSTABILITET
Bradykinesi Obligat fund
Undersøgelse af stivhed og rysten Stivhed ses hos alle Rysten ses hos ca. 75%
Undersøgelse af balance
Andre primære symptomer Påvirket skrift Nedsat eller manglende mimik, Nedsat eller manglende armsving Igangsætningsbesvær ved gang Lav stemme mikrografi hypomimi propulsion hypofoni
Non-Motoriske Symptomer Autonom dysfunktion Cirkulatoriske Orthostatisk hypotension, prævalens omkring 50% Gastro-intestinalt: Dysfagi Forsinket ventrikeltømning Obstipation Prævalens: >50%
Non-motoriske symptomer Kognitive Depression, mere end 40% Demens, mere end 30, måske op til 80% Hallucinationer Psykose Angst
Diagnose (British Brain Bank) Langsomhed Og mindst et af følgende symptomer: Stivhed Rysten Postural instabilitet (balancebevær) Udelukke andre sygdomme Udvikling i sygdommen kan støtte diagnosen
Parkinsons sygdom Støttende kriterier Sygdomsudviklingen giver information der kan støtte diagnosen Ensidig debut Rysten i hvile Langsom udvikling Vedvarende asymmetriske symptomer Godt medicin respons
123 I-FP-CIT SPECT DatScan Præsynaptisk Dopamin transporter 123 I-FP-CIT COCAINE
Diagnostiske hjælpemidler 123 I-FP-CIT DAT-skan Præ-synaptisk DopaminTransporter DAT-receptor Radioaktivt mærket cocain-derivat med høj affinitet for de præ-synaptiske mono-aminerge re-uptake sites. Terminale del af dopaminergt axon Dopamin frigives
SPECT [ 123 I]FP-CIT Single Photon Emission Computed Tomography Prism XP 3000 3-hovedet SPECT kamera, LEUHR fan beam collimatorer, 360 orbit 185 MBq [ 123 I]FP-CIT Efter 3 timer Scan (emissions- og 153 Gd transmissions scan) 30 min. Iterativ rekonstruktion, non-uniform attenuations korrektion, scatter korrektion
Pre-synaptic receptor-ligand I-123-FP-CIT Normal Reduced uptake
Diagnostiske hjælpemidler DAT SPECT har en Specificitet på 88% Sensitivitet på 97%
Differentialdiagnoser Andre sygdomme der medfører degeneration af dopaminerge neuroner Parkinsonisme plus/atypisk parkinson MSA (Multiple System Atrophy) PSP (Progressive Supranuclear Palsy) Lewy body demens
Lewy body demens Centralt symptom demens Kerne symptomer Fluktuerende kognition Tilbagevendende visuelle hallucinationer Parkinsonisme Støttende REM søvn forstyrrelser Svær neuroleptika sensitivitet Lav dopamin transporter binding i basale ganglier ved SPECT eller PET Tidsmæssigt forløb: Inden for et år med parkinsonisme Flydende overgang til Parkinsons sygdom med demens
Parkinsons Sygdom og demens Meget forskellige prævalensrater, men nok hyppigt forekommende: 30-80 % follow-up 8-10 år, 70 % udviklede svære kognitive problemer, halvdelen demente Portin 1986, Adv Neurol Prospektivt studie 8 år, kumulativ prævalens 78 % Aarsland 2003 Arch Neurol Definition hvornår er man dement? Efter mindst et års sygdom Ofte efter 10 år Efter en diagnose PD
Lewy body disease Parkinsonisme - og demens? F. Lewy beskriver Lewy bodies i 1912 Senere har man fundet at det er aggregat af bl.a. α- synuclein og ubiquitin Patologisk taler man om Lewy body disease Cortikal Lewy body patologi er vist at korrelere med kognitive forstyrrelser hos PS med demens» Emre 2007 Parkinsons sygdom Parkinsons sygdom med demens Lewy body demens img.medscape.com
Lewy body disease α-synucleinopati
Demented 51 (26%) Baseline 4 years 8 years +43 (51,6%, (95%CI: 44.4%-58.8%)) +28 (78.2% (95%CI: 71.1%-84.0%))
Parkinsonpatient Test: Semantisk Fluency Pentagon-tegning MMSE Gammel Ung Kognitivt kompliceret forløb Udbredt patologi Motorisk kompliceret forløb Lokaliseret patologi
Artikel om exelon
Change from baseline, ADAS-cog 2.5 2.0 Rivastigmine (n = 329) Placebo (n = 161) Rivastigmine versus Placebo Changes from Baseline on the ADAScog * ** Improvement 1.5 1.0 0.5 0 Baseline 0.5 1.0 0 16 24 Week: *p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis Deterioration
Improvement Improvement Improvement Rivastigmine in PD Cognition, Motor Function, and Caregiver Burden 35 30 25 20 15 10 5 0 * MMSE 12 10 8 6 4 2 0 ** NPI Caregiver Distress 35 30 25 20 15 10 5 0 UPDRS *P<.05; **P<.01 vs baseline; OC analysis; Baseline Rivastigmine 3 12 mg/d Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Mov Disord. 2001(Nov);16(6):1171-1174
In conclusion, the presence of visual hallucinations may predict more rapid decline in PDD. As a consequence, patients with visual hallucinations appear to obtain greater treatment benefits from rivastigmine relative to placebo. Patients with visual hallucinations also had a greater burden of other neuropsychiatric symptoms, which improved on rivastigmine treatment. The presence of hallucinations appeared to predict better overall tolerability and was associated with titration to higher doses of rivastigmine. These observations may have important implications for the clinical management of PDD.
Differentialdiagnoser Sygdomme der i udgangspunktet IKKE medfører degeneration af det dopaminerge system Infektiøs eller postinfektiøs Toxiner (eks Mangan, MPTP) Pharmakologisk påvirkning neuroleptika, lithium Andre neurodegenerative sygdomme Alzheimers og Picks sygdom, Creutzfeldt Jacobs sygdom Andre CNS sygdomme Hydrocephalus Multiinfarkt syndrom Hjernetumor Metaboliske sygdomme Calcium-metabolisme Arvelige sygdomme Wilson, Huntingtons sygdom, Hallervorden Spatz Familiær essentiel tremor Dopa-responsiv dystoni
Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria Step 1 Bradykinesi Mindst en af Rigiditet 4-6 Hz hviletremor Postural instabilitet Ikke visuel Ikke vestibulær Ikke cerebellar Ikke sensorisk Hughes et al. JNNP;55:181-184
Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria Step 2 ekslusioner Rykvis progression Hovedtraumer Encephalitis Behandling med neuroleptica Familiær Remission Strikt unilateral Supranuclear gaze palsy Cerebellar tegn Tidlige udtalte autunome symptomer Tidlig udtalt demens Babinski Tumor/hydrocephalus Ingen respons på L-Dopa MPTP Hughes et al. JNNP;55:181-184
Diagnose af Parkinson's syge United Kingdom PD Society Brain Bank Criteria Step 3 støtttende features Ensidig debut Hvile tremor Progressiv sygdom Vedvarende asymmeti 70-100% response på levodopa Svære levodopa-inducerede dyskinesier > 5 år med levodopa-respons Samlet sygdomsvarighed > 10 år Hughes et al. JNNP;55:181-184
Behandling af Parkinsons sygdom
Strategi Opnå symptomfrihed Reducere funktionsbegrænsninger Reducere eller udsætte langtidskomplikationer til sygdom og behandling motor fluktuationer dyskinesier Forsinke sygdomsudviklingen: neuroprotektion
Hvornår starte behandling? Sikker neuroprotektiv behandling ikke tilgængelig Timingen af behandlingsstart er en individuel opgave Funktionsbegrænsninger Livskvalitet Patientens behov
MAO-B hæmmere Rasagilin Selegilin Selegilin hæmmer degeneration af neuroner i dyreeksperiment Hæmmer nedbrydningen af levodopa MAO B Dopamin Homovanilic acid
Selegiline (eldepryl) Datatop (arch neurology, 1989, N Engl J Med 1993) Rasagiline (azilect) Tempo, presto (Arch Neurol. 2005) Largo (Lancet. 2005) adagio
Effects of Tocopherol and Deprenyl on the Progression of Disability in Early Parkinson's Disease The Parkinson Study Group N. Engl J Med, 1993, Volume 328:176-183 Figure 2. Kaplan-Meier Estimate of the Cumulative Probability of Reaching the End Point, According to Treatment with Deprenyl or without Deprenyl and to the Presence (+) or Absence (-) of Improvement in the One-Month Total UPDRS Score. The period of analysis was the time from base line to the last evaluation during treatment. The number of subjects evaluated in each group is shown under each time point. See the Results section for hazard ratios and P values.
Azilect
Den primære analyse omfattede tre hierarkiske endemål baseret på total-updrs scorer: A) bedre hældning i uge 12-36 (-0,05; p=0,013, 95%CI -0,08,-0,01), B) ændring fra baseline til uge 72 (-1,7 enheder; p=0,025, 95%CI -3,15,-0,21), og C) ikke inferiør hældning (0,15 margin) i uge 48-72 (0,0; 90%CI -0,04,0,04).
Opstart af behandling Dominerende Symptom Ingen funktionspåvirkn. Milde symptomer Symptomer med funktions-påvirkning Kliniske muligheder Udsæt behandling? Selegilin, Rasagilin Dopaminagonister, levodopa
Behandling af Parkinson s syge Behandlingen sigter mod at stimulere dopamin-receptorer i hjernen med enten l-dopa ( dopamin) eller dopaminreceptoragonister. Levodopa: 1 Agonister: 2 3MAO-hæmmere: Madopar Cabaser (cabergolin) Eldepryl (selegilin) Sinemet 4 COMT-hæmmere: Entacapone (Comtess/Stalevo) Tolcapone (Tasmar) Permax (pergolid) Sifrol (pramipexol) Requip (ropinirol) Neupro (rotigotin) Parlodel + Bromergon (bromocriptin) Azilect (Rasagilin)
Anti-parkinson medicin 1) MAO-B hæmmere 2) Dopaminagonister Syntetisk fremstillede stoffer, der stimulerer dopaminreceptorerne 3) Levo-dopa + dekarboxylasehæmmer Levo-dopa omdannes til rent dopamin når det når CNS Dekarb-hæmmer sikrer mod perifer aktivering 4) COMT hæmmere Forlænger levo-dopas virkningstid 5) Amantadin 6) Anticholinergica
Case 2 En 65-årig mand kommer til lægen fordi han har fået nogle symptomer der bekymrer ham Han kan ikke længere følge med hustruen på gåturene, er blevet lidt langsom Han er blevet lidt kluntet og har fået problemer med at knappe knapper
Dopamin Agonister Titrer dosis til effekt Pramipexole (Sifrol ) Eksempelvis: 0,7 mg*3 (1.5-4.5 mg/dag) Ropinirole (Requip ) Eksempelvis 3mg*3 (3-24 mg/dag) Depot: 6 mg*1 (4-12 mg/dag) Akutte bivirkninger: Kvalme, svimmelhed, søvnighed ( Sleep attacks?), konfusion, ødemer
Case 3 70-årig kvinde har haft Parkinsons sygdom i 3 år Tremor dominant Haft god effekt af behandling med 10 mg selegilin og pramipexol 0,7 mg *3 Nu klager hun over dårligere effekt af medicinen
Levo-Dopa Sinemet 50, 100, 200 Sinemet Depot Mite Sinemet Depot Madopar 62,5, 125, 250 Madopar Quick Madopar Depot Start i lav dosis og øg langsomt Eksempelvis Madopar 62,5*3 stigende til 125*3 Titrer dosis til effekt (~200-600 mg/dag) Bivirkninger: kvalme, svimmelhed, søvnighed
COMT hæmmere Seneste gruppe af antiparkinson medicin: entacapone (Comtess ) (og tolcapone (Tasmar ) Stalevo: Levo-dopa + COMT hæmmer Potenserer L-Dopa: Hæmmer nedbrydning ved at hæmme catechol O-methyl transferase (COMT) Reducerer den nødvendige L-Dopa dosis for en given klinisk effekt
Behandling af Parkinsons sygdom Dopamin receptor agonister: sifrol requip Første valg ved de fleste, stort set altid hos yngre Kan kombineres med levo-dopa Levo-dopa Potent, konverteres til dopamin i hjernen Kan medføre sen-komplikationer Første valg hos ældre > 75-80
Case 4 En kvinde på 60 år med PS gennem 14 år har fået udtalte svingninger til effekt af medicinen. Hun har i hele forløbet haft god effekt af både levodopa og dopamin agonister Ca. ½-1 time efter dosering af medicin får hun svære hyperkinesier Inden næste dosering går hun i stå i OFF Hun har ikke fået hallucinationer eller konfusion
Behandling senkomplikationer Motor komplikationer Wearing off ( 2-4 timer efter levo-dopa) Fluktuationer On-off (Uforudsigeligt medicin respons) Dystoni Chorea, dyskinesi
Treatment af Parkinson's disease late stage complications dyskinesia
Behandling Senkomplikationer Hvorfor opstår senkomplikationer og hvor? Centralt (i hjernen) Sygdomsudvikling Tab af nerveceller Nedsat kapacitet for at optage og opbevare dopamin Medicin effekt Dårligere effekt på receptorer Perifert: Forsinket tømning af mavesækken
Behandling late stage complications Kontinuert behandling Medicin Øge antallet men ikke nødvendigvis total dosis af L-dopa Kontinuert agonist behandling Kirurgi Deep brain stimulation
Medicin apo-morphine pumpe Duo-dopa Behandling late stage
Behandling Kontinuert stimulation Medicinsk Apomorfinpumpe Duodopapumpe Kirurgisk Deep brain stimulation Transplantationsbehandling
Apomorfin Er en non-specifik dopaminreceptoragnonist Virkningstid 90 min Gives subkutant Kan give en del perifere dopaminerge bivirkninger (hypotension, kvalme, opkastninger mv. Forbehandling med domperidon (Motilium ) i 3 døgn nødvendig.
Apomorfin
Duo-dopa pumpe Den nyeste behandlingsform veldokumenteret op til 7 år Håndtérbar på de fleste centre med en vis ekspertice Continuert infusion af l-dopa + decarbhæmmer direkte i duodenum Effektivt til fluktuernde PD Indtil videre på særtilladelse til sygehusapoteker
Duodopa
Cortex 16-40 bit/sek Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel Striatum / Putamen D2 D1 - + - STN - GPe + + ++ Substantia Nigra - SNr GPi - -- Thalamus Sanse input 11x10 5 bit/sek Basale kerner GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin
Regulere stimulation
Effekt af DBS
Gang og balance
Gang og balance
Parkinsons syge Behandling nødvendig Ingen behandling nødvendig Neuroprotektive stoffer??? Symptomatisk behandling Kognitiv intakt? Kognitiv påvirket Agonist eller MAO-B hæm Levo-dopa Pumpe DBS Kombinations beh COMT Rivastigmin?
Konklusioner Komplikationer til Parkinsons syge ses hyppigt i den ældre befolkning Risikoen for blandingspatologi stiger med stigende alder Late stage behandlingen af motoriske komplikationer er effektiv og sikker Acetylkolinesteraseinhibitorer er effektive ved demens ved Parkinson