Cardiovaskulære Sygdomme og Psykoneuroendokrinologi

Cardiovaskulære Sygdomme og Psykoneuroendokrinologi Sagens Psyko-fysiologiske Baggrund Baggrundsartikel I Praktiserende Phytoterapeuter Foredrag d. 3. marts 2007 Af Ken Lunn, MNIMH, MSc (herb. med.) 1

Contents Introduktion 3 1. Psykoneuroendokrinologi... 3 2. Neuroendokrin Indflydelse på det Cardiovaskulære System... 3 2.1 Hypothalamus-Hypofyse-Adrenal Cortex Aksen... 4 2.1.1 Corticotropin Releasing Hormonets Rolle... 4 2.1.2. Dysregulation af HHA Aksen... 4 2.2 Det Autonom Nervesystem (ANS)... 5 2.2.1 Blodtryk Variabilitet Vasokonstriktor Aktivitet... 5 2.2.2. Blodtryk Variabilitet Hjerte-Frekvens Variabilitet... 6 3. Dysregulering af det Neuro-Endokrine System og Mekanismer Forbundet med Cardiovaskulære Sygdomme... 7 4. Konklusion... 8 Bilag I: Figur 1: Hjertenerverne & Figur 2: Catacholaminerne... 10 Bilag II: Tabel 1: De Klassisk Cardiavaskulære Kontrol Mekanismer... 11 Bilag III: Tabel 2: Glukokortikoidernes Cardiovaskulære Aktivitet... 12 Bilag IV: Figur 3: Kontrol af Glukokortikoidernes Produktion... 13 Bilag V: Tabel 3: Hjertefrekvens Variabilitet og Blodtryk Variabilitet... 14 Bilag VI: Figur 4: Psykoneurologiske Faktorer og Cardiovaskulære Sygdomme... 15 Bilag VII: Figur 5: Patofysiologiske Ændringer i Forbindelse med Depression... 16 Bilag VIII:Figur 6: Koronar Arterie og Atherosklerose... 17 Referencer... 18 Bibliografi... 19 2

Cardiovaskulære Sygdomme og Psykoneuroendokrinologi Sagens Psyko-fysiologiske Baggrund Introduktion I 1959, iagttog Friedman and Rosenman (1959) at der er en forbindelse mellem type A personlighedstyper og Cardiovaskulære (CV) sygdomme. Forskere har siden undersøgt forbindelsen mellem CV sygdomme og psykologiske forstyrrelser og resultaterne viser at der er en sammenhæng mellem variationer i neuro-endokrin kontrol af CV funktion og visse psykologiske faktorer, dog er det en meget kompleks sammenhæng der er besværlig at kortlægge. Denne præsentation er en undersøgelse af forskningslitteraturen, hvor der fokuseres på glukokortikoid og autonom nervesystem (ANS) aktivitet og deres rolle ved CV morbiditet. Informationen fremstilles som en psykoneurendokrinologisk beskrivelse af CV styringsmekanismer med en præsentation af de mulige mekanismer, af hvilke psykologiske forstyrrelser kan udøve en negativ indflydelse på reguleringen af CV systemet og resultere i CV sygdomme 1. Psykoneuroendokrinologi Psykoneuroendokrinologi, eller mind-body medicine, er et realtivt nyt område indenfor medicin, som har udviklet sig i takt med en stigende overbevisning om at kroppens systemer, som tidligere blev betragtet som værende adskilte enheder, udgør et meget komplekst levende netværk. Watkins (1998. s. III) skriver: I de sidste tyve år har der været en voksende interesse blandt videnskabsfolk for hvordan de forskellige kropssystemer reagerer i fællesskab, samt hvorledes et sammenbrud i systemernes sammenarbejde kan danne grundlag for sygdommes udvikling og progression 1. Forskning i CV aktivitet med denne interaktive system tilgang til mennesket, har konkluderet at CV sygdomme er tæt forbundet med psykologiske tilstande, især depression og angst (Purcell & Mulcahy. 1994). Disse nye idéer er ikke langt fra de betragtninger vore forfædre gjorde sig. I en artikel der sammenlignede den moderne kulturelle opfattelse af hjertet med den pre-biomedicinske betragtning, skriver Hillman (1979): Hjertet er stadigvæk kongen, stadigvæk den der sætter tempoet, men nu som en tyran. I dag er hjertet og dets sygdomme dræber nummer et, det begår overfald oftest i nattens mørke. Det er ikke til at stole på; vi kan ikke længere vise tro til det organ der engang var troens oprindelse 2. 2. Neuroendokrin Indflydelse på det Cardiovaskulære System Klassisk fysiologi har i detaljer beskrevet hjertets ekstrinsiske reguleringsmekanismer og deres indflydelse på CV præstation. Disse mekanismer har været beskrevet primært med henvisning til ANS aktivitet og dets regulering igennem catecholaminerne (se bilag I, fig 1& 2, samt bilag II, tabel 1). 1, 2 Teksten er denne forfatters oversættelse 3

Indenfor det sidste årti har der været meget fokus på undersøgelser af andre udefra virkende reguleringsmekanismer, der yder indflydelse på CV aktivitet. Disse mekanismer har vist sig at være tæt forbundet med psykisk aktivitet og forstyrrelser i disse mekanismer har også været impliceret i CV sygdommes ætiologi (Gala et al. 1997). 2.1. Hypothalamus-Hypofyse-Adrenal Cortex Aksen Katabolske glukokortikoider, som producers i respons til hypothalamus-hypofyse aktivitet er kendt for at have indflydelse på CV systemet (se bilag III, tabel 2). Produktionen af glukokortikoiderne sker som en respons på stress og det har været kendt i omkring halvtreds år, at forhøjet glukokortikoide koncentration kan forårsage psykiske forstyrrelser (Thase & Howland 1995, s. 245). Hypothalamus-hypofyse-adrenal cortex (HHA) aksen udgør den største feedback kontrol mekanisme for glukokortikoid produktionen (se bilag IV). Men, Thase et al. (1995, p. 246) skriver at: Den overordnede integritet af HHA aksen kontrolleres af en indviklet feedback hæmmende proces, som modtager information fra det limbiske system, samt cortex cerebrum 3. Disse fedback mekanismer yder indflydelse på hypothalamus produktion af corticotropin-releasing hormon (CRH). 2.1.1. Corticotropin Releasing Hormonets Rolle Specialiserede celler, følsomme overfor CRH er blevet fundet mange steder i cortex cerebrum (Nemeroff 1992), og nyere studier har koblet et hævet CRH niveau med depressionssygdomme. Mitchell (1998) siger: fysiske og psykologiske stressorer, f.eks. lange perioder af immobilisering eller social konflikt, ned-regulerer CRH receptorerne i den anteriore hypofyse og hypothalamus, men op-regulerer kun CRH receptorer udenfor HHA systemet 4. I en undersøgelse udført af Wiess et al. (1994), bliver den forhøjede CRH koncentration forbundet med angst og stimulering af Locus Coeruleus (LC) celler. LC har mange nerveforbindelser, af hvilke nogle innerverer den dorsale nucleus vagus og udøver indflydelse på ANS, navnlig sympatiske neuroner i den intermediolaterale cellesøjle i medulla spinalis (Wilkinson 1988). Denne information peger i retning af at langvarige stressorer muligvis kan forstyrre reguleringen af: HHA i kraft af ned-regulering af CRH receptorer i den anteriore hypofyse. ANS i kraft af op regulering af CRH receptorer i LC med sine nerveforbindelse til nervus vagus, samt sympatisk neroner i medulla spinalis 2.1.2. Dysregulation af HHA Aksen Forstyrrelse i HHA aksens regulering blev iagttaget af Yehuda et al. (1996) i en undersøgelse der sammenlignede mønstret i kortisol frigørelse hos flere patienter som led af post-traumatic stress disorder (PTSD) og svær klinisk depression. De konkluderede at imens begge grupper viste en forhøjelse i kortisol niveauet, havde 3, 4 Teksten er denne forfatters oversættelse 4

gruppen med svær klinisk depression et kaotisk frigørelses mønster for kortisol sammenlignet med PTSD gruppen, som havde et kortisol frigørelses mønster baseret på et circadiansk (døgn) rytmisk mønster. Disse opdagelser forbinder HHA aksens status quo med individets psykologiske tilstand, hvor dysregulering af HHA aksen er relateret primært til langvarige psykologiske stressorer. Dette forhold bekræfter iagttagelser gjort af Nielsen (1989), som beskriver to responsmønstrer til stress: Den aktive stress respons primært karakteriseret ved sympatisk ANS aktivitet Den passive stress respons karakteriseret ved stigende HHA aktivitet Den passive stress respons er en kronisk tilstand, som opstår når individet ikke er i stand til at reagere ved en frygt og flugt respons (f.eks. langvarig angst som fører til depression) Der er skrevet mange artikler, som forbinder depression og angst med CV sygdomme. Af speciel interesse er forskning udført af Hemingway and Marmot (1999), som understøtter Nielsens arbejder. De konkluderer at de mest signifikante ætiologiske faktorer der forbinder CV sygdomme til psykologiske forstyrrelser er: fjendtlighed, depression, angst, dårlige arbejdsforhold, samt manglende socialt netværk. Alle disse faktorer relaterer til Den passive stress respons, identificeret af Nielsen (1989). Man må derfor formode at mekanismerne der relaterer CV sygdomme til psykologiske forstyrrelser inddrager HHA systemet. Den påstand vil også implicere ANS på grund af samspillet mellem CRH og LC. 2.2. Det Autonom Nervesystem (ANS) ANS bliver ofte betragtet som værende den hurtige kortvarige reguleringsmekanisme af CV dynamikken. Ifølge Nielsen (1989) er det ANS den primære primus motor i den aktive stress respons. De normal klassiske ANS reguleringsmekanismer er beskrevet i apendiks II tabel 1. Autonom aktivitet har også indflydelse på blodtrykket (BT), medieret via det sympatiske vasodilatoriske system, som kontrolleres primært af hypothalamus og sekundært af vasokonstriktor regioner i medulla cerebrum. Forskning i ANS aktivitet i CV system patogenese, relateret til psykologiske forstyrrelser har impliceret BT regulering. Autonom regulering af BT er medieret af: Vasomotorisk system indflydelse på det arteriale netværk Hjerte frekvens modulering, som regulerer hjertets output 2.2.1. Blodtryk Variabilitet Vasokonstriktor Aktivitet I en artikel der fremstiller de psykologiske aspekter af CV sygdomme, Sloan et al (1999) præsenteres hypotesen at blodtryks variabilitet (BTV) spiller en stor rolle i udvikling af coronar arteriale sygdomme. Sloan påstår at psykologiske/adfærds faktorer, som kan yde indflydelse på CV systemets autonome reguleringsmekanismer 5

forstyrrer kroppens CV reguleringskapacitet. Denne påstand understøtter tesen om at ANS forstyrrelser er tæt forbundet med CV morbiditet. En af de væsentlige faktorer der influerer på BTV er autonom vasokonstriktor aktivitet. Julian et al. (1993) forslår at denne vasokonstriktor aktivitet er en essentiel komponent i BTV regulering og er med til at indstille arterialsystemets baggrunds tonus. Niveauet af tonus dikterer hvordan transitatoriske sympatiske vasodilatoriske signaler kan forårsage dynamiske ændringer i arterial muskel tonus og derved BTV respons. Vi ved at nervefibre fra vasokonstriktor regioner i hjernen descenderer i de intermediolaterale cellesøjler og inden de forlader medulla spinalis via radix ventralis, danner synapser i de para-vertabrale sympatiske kæder. Som nævnt tidligere, kan indflydelse af CRH på LC yde indflydelse på de preganglioniske sympatiske neuroner, der befinder sig i de intermediolaterale cellesøjler af medulla spinalis (Weiss 1994). Disse forbindelser kunne være vejen, hvor CRH yder indflydelse på det ANS i CV sygdommes patogenese, fordi den mest dominante effekt af nervefibre fra LC er inhibitorisk. Dette kan forklare hvordan LC kan forårsage tab af vasokonstriktor tonus, og kan være medspiller i CV patogenese, som beskrevet af Julien et al. (1993). Andre mulige mekanismer, som kunne forbinde et forhøjet CRH niveau med ændringer i vasokonstriktor tonus er CRH indvirkningen på kortisol produktionen. I et forsøg fortaget af Matteo and May (1997), som undersøgte kortisols indflydelse på tilførsel af blod til nyrerne, konkluderede de at: kortisol har en direkte indvirkning på renes, som forårsager vasodilatation og øger nyrernes blodgennemstrømning 5. Det vil betyde en ændring af angiotensin II (som resultat af Renin-Angiotensin aktivitet igangsat af nefronernes juxstaglomerulær apparat). Kortisol kan også have en direkte indflydelse på produktionen af vasodilator prostaglandiner. 2.2.2. Blodtryk Variabilitet Hjerte-Frekvens Variabilitet Hjerte-frekvens variabilitet (HFV) er endnu en mekanisme hvorved dynamiske BT ændringer kan reguleres. HFV afspejler autonom nervesystem aktivitet og målinger på HFV er anvendt i vurdering af autonom tonus (se bilag V, tabel 3.). Kliniske forsøg har vist at HFV kan være et godt prognostisk redskab til at kunne forudse mortalitet hos post Myocardia infarkt (MI) patienter (Krittayaphong et al. 1997). Yderligere, viser patienter med både CV sygdomme og klinisk depression, en markant reduktion af HFV, som relater til en øget risiko af CV morbiditet og mortalitet (Carney et al. 1988, Carney et al. 1999 and Thornton et al. 1999.). Resultaterne af disse forsøg kunne forbinde ANS forstyrrelser med CV sygdommes ætiologi. Det er tidligere præsenteret at den passive stress respons kunne inddrage det ANS og HHA i CV system patogenese. Hypotesen kan yderligere understøttes af en undersøgelse lavet af Sloan et al. (2001), som bekræfter nedsat HFV hos forsøgspersoner der udviser fjendtlig adfærd. 5 Teksten er denne forfatters oversættelse 6

Der opstår et mønster, som tydeligt peger på at; psykologiske forstyrrelser der relater til den passive stress respons kan have en forstyrrende indflydelse på CV kontrol mekanismer. Spørgsmålet er så, hvilke patologiske processer der er tale om, som i sidste instans kompromitterer CV systemets fysiske integritet. 3. Dysregulering af det Neuro-Endokrine System og Mekanismer Forbundet med Cardiovaskulære sygdomme De psykoneuroendokrinologiske faktorer der relaterer til CV sygdomme er præsenteret i denne artikel og opsummeret i bilag VI. De generelle hovedfaktorer i udviklingen af CV sygdomme kan opstilles således: Øgede dynamiske ændringer i blodtrykket (forårsaget af forstyrrelse i ANS styring af dynamisk BT variabilitet) Øgede ændringer i blodtrykket (forårsaget af øget HFV) Øget cirkulerende blod kolesterol Øget cirkulerende blod triglycrider Øget blodplade aktivitet Man kan iagttage at de fysiologiske konsekvenser af psykologiske forstyrelser kan iscenesætte et CV system scenario, som prædisponerer til udvikling af CV systemets patologiske tilstande (se bilag VII, fig. 5.). Sloan et al. (1999) beskriver hvordan øget dynamisk BT s ændringer kan give anledning til patologiske forandringer i hjertets arteriale netværk, ved at forårsage skader på arterial endothel (Tunica intima), som er det første stadie af plakdannelse ved arteriosklerose. Blodets kemiske profil under den passive stress respons, med forøget triglycerid og kolesterol koncentration, vil også fremskynde udvikling af arteriosklerose og plakdannelse (se bilag VIII, fig. 6.). En følge af det scenario, der forklarer en øget risiko for akut hjerteinfarkt er blevet beskrevet af både Musselman et al. (1998) og Sloan et al. (1999). Sloan skriver: Skader på den fibrøse kappe [der dækker den arteriosklerotiske plak] afdækker det underliggende plak materiale til arteriens lumen. Dette stimulerer blodplade aggregering og trombose dannelse 7. Øget blodplade aktivitet vil selvfølgelig fremskynder den proces. Trombosedannelsen er en af de største patologiske medspillere i udvikling af iskæmiske CV sygdomme. Endnu et aspekt der også kunne være medspiller i CV sygdommens udvikling, er den direkte effekt af sympatisk tonus på hjertets arteriale netværk, som medfører vasokonstriktion. Virkningen af denne respons vil være med til at forstærke effekten af de tidligere nævnte mekanismer. 7 Teksten er denne forfatters oversættelse 7

4. Konklusion Den nyopdagede forståelse af forholdet mellem psykologiske forstyrrelser og CV sygdomme har fastslået at forstyrrelser i de psykologiske aktiviteter, der kan sidestilles med den passive stress respons beskrevet af Nielsen (1989), har en positiv forbindelse til CV morbiditet. Megen nyere forskning er blevet udført for at konstatere hvilke præcise patologiske mekanismer der er ansvarlige for dette fænomen, men det sammenhængende billede der inddrager alle de forskellige aspekter, der relater psykologiske forstyrrelser og CV patologi er kun lige begyndt at vise sig. Det må konstateres at yderligere forskning i CV sygdomme kræver en multi-specialist tilgang, fordi det i sagens natur viser sig som en kompleks interaktion mellem endokrine, neurologiske, psykologiske og kardiovaskulære processer. Psykoneuroendokrinologi som fag, har udviklet sig ud fra et behov for at kombinere specielle vidensområder, hvor de mange aspekter af den menneskelige organismes psyko-fysiologiske processer kan inddrages i en mere omfattende helhedsforståelse. Man kan håbe på at fremtidens medicinske fagbøger vil beskrive sygdomme i et sprog der inddrager den holistiske forståelse af livets vidunderlige mekanismer. 8

Bilag 9

Bilag I Figur 1: Hjertenerverne Kilde: Guyton (1986) Figur 2: Catecholaminerne Kilde 10 : Berne et al. (1998)

Bilag II De Klassiske Cardiovaskulære Kontrol Mekanismer Parasympatisk indflydelse Parasympatisk autonom innervation af hjertet opstår i medulla oblongata (den forlængede rygmarv) (specifikt i nervus vagus nucleus eller nucleus ambiguus). herfra udspringer den højre og venstre nn. vagus. Hjerte innervation fra n. vagus er ikke parallel, idet højre n. vagus aktivitet udøver en hæmmende effekt på hjertets SA knude og nedsætter SA knude depolariserings frekvens og derved hjerterytmen. Den venstre n. vagus hæmmer hjertets AV knude konduktivitet. Neurotransmitter stoffet ved de perifere synapser ved SA og AV knuden er acetylcholin og områderne omkring disse knuder er forsynet med høje koncentrationer af enzymet cholinesterase hvilket betyder at vagus stimulation af hjertet bliver dynamisk og kortvarig pga. neurotransmitter nedbrydning. Sympatisk indflydelse De pre-ganglioniske sympatiske nervefibre har deres oprindelse i den intermedio-laterale søjle af de lavere cervicale og de øvre thorakale segmenter af medulla spinalis. De har en synapse med postganglion nervefibre i den stellate eller midt-cervicale sympatiske ganglia. Hjertet modtager postganglioniske fibre ved dets apex, som danner et stort epikardialt plexus inden fibrene passerer ind i myokardiet. Sammenlignet med parasympatisk vagus aktivitet, er sypmatisk aktivitet mere langvarig og optagelse af nerotransmitter stoffet (norepinephrin = noradrenalin) ved nerve terminalerne er mere fuldstændig og uden enzymatisk nedbrydning. I kontrast til den parasympatisk innervation er sympatisk aktivitet derfor mindre dynamisk og hjertets respons hertil langsomere. De højre og venstre sympatiske nervefibre føres til forskellige områder på myokardiet. Det menes at de venstre fibre yder en større indflydelse på myokardiets kontraktionsevne, imens de højre nerve fibre yder en større indflydelse på hjerterytmen. Cardiovaskulær indflydelse på autonom aktivitet Autonom hjerteaktivitet påvirkes af blodets hydrodynamiske og kemiske tilstand. Afferente nervesignaler fra kemoreceptorerne i det cardiovaskulær system regulerer n. vagus aktivitet via det medulla vagal centret. Afferente nervesignaler fra baroreceptorerne (baro = tryk) i det cardiovaskulær system regulerer både n. vagus og sympatisk aktivitet. Catecholamin indflydelse Epinephrine (Adrenalin) har en primær indflydelse på det cardiovaskulære systems metabolske aktivitet; stigning af hjertefrekvens, øget kontraktionskraft og derved hjerte-output (se også bilag V. Tabel 3). Epinephrine (Adrenalin) yder også indflydelse på β 2 receptorer i skelet-musklernes arteriale netværk og medfører vasodilatation. Norepinephrine (noradrenalin) forårsager en stigning i myokardiets kontraktionsevne og pga. norepinephrins effekt på α 1 receptorer medfører vasokonstriktionen i det renale, splachnic (indvold), og kutane blodforsyningsnetværk. Stimulation af α 2 adrenoreceptorer på blodpladernes membraner fremmer koncentrationen af cirkulerende catacholaminer og med stigende catacholamin koncentration fremmes blodpladeaktiviteten. Tabel 1: De Klasiske Cardiovaskulær Kontrol Mekanismer 11 Kilder: Guyton 1986 & Berne et al.1998

Bilag III Glukokortikoidernes Cardiovaskulære Aktivitet Glukokortikoiderne, især kortisol, som produceres af adrenal cortex (binyrbarken) har følgende påvirkning på det Cardiovaskulære system; Opretholdelse af myocardiets ydeevne Øger vasokonstriktionsevnen af catecholaminerne og angiotensin II Nedsætter produktionen af vasodilator prostaglandiner Nedsætter det vaskulære endotels gennemtrængelighed Tabel 2: Glukokortikoidernes Cardiovaskulære Aktivitet Kilde: Berne et al. 12

Bilag IV Figur 3: Kontrol af Glukokortikoidernes Produktion Kilde: Musselman et al., 1998. 13

Bilag V Hjerte Frekvens Variabilitet & Blodtryk Variabilitet Hjerte Frekvens Variabilitet Hjerte frekvens variabilitet (HFV) beskriver lav frekvens modulation af hjertets rytme for at opretholde et jævnt blodtryk/blod-bevægelses mønster. Ændringer i frekvens modulation afspejler CV systemets dynamisk respons til fysiologiske udfordringer. F.eks.: Sinus arytmi, som en respons på trykændringer i brystkassen ved respiration. Modulationer i hjertefrekvensen, som respons på dynamiske ændringer i kravet til kredsløbsfysiologien; pga. ændringer i kropsstilling mm. Hjerte frekvens variabilitets spektrum beskrives ved at måle standard deviation i R-R intervaller på et elektrokardiogram (EKG). R er den første positive kurve i en QRS bølge fra en EKG udskrift. Variabiliteten måles ved anvendelse af matematiske analyser; Fourier eller Autoregressiv analyse, som opdeler variabilitets spektrum i høje og lave frekvens komponenter. Analyse af variabilitets spektrum viser høje frekvens ændringer (>0,20 Hz), samt lave frekvens ændringer (>0,10 Hz). Høje frekvens ændringer afspejler parasympatikus efferent aktivitet. Lave frekvens ændringer afspejler sympatikus aktivitet. Blodtryk Variabilitet Blodtryk variabilitet (BTV) beskriver ændringer i det gennemsnitlige (mean) arteriale tryk per tidsenhed. Den væsentligste indflydelse på BPV kommer fra: Autonom innervation af det vaskulære system. Hjerte frekvens variabilitet. Det gennemsnitlige arteriale blodtryk er proportionatl til hjerte-output (målt som slagvolumen gange frekvens) og total perifer modstand, der afspejler autonom indflydelse på det perifer karsystem. Det cardiovaskulære system kan ikke tolerere svingninger i det gennemsnitlige arteriale tryk, som kan forårsage progressiv endothelskade på tunica intima. Dette faktum forbinder HFV til degenerativ vaskulær patologi. Tabel 3: Hjerte Frekvens Variabilitet & Blodtryk Variabilitet Kilder: Berne et al. (1998), Julien et al. (1993), Musselmann et al. (1998) 14

Bilag VI Forhøjet CRH forhøjet glukokortikoid aktivitet vasokonstriktion pga. catecholamine facilitation angiotensin II facilitation nedsæt produktion af vasodilaterende prostaglandiner øget cirkulerende cholesterol mængde øget cirkulerende triglycerider mængde dysregulering af ANS nedsat vasokonstriktion aktivitet nedsat hjerte frekvens variabilitet (HFV) forstyrrelse af blodtryk variabilitet (BTV) Øget catecholamine aktivitet øget blodplade aktivitet Hovedfaktorer i udvikling af Cardiovaskulære sygdomme Forøgelse af de dynamiske ændringer i blodtrykket, som skyldes forstyrrelse af autonom kontrol af BTV Forøgelse af de dynamiske ændringer i blodtrykket, som skyldes forstyrrelse af autonom kontrol af HFV Forøget mængde af cirkulerende cholesterol Forøget mængde af cirkulerende triglycerider Øget blodplade aktivitet Figur 4: Psykoneuroendokrinologiske Faktorer og Cardiovaskulære Sygdomme 15

Bilag VII Figur 5: Patofysiologiske Ændringer i Forbindelse med Depression Skema som illustrere hypotetiske patofysiologiske ændringer i forbindelse med depression, som sandsynligvis kan bidrage til en øget sårbarhed overfor cardiovaskulære sygdomme. Autonom innervation af hjertet via parasympatisk nervus vagus (Hjernenerve X) og sympatiske nerver (postganglion efferent innervation fra cervicale og thorasiske paravertabral ganglia) vises på tegningen. CRF; Corticotropin Releasing Factor = CRH = Corticotropin Releasing Hormone ACTH; Adrenocorticotropin Hormone = Adrenokortikotropt Hormone TNF-α; Tumor Necrosis Factor Alpha IL-1; Interleukin 1 IL-6, Interleukin 6 HRV; Heart Rate Variability = Hjerte Frekvens Variabilitet HPA; Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis = Hypthalamus-Hypophysen-Adrenal cortex = HHA Kilde: Musselman et al., 1998. 16

Bilag VIII Fig 6: Koronar Arteria og Atherosklerose Kilde: Anatomical Chart Co. (1993) 17

Referencer Anatomical Chart Co. (1993) The Anatomical Chart Series. Classic Library Edition. Skokie: Illinois. Berne. R. M., Levy. M. N (Eds.). 1998. Physiology. London. Mosby Carney. R. M., Freedland. K. E., Veith. R. C., Cryer. P. E., Skala. J. A., Lynch. T., Jaffe. A. S. 1999. Major Depression, Heart Rate, and Plasma Norepinephrine in Patients with Coronary Heart Disease. Biological Psychiatry; 45(4): 458-463. Carney. R. M., Rich. M. R., Te Velde. A. 1988. The Relationship between Heart Rate, Heart Rate Variability and Depression in Patients with Coronary Artery Disease. Journal of Psychosomatic Research; 32: 159-164. Friedman, M., Rosenman. R. 1959. Association of specific overt behavior pattern with blood and cardiovascular findings. JAMA; 12: 1286-96 Gala. C., Galletti. F., Invernizzi. G. 1997. Depression and Cardiovascular Disease. In: Robertson. M. M., Katona. C. L. E. (Eds.). Perspectives in Psychiatry, volume 6. Depression and Physical Illness. sl. John Wiley & Sons. Guyton, A. C. 1986. Textbook of Medical Physiology. Seventh Edition. London: W. B. Saunders Company Hemingway. H., Marmot. M. 1999. Psychosocial factors in the aetiology and prognosis of coronary heart disease: sytematic review of prospective cohort studies. BMJ; 318: 1460-1465 Hillman. J. 1979. The Thought of the Heart. In. Eranos Acta Philologica Suecana. Upsala University. Houle. M. S., Billman. 1999. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity. American Physiological society. Julien. C., Zhang Z-Q., Barrès C. 1993. The Role of Vasoconstrictior one on rterial pressure lability after chronic sympathectomy and sinoaortic denervation in Rats. J. of the Autonomic. Nervous System; 42: 1-10 Krittayaphong. R., Cascio. W. E., Light. K. C., Shefield. D. Golden. R. N., Finkel. J. B., Glekas. G., Koch. G. G., Sheps. D. S. 1997. Heart Rate Variability in Patients With Coronary Artery Disease: Differences in Patients With Higher and Lower Depression Scores. Psychosomatic Medicine; 59 :231-235 De Matteo. R., May. C. N. 1997. Glucocorticoid-induced renal vasodilation is mediated by direct renal action involving nitric oxide. The Americal Physiological Society. 1972-1979 Mitchel. A. J. 1998. The Role of Corticotropin Releasing Factor in Depressive Illness: a Critical Review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews; 2 (5): 635-651 Musselman, D. L., Dwight, L. E., Nemeroff, C. B. (1998) The Relationship of Depression to Cardiovascular Disease. Epidemiology, Biology and Treatment. Archives of General Psychiatry; 55: 580-592 Nielsen. T. 1989. Passiv Stress: Depression og sygdom. Psyke og Logos 1989:10, pp. 349-368 Nemeroff. C. B. 1992. New vistas in neuropeptide research in neuropsychiatry, Focus on Corticotropin Releasing Hormone. Neuropsychopharmacology; 6; 69-75 Purcell. H., Mulcahy. D. 1994. Emotional Eclipse of the Heart. BJCP; 48 (5): 228-229. Sloan. R. P., Bagiella. E., Shapiro. P. A., Kuhl. J. P., Chenikhova. D., Berg. J., Myers. M. M. 2001. Hostility, Gender and Cardiac Autonomic Control. Psychosomatic Medicine. 63: 434-440 18

Sloan. R. P., Shapiro. P. A., Bagiella. E., Myers. M. M., Gorman. J. M. 1999. Cardiac Autonomic Control Buffers Blood Pressure Variability Responses to Challange: A Psychophysiologic Model of Coronary Artery Disease. Psychosomatic Medicine; 61: 58-68 Thase. M. E., Howland. R. H. 1995 Biological Processes in Depression: An updated Review and Integration. In: Beckham. E. E., Leber. W. R. (Eds.). Handbook of Depression (2.ed.). Guildford Press, New York. Thornton. E. W., Hallas. C. N. 1999. Affective Status Following Myocardial Infarction Can Predict Longterm Heart Rate Variability and Blood Pressure Reactivity. British Journal of Health Psychology; 4: 231-245 Watkins. A. 1998. Preface. In: Watkins. A. (Ed.). Mind Body Medicine. New York: Churchill Livingstone Wilkinson. J. L. 1988. Neuroanatomy for Medical Students. London: Wright. Yehuda. M. H., Teicher. M. H., Trestman. R. L., Levengood. R. A., Siever. L. J. 1996. Cortisol Regulation in Post-traumatic Stress Disorder and Major Depression: A Chronobiological Analysis. Biol Psychiatry; 40: 79-88 Bibliografi Berne. R. M., Levy. M. N (Eds.). 1998. Physiology. London. Mosby Guyton, A. C. 1986. Textbook of Medical Physiology. Seventh Edition. London: W. B. Saunders Company Watkins. A. Preface. In: Watkins. A. (Ed.). Mind Body Medicine. Ed. Watkins. A. New York: Churchill Livingstone Wilkinson. J. L. 1988. Neuroanatomy for Medical Students. London: Wright. Moos. T., Møller. M. 2000. Basal Neroanatomi: Centralnervesystemets anatomi. Copenhagen: FADL s Forlag Aktieselskab. Paulson. O. B., Gjerris. F., Sørensen. P. S., Juhler. M. 1996. Klinisk Neurologi og Neurokirurgi, 3. ed. Århus: Foreningen af Dansk Lægestuderendes Forlag 19