Centralt virkende analgetika Birgitte Brock Overlæge, lektor Klinisk farmakologisk afd og Farmakologisk Institut Århus Sygehus og Aarhus Universitet Fysiologisk inddeling af smertetilstande Nociceptive smerter Vævsbeskadigelse Viscerale diffus og svær at lokalisere. dyb, borende eller kolikagtig ledsaget af autonome reflekser i form af kvalme, opkastninger, sved-udbrud etc. somatiske vellokaliseret dump, borende, skærende og krampagtig Neuropatiske smerter skader i det smerteførendetransmissionssystem i det perifere og/eller centrale nervesystem ses ved trigeminusneuralgier, postherpetiske neuralgier perifere nervelæsioner en række sygdomme i CNS overfladiske, sviende, brændende, prikkende og stikkende (dysæstesier) pludseligt indsættende smertejag(neuralgier) smerter og sensibilitetsforstyrrelser evt. lokaliseret til nervens perifere innervationsområde opstår efter uger til måneder men sjældent år uden sikker påviselig vævsskade Opioidanalgetika Opioidanalgetika Opium: stammer fra opiumvalmuen indeholder bl.a morfin og kodein Opioider: alle analgetika, med effekt på opioidreceptorerne Opiater: opioider udvundet fra opiumsvalmuen Morfin Kodein Heroin.. 1
Stærke centralt virkende opoider Morfin Nicomorfin(vilan) Petidin Oxycodon Ketomidon(ketogan) Fentanyl Middelstærke centralt virkende opoider Kodein Tramadol Dextroproproxyfen Good news: Opioider generelt Farmakokinetik: Absorberes næsten fuldstændigt. Forskel i andel, der metaboliseres i tarm Forskel i andel, der metaboliseresved første leverpassage elimineres via leveren Farmakodynamik opioider Smertestillende effekt: Binding til spinale og supraspinale opioidreceptorer Kraftig effekt på affektive komponent Nogen effekt påsensorisk, diskrim. kompstore forskelle i analgetiskpotens, ingen klinisk betydning Eufori: Ukendt mekanisme, ikke obligat. Sedation: Aftager ved langtidsbehandl. Farmakodynamik opioider fort. Respirationsdepression: nedsat CO 2 følsomhed i respirationscentret Let respirationsinsufficiens Forgiftninger Antitussiveffekt: Hæmning af hosterefleksen Emetiskeffekt: Kvalme og opkastninger via direkte stimlationaf kemoreceptive triggerzonen i hjernestammen Farmakodynamik opioider fort. Miosis:Stimulation af autonome del af okulomotoriuskernen Kardiovaskulæreeffekt:Perifer kardilatation via histaminfrigørelse BT fald Urinveje: Tonus i urinveje urinretention Hud: Histaminfrigivelse Hudkløe og flushing Farmakodynamik opioider fort. Gastrointestinalkanalen: svægrefleks ventrikeltømning og -motilitet tarmbevægelser væskesekretion galde- og pancreassaft tarmtonus 2
Opioider fortsat Tolerance: Tiltagende dosering for at opnå en givet effekt. Ikke ændring i farmakokinetik!! analgetisk effekt eufori respirationshæmning - gastrointestinalkanal - miosis Opioider fortsat fysisk afhænghed: abstinenser, kompensatorisk hyperreaktivitetaf opioidhæmmende neuroner uro rysten søvnløshed næse- og tåreflod diaré gåsehud pupildilatation Indikationer: Opioider fortsat smerter akut lungeødem hoste visse former for diaré Akut forgifting: Opioider fortsat bevidsthedspåvirkning respirationsinsufficiens miosis(pin point pupiller) Risiko for Kontraindikationer: respirationsinsufficiens (relativ) Allergiske reaktioner (sjældne) Interaktioner: alkohol og andre sederende farmaka øger effekten Eufori Konfusion Hallucinationer Er associeret til ændringer i plasmakoncentration og ikke så meget til koncentrationen i sig selv. Derfor er der mindre risiko ved behandling med depotpræparater 3
Morfin kloridsalt: effekt efter 15 min, varighed 4-5, t ½ 2-4 t Morfinsulfat:effekt efter 30 min, varighed 10-12 t, t ½ 2-4 t Farmakokinetik: biotilgængelighed 20-60% metaboliseresi leveren, morfin-6-glucoronid aktiv metabolit, morfin-3-glucoronid inaktiv metabolitterudskilles af leveren, mindre del uomdannet renalt Nicomorfin(Vilan): semisyntetisk opioid ækvipotent med morfin. Prodrug: Spaltes til morfin og nikotinsyre Det betyder: Kender man morfins farmakologiske egenskaber kender man også nicomorfins!! Petidin:syntetisk, i ækvivalente doser egenskaber sammenlign. med morfin virkning måske hurtigere indsættende 3 s varighed, t½2-5 t større risiko for afhængighed biotilgængelighed50%, større ved nedsat leverfunktion Interaktion: petidin og MAO: risiko for kramper og hypertension Oxycodon (Oxynorm): Max. Effekt efter ca. 60 min, varighed 6-8, t½ 3 Oxycodon (Oxycontin): Max effekt efter ca 3, varighed ca. 12, t½ 4-6,5 OBS virker delvist gennem metabolit OBS samme bivirkningsprofil OBS Metadon: syntetisk opioid effekt og bivirkninger som morfin effekt efter1 t, 8 t varighed, t ½ 15-40 t biotilgængelighed op til 100% Kraftig proteinbinding mindre risiko for abstinensudvikling OBS!! Go slowved skift fra andet opioidog efter få dages behandlingspause!! Ketobemidon(Ketogan) relativt lipofilt risiko for eufomani effekt 30 min, virkning 3-5 t, t½ t protraherede præp(ketodur) dog 12 t biotilgængelighed 25-50% Anvendes kun sjældent!! 4
, hurtigt virkende, protraheret virkning Generisk navn Ketobemidon Methadon Morphin Nicomorphin Handelsnavn Ketogan Metadon "Dak", SAD Morfin "Dak", SAD Vilan max. effekt (min.) 60-90 60-90 60-90 60-90 Plasmahalveringstid i 15-22 1½-4 Virkningsvarighed i 3-5 4-5 4-5 3-5 Vejl. peroral enkeltdosis (mg) 5-10 5-15 10-15 10-15 Tid til steady state i 8 75 10-20 Ukendt Generisk navn Ketobemidon Morphin Handelsnavn Ketodur Contalgin Depolan Biotilgængelighed peroral % 25-50 20-60 20-60 Tid til max. effekt (min.) 210 200-300 200-300 Plasmahalveringstid i Biotilgængelighed peroral % 25-50 40-100 20-60 Ukendt Virkningsvarighed i 10-12 depottabl.: 10-12 depotkaps.: 24 10-12 Vejl. peroral enkeltdosis (mg) 10-25 10-30 10-30 Tid til steady state i Ukendt 24-48 24-48 Oxycodon Pethidin Oxynorm Petidin "Dak" 60-80 40-60 30-40 60-120 3 2-5 6-8 2-4 5 100 24 10-20 Oxycodon Doltard OxyContin 20-60 60-80 200-300 180 4-6½ 10-12 12 10-30 10-20 24-48 24-36 De mest anvendte opioider og deres omtrentlige analgetiske ækvipotens tbl. Morfin tbl. Contalgin kaps. Oxynorm tbl. Oxycodon tbl. Ketogan tbl. Kodein tbl. Tramadol tbl. Metadon Plaster Durogesic 10mg po. 10mg po. 5mg po. 5mg po. 5-7,5mg po. 100mg po. 50mg po. <3mg po.* 25ug svarer til ca. 60 mg morfin po./døgn Ækvivalente doser Injektion: Morfin: 10 mg Oxycodon 10 mg Vilan 10 mg Petidin 100 mg overlæge, PhD. Lone Nikolajsen, Det Postoperative Smerteteam/Anæstesiologisk Afdeling, AS og overlæge Torben Worsøe Jespersen, Det Palliative Team/Onkologisk Afdeling, AS 2007 Ækvivalente doser Peroral dosering, hurtigtvirkende Morfin 10 mg Vilan 10 mg Ketogan 5 mg Oxycodon 5 mg Ækvivalente doser Peroral adm, depotpræparater Contalgin 20 mg Oxycontin 10 mg 5
Stærkt virkende opioidermed partiel antagonist effekt Buprenorfin(Temgesic): syntetisk partiel m agonist og k antagonist mindre risiko for afhængighedsudvikling!? ingen peroraleffekt, adm. som resoribletmed biotilgængelighed 50% virkning efter 30 min, effekt 8 t, t ½ 3t metaboliseres og udskilles via leveren Svagtvirkende opioider Kodein:Er i sig selv uden effekt men omdannes til morfin ved o-demetylering, hvorfor det måopfattes som prodrug. 7-10% af befolkningen mangler CYP2D6 Indikation: svage smerter, anvendes sammen med ASA eller paracetamol Effekt 1 time, varighed 6, t½2-4 t Biotilgængelighed: 70% Svagtvirkende opioider fortsat Dextropropoxyfen: syntetisk med svag µ effekt. optages helt men kun 40% efter first time passage virkning efter 1 t, varighed 6-8 t, t ½ 15t farmakokinetik: omdannes til bl.a. norproxyfen ingen analgetisk effekt, obs bivirkninger t½ 24-36!! Svagtvirkende opioider fortsat Forgiftning med dextropropoxyfen: Tilskrives norpropoxyfen(t½ 24-36) Membranstabiliserende effekt kardielle overledningsforstyrrelser Kan opstå uden varsel!! epileptiforme krampeanfald Opiodeffektkombineret med noradrenerg/serotonerg effekt Tramadol: Virkningsmekanisme: m-opioideffekt via M1 metabolit: 7-10% af befolkningen mangler enzymet præsynaptisk reuptake af noradrenalin frisætning af serotonin effekt efter 1 t varighed 6 t t ½ 5-6 Opiodeffektkombineret med noradrenerg/serotonerg effekt Indikation: moderate til stærke smerter Biotilgængelighed: 60-70% Aktive substanser:(moderstof) og M1 mangel på CYP2D6: effekt Interaktioner: Carbamazepin effekt MAO-hæmmere(serotonerge effekt) CYP2D6 hæmmere 6
Opioid antagonist Præparat: Naloxon Virkningsmekanisme:receptor antagonist. OBS! Partielle antagonister Farmakokinetik: Lav biotilgængelighed, virkning 1-4 t, t ½ 1t!! Klinisk anvendelse: Revertering af overdosering hos pt Forgiftede narkomaner Nyfødte efter påvirk. af moderen Dosering: Opioid antagonist Post OP og overdosering: 0,01 mg refrakte doser Narkomaner: 0,4-0,8 mg evt. x. En del af dosis kan gives som im nyfødte: 10 mikrg/kg iv Bivirkninger: Abstinenser!! Behandlede narkomaner kan blive meget aggressive tremor ildebefindende opkastninger Den kroniske patient Ved indlæggelse Medicin anamnese Vanlig medicin Evt yderligere medicinering de sidste døgn Vurdere patientens behov for analgetika Vurdere om de aktuelle klager kan skyldes bivirkninger til opioider Urin retention Obstipation Konfusion Bevidsthedsniveau Forslag til behandlingsstrategi Svære, akutte smerter Morfin Svære kroniske smerter Basal behandling med paracetamol (Kombination med kodein(ikke alle har effekt)) (Kombination med tramadol(ikke alle har effekt, husk at vurdere pt. størrelse og vanlige forbrug)) Kombination med morfin ( hurtigtvirkende såvel som langtidsvirkende) Dosering Individuel Svære, akutte smerter Morfin 5-10 mg imeller iv, afhængig af størrelsen Kroniske smerter Store forskelle i behov Contalgin dosering (morfinsulfat) depottabl. 5 mg 563494 25 stk. (blister) depottabl. 5 mg 563502 100 stk. (blister) depottabl. 10 mg 466086 25 stk. depottabl. 10 mg 466094 100 stk. depottabl. 30 mg 466169 25 stk. depottabl. 30 mg 466219 100 stk. depottabl. 60 mg 466466 25 stk. depottabl. 60 mg 55277 100 stk. depottabl. 100 mg 466680 25 stk. depottabl. 100 mg 85068 100 stk. depottabl. 200 mg 443333 30 stk. depottabl. 200 mg 443358 90 stk. 7
Take home message: Ingen effekt uden bivirkninger Bivirkninger er relateret til svingninger i serumkoncentration Go slow især med methadon; ogsåhos personer med stort forbrug Go slow med antidot hvis overhovedet muligt Stor variation i behov pga udvikling af tolerance Glem ikke!! Man kan døaf det. Det er aldrigen fejl at slåen dosering op!! Spørgsmål? Tak for i dag Birgitte Brock Farmakologisk Institut bb@farm.au.dk 8