Udgør samtidig psykisk og muskuloskeletal belastning en risiko for graviditet og barnets udvikling

Forskningsprotokol Udgør samtidig psykisk og muskuloskeletal belastning en risiko for graviditet og barnets udvikling Projektansvarlig: Seniorforsker Karin Sørig Hougaard, Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø Formål Psykisk og muskuloskeletal (fysisk) belastning kan påvirke graviditet og fostrets udvikling, men vidensgrundlaget for arbejdsmiljøet er sparsomt. Hvad sker, når arbejdet belaster gravide kvinder psykisk og fysisk på samme tid? Påvirker belastningerne på mors job barnets udvikling også senere i livet? Det ved vi slet intet om. Projektets formål er at øge vidensgrundlaget ved at undersøge om: samtidig psykisk og fysisk belastning på mors job forstærker effekten på graviditeten og øger: - risikoen for at kvinden aborterer eller føder et dødfødt barn - barnets risiko for overvægt - moderens fravær under graviditeten - og påvirker barnets adfærd, aktivitet og sociale funktioner mors psykiske og fysiske belastning hver for sig påvirker barnets mentale helbred, vægt af placenta, og risiko for overvægt. Baggrund og status over foreliggende viden Danske kvinder føder flere end 55.000 børn om året størstedelen af kvinderne arbejder under graviditeten. Samtidig har flere og flere kvinder svært ved at nå deres arbejdsopgaver (28% af kvinderne i den fødedygtige alder i 2005) (1). Muskuloskeletale belastninger er også udbredt. Af de 25-34 årige kvinder bærer eller løfter en fjerdedel mindst 25% af arbejdsdagen, og 9% angiver at typiske løft er tungere end 16 kilo (2). Stress og fysisk belastning er altså hyppige i arbejdsmiljøet også for gravide kvinder (3;4). Arbejdstilsynet anbefaler, at den gravide kvinde får pauser og aflastning, hvis hun løfter tungt eller går og står meget. Stress nævnes kun som noget, lægen bør tænke ind, hvis arbejdet allerede belaster kvinden fysisk - ikke som en påvirkning, der betyder noget i sig selv (5). Hvordan kan psykisk og fysisk belastning påvirke barnet? STRESS kan påvirke det ufødte barn via ændringer i moderens fysiologi. Der er bedst evidens for, at moderens stresshormoner (kortisol) kan påvirke fostrets udvikling (6). Stress tidligt i graviditeten øger måske endda transporten af stresshormoner fra moderen til fostret (7). Mors stress kan muligvis også nedsætte tilførsel af blod til moderkagen, hvilket kan forringe udveksling af næring fra mor til foster (8). Mange løft eller længere perioder med stående aktivitet på arbejdet mindsker muligvis også udveksling af næringsstoffer mellem mor og foster. Ved MUSKULOSKELETAL BELASTNING bruger musklerne nemlig mere ilt, så kroppen sender blod ud til musklerne på bekostning af andre organer, såsom moderkagen. 1

Gentagen fysisk aktivitet over en lang arbejdsdag kan også udtrætte kvinden (9). Fysisk belastning kan også øge niveauet af stresshormon i moderens blod (10). Mekanismerne for psykisk og muskuloskeletal belastning overlapper altså hinanden. Det er derfor plausibelt, at de kan forstærke hinanden. Effekterne er måske for belastningerne hver for sig, men markante når arbejdet belaster psykisk og fysisk på samme tid. Eller, måske bliver fysisk belastning først et problem, når arbejdstempoet er højt. Det kan dog også være, at et godt psykisk arbejdsmiljø modvirker de negative effekter af fysisk anstrengende arbejde. Vi ved dog absolut intet om konsekvenserne for det ufødte barn, når mors arbejde belaster både psykisk og fysisk. Flere andre fund understøtter, at eksponeringer kan forstærke hinanden. Mors rygning og højere alder er vist at øge effekterne af et dårligt psykisk arbejdsmiljø på graviditeten (11). Stress øger den skadelige effekt af kemikalier på graviditet og fosterudvikling i dyreforsøg (12). Sygefravær i graviditeten steg med antallet af påvirkninger på arbejdet (fx manglende indflydelse, >40 timers arbejdsuge, fysisk belastende arbejde). Det var særlig udtalt, når arbejdstempoet var højt. Der var også tendens til at kvinder med flere forskellige arbejdspåvirkninger under graviditeten havde flere sygdomme og symptomer (13). De 2000 danske kvinder i undersøgelsen blev dog interviewet efter fødslen, hvilket kan have forstærket erindringen om svære arbejdsforhold, hvis graviditeten var problematisk. Hvad betyder mors psykiske og fysiske belastning for barnets udvikling? Forskning i psykisk og fysisk arbejdsmiljø har mest fokuseret på udfald under graviditeten. Resultaterne viser, at abort, for tidlig fødsel og fødselsvægt i nogen grad er følsomme overfor for mors stress (14-18) og/eller fysiske belastning (19-22) (beskrevet nærmere s. 13-15). Der er altså grund til at undersøge, hvad det betyder, når kvinden er udsat for begge belastninger på samme tid. Stresshormoner har stor indflydelse på, hvordan barnet fungerer senere i livet. Mors stress på arbejdet øger fx barnets risiko for at udvikle børneeksem, viser et helt nyt studie (23). Nervesystemet nærmest programmeres af moderens stresshormoner (6;24). Meget voldsom stress (dødsfald i nærmeste familie) øger endda risikoen for misdannelse af barnets hjerne (25). Selv moderat psykisk belastning (udenfor arbejdet) ser ud til at påvirke børns adfærd senere i livet (26-28). Det metaboliske system er afgørende for om barnets udvikler overvægt. Også her har stresshormoner afgørende betydning for udviklingen (6;29). Alligvel er det aldrig undersøgt, om mors stress på arbejdet påvirker disse funktioner hos barnet eller om fysisk belastning har betydning herfor. Forskningsplan Population Studiet benytter data fra den danske nationale fødselskohorte, Bedre Sundhed i Generationer (BSiG), med godt 100.000 graviditeter fra 1996 til 2002 (30). De gravide kvinder blev rekrutteret hos deres læge. Kvinderne blev interviewet to gange i graviditeten, og da barnet var ½, 1½, 7 og 11 år gammelt. De prospektive graviditetsinterviews spurgte bl.a. til livsstil og erhverv, herunder om psykisk og muskuloskeletalt arbejdsmiljø. Oplysninger om graviditetens forløb og børnenes helbred vil blive indhentet fra interviews og spørgeskemaer, det Medicinske Fødselsregister og Landspatientregisteret. Mors eksponering på arbejdet 2

Psykosocial belastning Kvinderne blev omkring 12. uge i graviditeten, inden hun kendte til graviditetens forløb. spurgt: A172 Har du for meget at bestille på dit arbejde? (ofte/af og til/sjældent) A173 Har du mulighed for at påvirke dine arbejdsforhold? (ofte/af og til/sjældent) A176 Er dit arbejde psykisk anstrengende? (ofte/af og til/sjældent) De to første spørgsmål afspejler krav til kvinden på jobbet og den indflydelse, hun har på sit arbejde. Svarene kan bruges til at vurdere kvindens psykiske belastning vha. Karaseks Krav-Kontrol Model (31). Modellen antager at den største psykiske belastning opstår, når høje krav forekommer sammen med lav kontrol (31;32). Modellen er tidligere brugt i BSiG-studier, af for tidlig fødsel, fødselsvægt, bækkensmerter, fosterdød, misdannelser og allergi (14;15;18;28;33;34). Spørgsmålene kan også bruges hver for sig. Ydermere er dermulighed for at inddrage spørgsmål om kollegial støtte samt kvinden egen vurdering af psykisk belastning på arbejdet. Vi kan også inddrage mere objektive mål i form af en dansk psykosocial JobEksponeringsMatrice (JEM) (35), med information om bl.a. krav og indflydelse samt følelsesmæssige krav. JEM en er baseret på den danske arbejdsmiljøkohorte (36). Med matricen kan man tildele hver kvinde en eksponeringsprofil ud fra hendes jobtitel. JEM en giver mulighed for at inddrage andre aspekter af det psykiske arbejdsmiljø, uden begrænsninger pga. svarprocenter i BSiG og informationsbias. Fysisk belastning I første interview blev kvinderne også spurgt til muskuloskeletal belastning på arbejdet: A168 Er dit arbejde overvejende gående, stående eller siddende arbejde eller kan du veksle som det passer dig? A179-180 Løfter du i dit arbejde dagligt på noget, der vejer mere end 20 kg, ca. som en kasse øl? (samt Hvor mange gange om dagen gør du det? ) A181-182 Løfter du i forbindelse med dit arbejde dagligt på noget, der vejer mellem 11 og 20 kg (mindre end en kasse øl og mere end en spand vand)? samt Hvor mange gange om dagen gør du det? ). A175 Er dit arbejde fysisk anstrengende? Spørgsmålene er tidligere brugt i BSiG-studier, af for tidlig fødsel, fostrets vækst, dødfødsel og bækkensmerter (4;19-22). Vi vil benytte os af de eksponeringsvariable, der er udarbejdet til disse studier. Løft vil inddeles i samlet byrde pr. dag samt antallet af medium (11-20 kg) eller tunge (>20 kg) løft (19;20). For stående arbejde bliver høj eksponering defineret som stående arbejde i mere end 4 timer dagligt (37). Også her kan vi en JEM, udarbejdet på basis af BSiG selv (4). Kombination af psykisk og fysisk arbejdsmiljø Projektet har som hypotese, at samtidig psykisk og fysisk belastning påvirker gravitet og fosterudvikling i højere grad, end når påvirkningerne optræder hver for sig. Hypotesen er ikke undersøgt før, så man kan forestille sig forskellige scenarier. At psykisk og fysisk belastning lægges oveni hinanden (additiv effekt). At effekten af samtidig belastning bliver større end summen af belastningerne hver for sig (synergi). At et godt psykisk arbejdsmiljø kompenserer for de negative effekter af fysisk anstrengende arbejde (buffer). Det kan også være, at graviditeten kun er følsom, hvis de to belastninger optræder samtidigt, fx at fysisk belastning kun er et problem, hvis arbejdstempoet er højt. Effektmål: påvirkning af stress og muskuloskeletal belastning samt definition i projektet 3

Udfaldene er valgt, så de relaterer sig til forskellige perioder af graviditeten og barnets udvikling for bredt at belyse eventuelle konsekvenser af den kombinerede eksponering på jobbet. Samtidig ligger der hypoteser om sammenhængen mellem de pågældende belastninger og udfald. Graviditetens forløb og udkomme En større meta-analyse konkluderede i 2013, at der ikke er belæg for at sige, at muskuloskeletal belastning på arbejdet udgør en risiko for gravide kvinder for abort, for tidlig fødsel og lav fødselsvægt (37;38). Studierne havde generelt problemer med at vurdere kvindernes fysiske belastning. Studier i BSiG siden vist sammenhænge mellem tidlige og sene aborter, død- og for tidlige fødsler og kvindernes fysiske belastninger på arbejdet, både på individniveau og ved brug af JEM (19-22). Noget tyder desuden på, at effekterne af fysisk aktivitet på arbejdet er negative, og adskiller sig væsentligt fra fysisk træning i fritiden, der kan virke forebyggende på graviditetskomplikationer (9;39). Mors psykiske belastning på arbejdet og effekter på barnet har også tidligere været undersøgt i bl.a. BSiG ((14;15;18;33;34), reviewet i (3)). Abort er ikke undersøgt specifikt i forhold til stress på arbejde, men stress udenfor arbejdet er tidligere vist at øge risiko for abort (40;41). Samlet set er der grund til at undersøge effekten af kombinerede psykiske og fysiske belastninger på nævnte graviditetsudfald. Information om aborter og fødsler findes i Det medicinske fødselsregister, CPR-registeret samt Landspatientregisteret. Fosterdød inddeles i tidlige ( 12. graviditetsuge) og sene aborter (13 21 uge) samt dødfødsler ( 22. uge). Tidlige fødsler defineres som meget tidlige (< levendefødsel før 32 fulde graviditetsuger) og moderat tidlige fødsler (fra 32 til 36 fulde uger). Barnets adfærd Meget voldsom stress i graviditeten øger risikoen for misdannelse af barnets hjerne (25), og selv moderat psykisk belastning ser ud til at ændre børnenes adfærd senere i livet (26-28). I forsøgsdyr øger mors stress ungernes angst-adfærd og udskillelse af stresshormoner (reviewet i (42;43)). Stress i fostertilstanden er også vist sig at indvirke negativt på indlæring og hukommelse senere i livet (44). Tilsvarende har humane studier vist sammenhæng mellem stress under graviditeten og forstyrrelser i barnets kognitive udvikling (26;45). Studier i både mennesker og forsøgsdyr viser altså at stress i graviditeten kan påvirke fostrets udvikling af hjernen. Sådanne påvirkninger har aldrig været undersøgt i forhold til psykisk og fysisk belastning på arbejdet (46), og er derfor yderst relevante at undersøge. BSiGs 11-års-opfølgning inkluderer spørgsmål om børnenes kognitive udvikling fra SDQ-spørgeskemaet (Strength and Difficulties Questionnaire). SDQ screener børns adfærd og sociale udvikling med 25 spørgsmål om emotionelle problemer, adfærdsproblemer, hyperaktivitet og manglende koncentration, problemer med kammerater samt prosocial adfærd (47). For hvert udsagn gives 0-2 point, der lægges sammen og indplaceres på en skala med styrker og vanskeligheder. Herfra kan børn med reelle adfærdsproblemer identificeres. Børnene, deres forældre og en skolelærer har hver for sig udfyldt spørgeskemaerne. Lærerens svar øger objektiviteten, da lærere bedre rapporterer ydre, eksternaliserede symptomer. Børnenes egen vurdering identificerer bedre følelsesmæssige problemer. Også SDQ-svar fra BSiGs opfølgning af de 7-årige børn kan inddrages, men omfatter kun besvarelse fra forældrene. SDQspørgsmålene er valideret i BSiG og udviser gode psykometriske egenskaber (48;49). Barnets vækst Tidligere studier viser generelt negativ sammenhæng mellem psykisk og fysisk arbejdsmiljø og fostrets vækst i graviditeten, om end ikke helt entydigt (20;37;50-52). Selv moderat psykisk belastning (udenfor arbejdet) ser imidlertid ud til at påvirke risikoen for at føde før tid, for at børnenes fødselsvægt er for lav 4

(15;53;54). Et stigende antal studier indikerer ligeledes at placenta er følsom for mors stress. Livet i livmoderen har stor indflydelse på barnets vækst, risiko for overvægt og metabolisk sygdom senere i livet (55). Bl.a. danske studier viser, at hvis moderen udsættes for voldsom stress i graviditeten, så øges risikoen for at barnet udvikler overvægt, eller diabetes (29;56;57). For overvægt var effekten størst, hvis moderen blev stresset lige inden graviditeten. Det er interessant i forhold til belastning i arbejdsmiljøet, idet kvinder ikke vil tænke over at forebygge stress før de ved de er gravide. Med hensyn til muskuloskeletal aktivitet, så kan regelmæssig motion i graviditeten muligvis forebygge overvægt hos barnet (46). Man kunne forestille sig noget lignende for fysisk belastning på arbejdet. Som allerede beskrevet, tyder noget imidlertid på at graviditet påvirkes negativt af fysisk belastning på arbejdet (9;39). Barnets vækst efter fødslen har aldrig været undersøgt for nogen af belastningerne. Oplysninger om vægt, længde, og hoved- og maveomfang ved fødsel, samt placentas vægt, ligger i det medicinske fødselsregister. Fra fødselstidspunktet kan vi beregne Small/Large for Gestational Age, defineret som de 10 % af børnene med laveste/højeste fødselsvægt for hver graviditetsuge for både drenge og piger. BSiG har information om barnets vægt fra fødsel til 11-årsalderen, rapporteret af moderen i de postnatale spørgeskemaundersøgelser, som vil blive brugt til at analysere barnets udvikling i løbet af barndommen, enten separat eller via vækstkurver (inkl. z-scores til vurdering af højde-vægt forhold). Moderens fravær i graviditeten Fravær fra arbejdet har store konsekvenser for individ og samfund. Flere handleplaner fra regeringen har søgt at nedbringe sygefravær (58;59), men gravitetsbetinget fravær steg med 5 procentpoint fra 2002 til 2007 (13). I tillæg til det retrospektive interviewstudie beskrevet ovenfor har et dansk studie blandt sygehuspersonale vist, at sygefravær i graviditeten ofte var forbundet med højt arbejdstempo, lange arbejdsdage, lav kontrol, skiftarbejde og fysisk krævende arbejde (60). Nogle af sammenhængene bekræftes i et endnu upubliceret studie, der er udført på baggrund af BSiG (61). Det er imidlertid stadig uafklaret, i hvor høj grad de forskellige belastninger forstærker hinanden. Som objektivt mål vil vi inddrage fravær rapporteret af arbejdsgiver i DREAM - Danish Register for Evaluation of Marginalisation. Vi vil definere sygefravær for hver uge i graviditeten, som beskrevet i (61). Kvinderne i BSiG blev desuden spurgt om fravær i begge interviews under graviditeten mht. tidspunkt, varighed af mere end 3 dage og årsager til fraværet. Analysestrategi Association mellem mors psykiske og fysiske arbejdsmiljø (både som enkelt-eksponeringer og i samspil) i forhold til udfaldene analyseres med standardværktøjer (logistisk regression for prævalensdata og overlevelsesanalyse for follow-up-data som sen spontan abort) for både hovedeffekter og interaktion, vel vidende, at det er nødvendigt at se på effektmodifikation i relation til additivitet (fx Rothmanns synergiindeks (62;63)) og multiplikativitet (64). Dette vil give indsigt i effekterne af eksponeringerne, både hver for sig og sammen. Risikoestimaterne kontrolleres for kendte risikofaktorer så som mors alder, paritet, socialklasse, rygning, alkoholindtag, BMI, barnets køn, fravær inden graviditet, kunstig befrugtning, motion udenfor arbejdstiden, m.v., afhængigt af udfald. Psykiske og fysiske eksponeringsmål kan kombineres på mange måder. For fysisk belastning tager projektet udgangspunkt i løft. Det er den ergonomiske variabel, der ligger flest hypoteser for relativ til graviditet og som er oftest studeret. For psykisk belastning tages udgangspunkt i spørgsmålene om krav og kontrol på arbejdet, kombineret (Krav-Kontrol-modellen) og hver for sig. Ydermere kan vi danne en variabel, hvor gående/stående arbejde indgår, stadig i kombination med krav og kontrol spørgsmålene. Inddragelse af 5

JobEksponeringsMatricerne giver mulighed for at kombinere psykiske og fysiske belastninger til en samlet eksponeringsvariabel, der kan bruges til at understøtte resultaterne fra de øvrige studier (4). Der udarbejdes for hvert studie en mere detaljeret studieprotokol, der beskriver definition og håndtering af data samt fortolkning af resultater, før hovedanalyserne gennemføres. Tids-og arbejdsplan Projektet planlægges som et post.doc-forløb og planlægges gennemført 2015-2018. Praktiske muligheder for projektets gennemførelse Projektet udgår fra Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø (NFA). Såfremt data bevilges fra BSiG, kan data forhåbentligt blive overført til allerede eksisterende data-kobling på Danmarks Statistik (MINERVA 2, projektnummer 703453). Dette muliggør, at der kan arbejdes via fjernadgang til beskyttet data-kilde, hvortil der kun er adgang med krypteret password. Forskningsprojektet udføres primært af en post.doc. NN, i nært samarbejde med især seniorforsker Karin Sørig Hougaard, post.doc. Ann Dyreborg Larsen, en statistiker (alle fra NFA) og professor Jens Peter Bonde, Arbejds- og Miljømedicinsk Afdeling på Bispebjerg Hospital. Tillige indgår, i dele af projektet, forskere der tidligere har arbejdet med anvendte eksponeringer eller outcomes i projektet: seniorforsker Mette Juhl (effekter af arbejdsbetinget muskuloskeletal belastning i graviditeten), professor Carsten Obel (prænatal stress og programmering af metabolisme og nervesystemets funktion), adjunkt Janni Niclasen (prænatal programmering af nervesystemets funktion) og professor Cecilia Ramlau-Hansen (mors eksponeringer og fravær i graviditeten). Projektet tilknyttes også Professor Petter Kristensen fra STAMI, Norge, der arbejder på betydningen af arbejdsmiljøet for graviditet og barn i den norske nationale fødselskohorte MOBA. Litteratur (1) Danish National Institute of Public Health. [Sundhed og sygelighed i Danmark 2005 & udviklingen siden 1987]. Danish National Institute of Public Health; 2007. (2) Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø. Arbejdsmiljø og helbred 2012. http://www arbejdsmiljoforskning dk/da/arbejdsmiljoedata/arbejdsmiljoe-og-helbred-20/arbejdsmiljo-og-helbred-2012 2015 (3) Larsen AD. The effect of maternal exposure to psychosocial job strain on pregnancy outcomes and child development. Dan Med J 2015 Feb;61(2). (4) Mocevic E, Svendsen SW, Jorgensen KT, Frost P, Bonde JP. Occupational lifting, fetal death and preterm birth: findings from the Danish National Birth Cohort using a job exposure matrix. PLoS One 2014;9(3):e90550. (5) Arbejdstilsynet. At-vejledning A.1.8. Gravides og ammendes arbejdsmiljø. Januar 2009. 2009. Ref Type: Pamphlet (6) Moisiadis VG, Matthews SG. Glucocorticoids and fetal programming part 2: Mechanisms. Nat Rev Endocrinol 2014 Jul;10(7):403-11. (7) Seckl JR, Cleasby M, Nyirenda MJ. Glucocorticoids, 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase, and fetal programming. Kidney Int 2000 Apr;57(4):1412-7. (8) Teixeira JM, Fisk NM, Glover V. Association between maternal anxiety in pregnancy and increased uterine artery resistance index: cohort based study. BMJ 1999 Jan 16;318(7177):153-7. 6

(9) Clapp JF, III. Pregnancy outcome: physical activities inside versus outside the workplace. Semin Perinatol 1996 Feb;20(1):70-6. (10) Fuqua JS, Rogol AD. Neuroendocrine alterations in the exercising human: implications for energy homeostasis. Metabolism 2013 Jul;62(7):911-21. (11) Mutambudzi M, Meyer JD, Warren N, Reisine S. Effects of psychosocial characteristics of work on pregnancy outcomes: a critical review. Women Health 2011 May;51(3):279-97. (12) Hougaard KS, Hansen AM. Enhancement of developmental toxicity effects of chemicals by gestational stress. A review. Neurotoxicol Teratol 2007 Jul;29(4):425-45. (13) SFI det Nationale Forskningscenter for Velfærd. Gravides sygefravær. 2010. (14) Juhl M, Andersen PK, Olsen J, Andersen AM. Psychosocial and physical work environment, and risk of pelvic pain in pregnancy. A study within the Danish national birth cohort. J Epidemiol Community Health 2005 Jul;59(7):580-5. (15) Larsen AD, Hannerz H, Juhl M, Obel C, Thulstrup AM, Bonde JP, et al. Psychosocial job strain and risk of adverse birth outcomes: a study within the Danish national birth cohort. Occup Environ Med 2013 Dec;70(12):845-51. (16) Larsen AD, Hannerz H, Thulstrup AM, Bonde JP, Obel C, Hougaard KS. Psychosocial job strain and risk of congenital malformations in offspring--a Danish National cohort study. BJOG 2014 Jun;121(7):830-8. (17) Zhu JL. Shift work, duration of pregnancy, and birth weight: the National Birth Cohort in Denmark. 2004 Jul. (18) Zhu JL, Hjollund NH, Andersen AM, Olsen J. Shift work, job stress, and late fetal loss: The National Birth Cohort in Denmark. J Occup Environ Med 2004 Nov;46(11):1144-9. (19) Juhl M, Strandberg-Larsen K, Larsen PS, Andersen PK, Svendsen SW, Bonde JP, et al. Occupational lifting during pregnancy and risk of fetal death in a large national cohort study. Scand J Work Environ Health 2013 Jul;39(4):335-42. (20) Juhl M, Larsen PS, Andersen PK, Svendsen SW, Bonde JP, Nybo Andersen AM, et al. Occupational lifting during pregnancy and child's birth size in a large cohort study. Scand J Work Environ Health 2014 Jul 1;40(4):411-9. (21) Larsen PS, Strandberg-Larsen K, Juhl M, Svendsen SW, Bonde JP, Andersen AM. Occupational lifting and pelvic pain during pregnancy: a study within the Danish National Birth Cohort. Scand J Work Environ Health 2013 Jan;39(1):88-95. (22) Runge SB, Pedersen JK, Svendsen SW, Juhl M, Bonde JP, Nybo Andersen AM. Occupational lifting of heavy loads and preterm birth: a study within the Danish National Birth Cohort. Occup Environ Med 2013 Nov;70(11):782-8. (23) Larsen AD, Schlunssen V, Christensen BH, Bonde JP, Obel C, Thulstrup AM, et al. Exposure to psychosocial job strain during pregnancy and odds of asthma and atopic dermatitis among 7-year old children - a prospective cohort study. Scand J Work Environ Health 2014 Nov;40(6):639-48. (24) Moisiadis VG, Matthews SG. Glucocorticoids and fetal programming part 1: Outcomes. Nat Rev Endocrinol 2014 Jul;10(7):391-402. (25) Hansen D, Lou HC, Olsen J. Serious life events and congenital malformations: a national study with complete follow-up. Lancet 2000 Sep 9;356(9233):875-80. (26) O'Connor TG, Heron J, Golding J, Beveridge M, Glover V. Maternal antenatal anxiety and children's behavioural/emotional problems at 4 years. Report from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Br J Psychiatry 2002 Jun;180:502-8. 7

(27) Talge NM, Neal C, Glover V. Antenatal maternal stress and long-term effects on child neurodevelopment: how and why? J Child Psychol Psychiatry 2007 Mar;48(3-4):245-61. (28) Larsen AD. The effect of maternal exposure to psychosocial job strain on pregnancy outcomes and child development 2014. (29) Entringer S. Impact of stress and stress physiology during pregnancy on child metabolic function and obesity risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013 May;16(3):320-7. (30) Olsen J, Melbye M, Olsen SF, Sorensen TI, Aaby P, Andersen AM, et al. The Danish National Birth Cohort-- its background, structure and aim. Scand J Public Health 2001 Dec;29(4):300-7. (31) Karasek RA. Job Demands, Job Decision Latitude, and Mental Strain: Implications for Job Redesign. Administrative Science Quarterly 1979;24:285-308. (32) Karasek RA, Theorell T. Healthy work: stress, productivity, and the reconstruction of working life. New York: Basic Books; 1990. (33) Larsen A, Hannerz H, Thulstrup A, Bonde J, Obel C, Hougaard K. Psychosocial job strain and risk of congenital malformations in offspring-a Danish National cohort study. BJOG 2014 Jun;121(7):830-9. (34) Larsen AD, Hannerz H, Obel C, Thulstrup AM, Bonde JP, Hougaard KS. Testing the association between psychosocial job strain and adverse birth outcomes--design and methods. BMC Public Health 2011;11:255. (35) Wieclaw J, Agerbo E, Mortensen PB, Burr H, Tuchsen F, Bonde JP. Psychosocial working conditions and the risk of depression and anxiety disorders in the Danish workforce. BMC Public Health 2008;8:280. (36) Burr H, Bjorner JB, Kristensen TS, Tuchsen F, Bach E. Trends in the Danish work environment in 1990-2000 and their associations with labor-force changes. Scand J Work Environ Health 2003 Aug;29(4):270-9. (37) Palmer KT, Bonzini M, Harris EC, Linaker C, Bonde JP. Work activities and risk of prematurity, low birth weight and pre-eclampsia: an updated review with meta-analysis. Occup Environ Med 2013 Apr;70(4):213-22. (38) Palmer KT, Bonzini M, Bonde JP. Pregnancy: occupational aspects of management: concise guidance. Clin Med 2013 Feb;13(1):75-9. (39) Nelson K, Lohsoonthorn V, Williams MA. Preterm Delivery Risk in Relation to Maternal Occupational and Leisure Time Physical Activity Among Thai Women. Asian Biomed (Res Rev News) 2009 Jun;3(3):267-77. (40) Mulder EJ. Prenatal maternal stress: effects on pregnancy and the (unborn) child. 2002 Dec. (41) Mulder EJ. Prenatal maternal stress: effects on pregnancy and the (unborn) child. 2002 Dec. (42) Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring. Prog Neurobiol 2001 Dec;65(5):427-51. (43) Seckl JR, Meaney MJ. Glucocorticoid "programming" and PTSD risk. Ann N Y Acad Sci 2006 Jul;1071:351-78. (44) Hougaard KS, Andersen MB, Kjaer SL, Hansen AM, Werge T, Lund SP. Prenatal stress may increase vulnerability to life events: comparison with the effects of prenatal dexamethasone. Brain Res Dev Brain Res 2005 Sep 8;159(1):55-63. (45) Rodriguez A, Bohlin G. Are maternal smoking and stress during pregnancy related to ADHD symptoms in children? J Child Psychol Psychiatry 2005 Mar;46(3):246-54. (46) Marques AH, Bjorke-Monsen AL, Teixeira AL, Silverman MN. Maternal stress, nutrition and physical activity: Impact on immune function, CNS development and psychopathology. Brain Res 2014 Nov 4;(14):10. (47) Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). http://www sdqinfo org/a0 html 2014 8

(48) Niclasen J, Teasdale TW, Andersen AM, Skovgaard AM, Elberling H, Obel C. Psychometric properties of the Danish Strength and Difficulties Questionnaire: the SDQ assessed for more than 70,000 raters in four different cohorts. PLoS One 2012;7(2):e32025. (49) Niclasen J, Skovgaard AM, Andersen AM, Somhovd MJ, Obel C. A confirmatory approach to examining the factor structure of the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ): a large scale cohort study. J Abnorm Child Psychol 2013 Apr;41(3):355-65. (50) Bonzini M, Coggon D, Palmer KT. Risk of prematurity, low birthweight and pre-eclampsia in relation to working hours and physical activities: a systematic review. Occup Environ Med 2007 Apr;64(4):228-43. (51) MacDonald LA, Waters TR, Napolitano PG, Goddard DE, Ryan MA, Nielsen P, et al. Clinical guidelines for occupational lifting in pregnancy: evidence summary and provisional recommendations. Am J Obstet Gynecol 2013 Aug;209(2):80-8. (52) Mozurkewich EL, Luke B, Avni M, Wolf FM. Working conditions and adverse pregnancy outcome: a metaanalysis. Obstet Gynecol 2000 Apr;95(4):623-35. (53) Hedegaard M, Henriksen TB, Secher NJ, Hatch MC, Sabroe S. Do stressful life events affect duration of gestation and risk of preterm delivery? Epidemiology 1996 Jul;7(4):339-45. (54) Wadhwa PD, Sandman CA, Porto M, Dunkel-Schetter C, Garite TJ. The association between prenatal stress and infant birth weight and gestational age at birth: a prospective investigation. Am J Obstet Gynecol 1993 Oct;169(4):858-65. (55) Huang JS, Lee TA, Lu MC. Prenatal programming of childhood overweight and obesity. Matern Child Health J 2007 Sep;11(5):461-73. (56) Virk J, Li J, Vestergaard M, Obel C, Lu M, Olsen J. Early life disease programming during the preconception and prenatal period: making the link between stressful life events and type-1 diabetes. PLoS One 2010 Jul 9;5(7):e11523. (57) Virk J, Li J, Vestergaard M, Obel C, Kristensen JK, Olsen J. Prenatal exposure to bereavement and type-2 diabetes: a Danish longitudinal population based study. PLoS One 2012;7(8):e43508. (58) Regeringen. Det gør vi ved sygefraværet - handlingsplan. 2003. (59) Regeringen. Sygefravær - en fælles udfordring. Regeringens handlingsplan for at nedbringe sygefraværet. 2008. (60) Kaerlev L, Jacobsen LB, Olsen J, Bonde JP. Long-term sick leave and its risk factors during pregnancy among Danish hospital employees. Scand J Public Health 2004;32(2):111-7. (61) Hansen ML, Ane MT, Juhl M, Kristensen JK, Ramlau-Hansen CH. Predictors of sickness absence in pregnancy: a Danish cohort study. Scand J Work Environ Health 2014 Dec 3;3470. (62) Rothman KJ. The Estimation of Synergy or Antagonism. Am J Epidemiol 1976 May 1;103(5):506-11. (63) Zou GY. On the Estimation of Additive Interaction by Use of the Four-by-two Table and Beyond. Am J Epidemiol 2008 Jul 15;168(2):212-24. (64) Ahlbom A, Alfredsson L. Interaction: A word with two meanings creates confusion. European Journal of Epidemiology 2005 Jul;20(7):563-4. 9