Titel Profylaktisk kirurgi ved BRCA 1-2 og høj risiko for arvelig ovariecancer. Salpingectomi, bilateral salpingoohoprectomi, hysterektomi.

Titel Profylaktisk kirurgi ved BRCA 1-2 og høj risiko for arvelig ovariecancer. Salpingectomi, bilateral salpingoohoprectomi, hysterektomi. Guideline omhandler ikke profylaktisk bilateralsalpingooophorektomi alene. Der henvises til DGCG guideline. Forfattere: Arbejdsgruppens medlemmer anføres alfabetisk efter efternavn. Navn: Stilling: Arbejdssted: Clausen, Helle V* overlæge Herlev Forstholm, Malene afdelingslæge Roskilde Hassan, Suher O kursist Herlev Kronschanbl, Manuela afdelingslæge Hvidovre Mandrup, Mette kursist Roskilde Mikkelsen, Maria reservelæge Hvidovre Mosgaard, Berit** overlæge Rigshospitalet Nielsen, Julie H reservelæge Rigshospitalet Tovholder * Repræsentant DCCG ** COI for arbejdsgruppens medlemmer: Se appendiks 1 Korrespondance: Tovholder: Helle Vibeke Clausen: mail: hv.clausen@dadlnet.dk Status Første udkast: Diskuteret af Hindsgavl dato: 15-16 september 2017 Korrigeret udkast dato: Endelig guideline dato: Guideline skal revideres seneste dato: 2019 Externt review: Guideline gennemgået af overlæge Lone Kjeld Pedersen og professor Jan Blaakjær forud for plenarmødet på guidelinemødet 15.09.2017. COI for referees: Se appendiks 1 Indholdsfortegnelse: Oversigt over rekommandationer og forkortelser side 2 Indledning og afgrænsning side 3 Litteratursøgningsmetode: side 3 Hysterektomi ved profylaktisk bilateral salpingooophorektomi (PICO 1) side 4 Salpingektomi før oophorektomi eller bilateral salpingooophorektomi (PICO2) side 6

Resume af kliniske rekommandationer: Profylaktisk bilateral salpingektomi, fulgt af oophorektomi ved 35-40 årsalderen kan overvejes som risikoreduktion af ovariecancer hos BRCA 1 bægere, der ikke ønske flere børn. Operationsricici og påvirkning af livskvalitet, skal tales grundigt igennem med kvinden. Præmenopausale kvinder med BRCA 1-/2, der ikke ønsker oophorektomi og som ikke ønsker flere børn, kan tilbud om bilateral salpingektomi overvejes, men ikke anbefales. Operationsricici og påvirkning af livskvalitet, skal tales grundigt igennem med kvinden. På nuværende tidspunkt kan kvinder med BRAC 1-/2 ( der har fået sine børn), ikke anbefales tilbud om profylaktisk bilateral salpingektomi efterfulgt af bilateral oophorektomi ved 45 årsalderen. Der mangler evidens vedrørende en eventuel nedsættelse at risiko for udvikling af ovarie-brystkræft, på trods af teoretisk forbedret livskvalitet ved at vente 5-10 år i forhold til operation i 35-40 årsalderen. Hysterektomi samtidigt med profylaktisk bilateral salpingoopphorektomi hos kvinder med høj risiko for ovarie-/brystkræft, anbefales vurderet individuelt, da evidensen for forbedret overlevelse på nuværende tidspunkt er meget lav. D Forkortelser: HGSC: High grade serøst carcinom VUS: Forskellige arvelige genetiske varianter til bryst- og ovarie kræft. PBS: Profylaktisk bilateral salpingektomi PBSO: Profylaktisk bilateral salpingooophorektomi HRT: Hormone replacement therapy STIC: Serøst tubar intraepithelialt carcinom Indledning: Baggrund: I 2002 blev de første studier, der viste en gavnlig effekt af PBSO hos kvinder med BRCA 1-/2 på udviklingen af ovarie, tuba og peritonealkræft publiceret. (Knauf et al 2002, Rebbeck et al). Siden da har andre studier også påvist at PBSO reducerer risikoen for brystkræft med 40-70% og risikoen for ovarie-, tuba- og peritonealkræft reduceres med 80-90%. (Knauf et al 2008).

Der er fortsat diskussion om man skal tilbyde risikogrupper profylaktisk hysterektomi samtidigt. Premenopausale kvinder med brystkræft behandles med Tamoxifen i 10 år nu og antallet af endometriekræft tilfælde forventes at kunne stige fra 1,5 % til 3,4 %. BRCA1 bærere har også en øget forekomst af serøs--/serøstlignende endometriod kræft i endometriet, mens forekomsten af det almindelige endometroide adenocarcinom, ikke er øget. De serøse/ serøstlignede carcinomer udgør cirka 10% af corpus uteri cancerne, og anses for mere maligne og har dermed en dårligere prognose. Fyrre procent af de kvinder der dør af corpus cancer har serøs-/serøslignende endometroide cancere. Sarkomer ses ikke øget i antal. (Moore et al 2011). Desværre er de observationelle studier der findes af vekslende kvalitet, der er få deltagere, kort observationstid (3-6 år) og stor heterogenisitet. Specielt er der problemer med om kvinderne i studierne har været/ er i tamoxifenbehandling. (Shu et al 2016). Forbedrede genetisk tests kan nu diagnosticere flere kvinder med BRCA -og andre mutationer. Mange af de nye mutationer har man kun begrænset viden om, og nogle kvinder har måske også mere en end mutation. Der er også øget fokus på, og bedre muligheder for familietræsundersøgelser. Alle disse nye muligheder medfører, at et stigende antal kvinder henvises til profylaktisk kirurgisk behandling, primært PBSO. Hvornår er det optimale tidspunkt for PBSO hos risikogrupperne? Kvinder med BRCA1-/2, der opereres med PBSO og eventuel hysterektomi i 40 år +/- 5 år, her reduceres risikoen for ovarie-og peritonealkræft med cirka 90 %, og risikoen for brystkræft med 40-60%. Det er altid en afvejning af risiko udvikling af malign sygdom i forhold til bivirkninger og komplikationer efter profylaktisk kirurgi. Udvider man med profylaktisk hysterektomi vil såvel korttids, som senkomplikationerne stige (Dansk hysterektomi data base 2015, DUGA). Disse risici skal kvinden oplyses om ved samtalen inden operationen. Samtalerne med kvinderne i risikogrupperne bør helt fra starten af forløbet, med stor fordel fortages sammen med gynækologer. Oplysninger om HRT-behandlingsmuligheder og konsekvenser for livskvaliteten er vigtig. Litteratur søgningsmetode: Litteratursøgning afsluttet dato: april-maj 2017 Databaser der er søgt i: PUB-Med, Cochrane database, internationale guidelines. For detaljer se under de enkelte afsnit. Sprogområde: Engelsk Evidensgradering: Oxford gradering er anvendt. Hvor der i internationale guidelines er anvendt GRADE er dette nævnt i teksten. Emneopdelt gennemgang Problemstilling: (PICO 1) Bør kvinder med høj risiko for bryst- og ovariekræft (BRCA 1 og 2, anden kendt mutation eller familiær disposition) anbefales hysterektomi samtidig med profylaktisk bilateral salpingoooforektomi (PBSO)? Forfattere: Mette Mandrup, Manuela Kronschanbl, Malene Forstholm Potentielle fordele: Ingen risiko for endometriekræft.

Hvis der efterfølgende gives hormonbehandling (østrogen), kan man undvære gestagenbehandling. Potentielle ulemper: Længere operationstid og større risiko for komplikationer. P: Kvinder med høj risiko for bryst- og ovariekræft +/- brystkræft. I: PBSO + hysterektomi C: PBSO - hysterektomi O: Morbiditet og mortalitet Litteratursøgning afsluttet dato: 30.04.17 Databaser der er søgt i: PubMed Søgetermer: 1: Risk reducing surgery in hereditary breast and ovarian cancer AND hysterectomy 2: Breast cancer AND risk-reducing surgery AND hysterectomy Sprogområde: Engelsk Efter hvilke principper er artikler udelukket: Artikler er ekskluderet, hvis de ikke indeholdt brugbare oplysninger om hysterektomi ved profylaktisk bilateral salpingooophorektomi hos kvinder med høj risiko for bryst- og ovariekræft (herunder og hovedsaglig BRCA1 og 2), samt ikkeengelske artikler. Da de fleste af de ovenstående fundne artikler er reviews, har vi, hvor det har været muligt, fundet de artikler der er baggrund for deres fund og anbefalinger. Literaturgennemgang: Studiet fra Lavie et al. 1 viser en 2.6 gange højere risiko for serøs endometriekræft hos BRCA1- bærere, dette dog overvejende kvinder, der er Ashkenazi jøder. Beiner et al 2 viser en øget risiko for endometriekræft (RR på 11.6) hos BRCA1/2-bærere, men kun hos dem som havde fået Tamoxifen for brystkræft. Shu et al. 3 fulgte 1083 kvinder med en kendt BRCA 1 eller BRCA 2 mutation, der havde fået foretaget PBSO, i en median follow-up tid på 5.1 år. De fandt 8 endometriecancere, hvoraf 5 var serøse eller med en serøs komponent. Risikoen for endometroidt adenocarcinom eller sarkm var ikke forhøjet hos BRCA- mutationsbærere. Incidensen af serøse cancere var højere end forventet med en observed/expected (O/E) ratio på 22.2 ( p < 0.001) hos BRCA 1 bærere og en O/E ratio på 6.4 (p =0.15) hos BRCA 2 bærere. Fire ud af 5 serøse endometriecancere blev fundet hos patienter med tidligere brystkræft, hvoraf 3 også havde fået Tamoxifenbehandling. I et studie fra 2013, undersøgte Segev et al 3, 4893 kvinder fra 11 lande i Nordamerika og Europa med BRCA 1 og 2. Kvinderne blev fulgt prospektivt med spørgeskema gennem gennemsnitligt 5.7 år. Sytten kvinder fik endometriekræft i forhold til forventet ni. Ti (forventet 1.8) af de 17 havde tidligere haft brystkræft og af dem var der otte kvinder, der havde fået Tamoxifen. De havde desværre kun patologisvar på seks kvinder, hvoraf fem havde endometrioidt adenocarcinom og én havde serøst adenocarcinom. De fandt en standardiseret incidens rate for endometriekræft hos BRCA1 på 1.91 (p = 0.02) og BRCA 2 på 1.75 (p = 0,2), samt endnu større risiko hos de kvinder, der havde haft brystkræft og var behandlet med Tamoxifen (4.39, p = < 0,001).

Levine et al 4 fandt i et studie med 199 jødiske kvinder med endometriekræft, at der ikke var øget risiko for endometriekræft hos BRCA mutationsbærere. Svagheden ved dette studie er at det kun inkluderede jødiske kvinder. Obermair et al 5 har i to omgange set på kvinder med brystkræft, der får foretaget en gynækologisk risikoreducerende operation og deres overall overlevelse, samt brystkræftspecifikke overlevelse. Den gynækologiske operation var PBSO +/- hysterektomi. Det første studie fra 2013 5 er et retrospektivt registerstudie på alle kvinder i Queensland med diagnosen brystkræft fra 1997 til 2008 og alderen 20 til 79 år. 21067 kvinder indgik i beregningerne. Heraf havde 7 % (1426 kvinder) fået foretaget en risikoreducerende gynækologisk operation. 171 kvinder blev senere diagnosticeret med en gynækologisk cancer, alle i den ikke opererede gruppe. Dette er en signifikant forskel mellem de to grupper. De kvinder, der fik PBSO og hysterektomi, havde en signifikant højere overall- og brystkræftoverlevelse, end de kvinder, der ikke blev opereret. Dog kun i gruppen under 50 år (præmenopausale). Der var ingen signifikant forskel på dem, der havde fået PBSO og ikke opererede kvinder. Der er flere svagheder i studiet. Blandt andet at de ikke har set på BRCA-status. Samme gruppe har i 2017 6 lavet et tilsvarende registerstudie i Vestaustralien med 15395 kvinder. 82 % fik ikke en gynækologisk operation, mens 11.7 % blev hysterektomeret, 2.2 fik BSO og 4.1 % fik både hysterektomi og BSO. 778 fik sekundær brystkræft og 112 primær gynækologisk kræft, men ingen af dem var i PBSO og hysterektomi gruppen. "Unadjusted" overlevelse var højst blandt de kvinder der fik PBSO + hysterektomi, og de der kun blev hysterektomeret. Men efter at de har justeret for flere faktorer, fx diabetes og cardiovaskulære sygdomme, var der kun signifikant bedre overlevelse i hysterektomigruppen. Det samme gjorde sig gældende i brystkræft-relateret overlevelse. Lidt overraskende så havde de kvinder, der kun havde fået foretaget PBSO en øget mortalitetsrisiko i forhold til de ikke opererede kvinder. Forfatterne anbefaler forsigtigt, ud fra ovenstående, at kvinder med brystkræft muligvis vil have en positiv effekt af gynækologisk operation, i hvert fald hysterektomi. Havrilesky et al 7 har lavet en Markov model, hvor de kigger på fordele og cost-effectiveness af PBSO vs. PBSO + hysterektomi hos 40-årige kvinder med BRCA1 mutation. Udregningen er lavet ud fra Shu et al 8 beregninger for risiko for serøst adenocarcinom i endometriet hos disse kvinder. De finder at en 40-årig kvinde lever knap 5 måneder mere ved PBSO + hysterektomi end ved kun PBSO. Livstidsrisiko for at blive diagnostiseret med og dø af serøst adenocarcinom i endometriet, er hhv. 3.5 % og 2.9 % hos PBSO gruppen og 0 % hos PBSO + hysterektomi. Derudover fandt de, ud fra amerikanske udgiftsberegninger, at det er mere cost-effektivt at foretage PBSO + hysterektomi, end kun PBSO. Svagheder ved studiet er, er at de kun kigger på serøse adenocarcinomer, men forskellen ville formentlig være større, hvis der medtages alle typer kræft i corporis uteri, samt at beregningerne er lavet ud fra amerikanske udgiftsberegninger. I et studie af Kucera et al 9 har man kigget på operationstid og komplikationer hos 90 kvinder med brystkræft, hvor 48 kvinder fik lavet laparoskopisk BSO + hysterektomi og 42 kvinder kun BSO. De fandt en signifikant længere operationstid ved samtidig hysterektomi (87 vs. 48 min), men ingen forskel i blodtab og postoperative komplikationer. Konklusion:

Det er svært at komme med generelle anbefalinger ud fra den litteratur som foreligger. Vejledningen af kvinderne må være individuel og tage hensyn til kvindens egne ønsker og bekymringer. Man skal dog hele tiden være opmærksom på i rådgivningen af disse kvinder, at vi tilbyder operation på baggrund af sandsynlighed/risikoberegning til kvinder, der som udgangspunkt er gynækologisk raske, når de gennemgår operationen. Resume af evidens Evidensgrad Små retrospetive studier og et enkelt større prospektivt studie er inkonklusive hvad D angår risiko for endometriekræft hos kvinder med BRCA 1 og BRCA 2 mutation Der er øget risiko for udvikling af kræft i endometriet hos kvinder med BRCA mutation som behandles med Tamoxifen. Profylaktisk hysterektomi hos kvinder med brystkræft, kan muligvis give en øget overlevelse 2B D Kliniske rekommandationer Evidensgrad Vi anbefaler individuel vejledning omkring profylaktisk hysterektomi til kvinder med høj risiko for bryst- og ovariekræft, da evidensen på nuværende tidspunkt er D meget lav. Kodning: Indikationskoder: DZ 848AZ Familieanamnese med heriditær bryst- og ovarie kræft (HBOC) DZ 803 Familieanamnese med brystkræft DZ 804 Familieanamnese med kræft i kønsorganerne DZ 848 Familieanamnese med kendt genetisk defekt Operationskoder: KLAF 11 laparoskopisk bilateral salpingooophorektomi. KLBE 01 laparoskopisk salpingectomi KLC 01a laparoskopisk hysterektomi med laparoskopisk suturering af vaginaltoppen Referenceliste: (1) Lavie O, Hornreich G, Ben-Arie A et al. BRCA germline mutations in Jewish women with uterine serous papillary carcinoma. Gynecol Oncol. 2004;92(2):521-524. (2) Beiner ME, Finch A, Rosen B et al. The risk of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study. Gynecol Oncol. 2007;104(1):7-10. (3) Segev Y, Iqbal J, Lubinski J et al. The incidence of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations: an international prospective cohort study. Gynecol Oncol. 2013;130(1):127-131.

(4) Levine DA, Lin O, Barakat RR et al. Risk of endometrial carcinoma associated with BRCA mutation. Gynecol Oncol. 2001;80(3):395-398. (5) Obermair A, Youlden DR, Baade PD, Janda M. The impact of risk-reducing hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy on survival in patients with a history of breast cancer--a population-based data linkage study. Int J Cancer. 2014;134(9):2211-2222. (6) Obermair A, Youlden D, Baade P, Janda M. Do breast cancer survivors benefit from prophylactic removal of uterus and ovaries? A population-based data linkage replication study. Asia Pac J Clin Oncol. 2017;13(1):68-78. (7) Havrilesky LJ, Moss HA, Chino J, Myers ER, Kauff ND. Mortality reduction and cost-effectiveness of performing hysterectomy at the time of risk-reducing salpingooophorectomy for prophylaxis against serous/serous-like uterine cancers in BRCA1 mutation carriers. Gynecol Oncol. 2017. (8) Shu CA, Pike MC, Jotwani AR et al. Uterine Cancer After Risk-Reducing Salpingooophorectomy Without Hysterectomy in Women With BRCA Mutations. JAMA Oncol. 2016;2(11):1434-1440. (9) Kucera E, Holub Z, Svobodova G. Laparoscopic oophorectomy either with or without hysterectomy for early breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2007;28(4):294-296. Problemstilling (PICO2): Profylaktisk (kirurgi/salpingektomi) hos raske kvinder med BRCA1/2 mutation Forfattere: Maria Kehn Mikkelsen (reservelæge), Julie Helmer Nielsen (reservelæge), Suher Othman Abu Hassaan (kursist), Helle Clausen*( tovholder), Berit Mosgaard DGCG repræsentant Indledning: I Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe(DGCG) nationale retningslinie for ovariecancer bør kvinder med BRCA1/2 mutation informeres om mulighed for profylaktisk bilateral salpingooophorektomi(bso) med hormonal replacement terapi(hrt). Hvis kvinden samtidig ønsker en optimal risikoreduktion for udvikling af mammacancer skal indgrebet formentlig udføres inden 35 års alderen(1). Ved BSO ses en risikoreduktion af ovariecancer med 80-96% hos BRCA1/2-bærere samt risikoreduktion af brystkræft med 50% (2-5). BSO medfører også en tidlig menopause, associeret med øget morbiditet, mortalitet og nedsat livskvalitet (6, 7). Et dansk studie har vist at ca. 25% af BRCA 1/2 bærere efter 10 års opfølgning fravælger BSO (8). Over 90 % af ovariecancertilfældene er af epitelial type (carcinom), og salpinges betragtes som en vigtig årsag til udviklingen af denne type cancer (1). I præparater fra kvinder opereret profylaktisk uden forud mistænkte kræftforandringer, har man i salpinges fundet præmaligne forandringer, serøs tubar intraepithelialt carcinom (STIC) (9, 10). STIC kan spredes til ovarierne med udvikling af high grade serøs carcinom (HGSC), klassificeret som type 2 ovariecancer. Størstedelen af ovariecancer hos BRCA bærere er HGSC (11). STIC teorien kan forklare den risikoreduktion af ovariecancer, der ses hos kvinder, der er blevet salpingektomeret ved benign hysterektomi, men der ses også risikoreduktion ved sterilisation. (9, 12). Ved sterilisation ses størst risikoreduktion hos BRCA 1 bærere (13-16).

Ud fra ovenstående kan profylaktisk bilateral salpingektomi (PBS) tænkes at medføre en risikoreduktion af ovariecancer hos BRCA 1/2bærere, samt forbedre livskvaliteten som følge af bevaret ovariefunktion sammenlignet med profylaktisk BSO. Afgrænsning af emnet: Profylaktisk bilateral salpingektomi hos præmenupausale kvinder med BRCA 1/2 mutation, der ikke har udviklet bryst- eller ovariecancer og ikke ønsker flere børn. Der skelnes mellem BRCA 1 og 2 mutation, men tages ikke stilling til kvinder med høj risiko uden kendt mutation eller andre genetiske dispositioner. Der tages ikke stilling til samtidig hysterektomi eller HRT. Der gennemgås tre mulige strategier for PBS; 1. PBS fulgt af bilateral oophorektomi. PBS foretages når kvinden ikke ønsker flere børn. Efterfølgende foretages profylaktisk oophorektomi på det samme tidspunkt som BSO efter nuværende anbefaling dvs. 35-40 år. 2. PBS fulgt af forsinket bilateral oophorektomi. PBS foretages når kvinden ikke ønsker flere børn. Efterfølgende foretages profylaktisk oophorektomi ca. 5 år senere i forhold til den nuværende anbefaling, dvs. omkring 45 år, mhp. længere tid med bevaret ovariefunktion 3. PBS uden efterfølgende profylaktisk oophorektomi PBS foretages når kvinden ikke ønsker flere børn. Der foretages ikke profylaktisk oophorektomi, da kvinden ikke ønsker oophorektomi. Litteratur søgningsmetode: Litteratursøgning afsluttet maj 2017 Database der er søgt i: Pubmed, Cochrane og internationale guidelines. Søgetermer: ("genes, brca1"[mesh Terms] OR ("genes"[all Fields] AND "brca1"[all Fields]) OR "brca1 genes"[all Fields] OR "brca1"[all Fields]) AND ("genes, brca2"[mesh Terms] OR ("genes"[all Fields] AND "brca2"[all Fields]) OR "brca2 genes"[all Fields] OR "brca2"[all Fields]) AND ("salpingectomy"[mesh Terms] OR "salpingectomy"[all Fields]) Tidsperiode: April-Maj 2017 Sprogområde: Engelsk Epidemiologi Blandt kvinder med BRCA1/2 mutation er livstidsrisikoen for brystkræft 56-87 % ved BRCA1 mutation og 28-85 % ved BRCA2 mutation. Livstidsrisikoen for ovariecancer er 20-60 % ved BRCA1 mutation og 10-27 % ved BRCA2 mutation(1) Ca. 2-3% af BRCA 1 bærere udvikler ovariecancer inden 40 års alderen, og 10-21% inden 50 års alderen. Blandt BRCA 2 bærere ses ovariecancer sjældent inden 40 års alderen, og mindre end 3% udvikler ovariecancer inden 50 års alderen. Omkring 26-34 % af BRCA 2 bærere udvikler brystkræft inden 50 års alderen(17) Ved profylaktisk BSO ses en risikoreduktion af ovariecancer med 80-96% hos BRCA1/2 bærere samt risikoreduktion af brystkræft med 50% (2-5). Et dansk studie vist at ca. 25% af BRCA 1/2 bærere efter 10 års opfølgning fravælger at få foretaget BSO (8). (Kommentar: denne sætning er lidt uklar! Er det efter de er kontrolleret eller efter de er opereret og kunne have valgt anderledes?) PICO Population: Kvinder med BRCA 1 eller 2 mutation uden ovarie- og brystcancer. Intervention:

1. PBS fulgt af bilateral oophorektomi ved 35-40 års alderen. 2. PBS fulgt af forsinket bilateral oophorektomi ved 45 års alderen. 3. PBS uden efterfølgende profylaktisk oophorektomi. Compare: Profylaktisk BSO efter nuværende anbefaling. Outcome: Udvikling af ovariecancer og påvirket livskvalitet. Evidens: Der foreligger ingen publicerede randomiserede studier vedrørende PBS. Eksisterende evidens må derfor betragtes som teoretisk og understøttende. Ved alle tre typer af intervention skal der tages højde for operationsrisici. Ved salpingektomi med efterfølgende oophorektomi udføres to laparoskopiske indgreb i stedet for et indgreb ved BSO. I følgende afsnit gennemgås de tre mulige interventioner for PBS; Hvordan påvirkes ovariecancerrisiko og livskvalitet ved profylaktisk bilateral salpingektomi med efterfølgende bilateral oophorektomi (BO) ved til vanligt tidspunkt (35-40 år) hos kvinder med BRCA1/2 mutation? Ved PBS med efterfølgende BO til vanligt tidspunkt er det teoretisk muligt at opnå yderligere risikoreduktion i forekomsten af c. ovarie. Den største risikoreduktion vil primært opnås hos BRCA1 bærere, da op til 2-3% får ovariecancer inden 40 års alderen. Risikoen hos BRCA 2 bærere vil formentlig ikke blive reduceret, da de sjældent får ovariecancer inden 40 års alderen (17). Livskvaliteten kan tænkes påvirket i begge retninger. Den kan forringes på grund af en følelse af sygeliggørelse og angst ved tidlig kirurgi. Omvendt kan operationen hos andre tænkes at give en følelse af øget tryghed pga. en potentielt nedsat risiko for ovariecancer inden 40 årsalderen. Evidens og rekommandation Profylaktisk bilateral salpingektomi, fulgt af oophorektomi ved 35-40 års alderen kan overvejes som risikoreduktion af ovariecancer hos præmenopausale, BRCA 1 bærere, der ikke ønsker flere børn. Operationsrisici og påvirkning af livskvaliteten skal drøftes grundigt med kvinden. Der foreligger ikke randomiserede studier, der underbygger en sådan anbefaling. evidensgrad Hvordan påvirkes ovariecancerrisiko og livskvalitet ved profylaktisk bilateral salpingektomi fulgt af forsinket bilateral oophorektomi(bo) ved 45 års alderen hos kvinder med BRCA1/2 mutation? Ved PBS fulgt af forsinket BO ved 45 års alderen kan risikoen for ovariecancer teoretisk øges eller reduceres. Kvinder med BRCA1 kan opnå en risikoreduktion inden 40 års alderen som følge af PBS. Omvendt kan forsinkelse af BO også øge risikoen, da 10-21% af BRCA1 bærere får

ovariecancer inden 50 års alderen(17). Risikoen for ovariecancer hos BRCA2 bærere vil formentlig ikke blive væsentlig påvirket, da mindre end 3% udvikler ovariecancer inden 50 års alderen, til gengæld kan forsinkelse af BO med en øget risiko for brystkræft grundet deres tidlige debut af brystkræft(17). Forsinkelsen af menopausen med ca. 5 år kan teoretisk medføre en øget livskvalitet grundet nedsat morbiditet og mortalitet associeret med tidlig menopause(6, 7). Et hypotetisk Markov Monte Carlo simulationsmodelstudie har sammenlignet profylaktisk BSO med PBS fulgt af forsinket BO. Ud fra antal af fremtidige bryst- og ovariecancertilfælde samt antal kardiovaskulære tilfælde forårsaget af den tidlige menopause giver modellen et estimat over forventet levetid samt forventet livskvalitet målt i quality-adjusted life expectancy. Resultatet viste størst risikoreduktion af ovariecancer og længst levetid ved BSO. Effekten målt i kvalitetsjusterede leveår var dog størst ved PBS fulgt af forsinket oophorektomi(18). Kvalitative studier viser at ca. 60% af gynækologer og onkologer samt en tredjedel af kvinder med BRCA 1/2 mutation er åbne over for PBS med forsinket oophorektomi hos kvinder, der er forbeholdene over for BSO til vanligt tidspunkt. Udskydelse af menopausen sås som den primære indikation både blandt eksperter og kvinder(19, 20). Blandt eksperterne er største ulempe manglende evidens (83%), øget operativ morbiditet som følge af to operationer (79%), manglende reduktion af brystkræftrisiko associeret med ophorektomi (68%), langsigtet follow-up (61%) samt mulighed for at kvinderne efter PBS ikke gennemfører den efterfølgende oophorektomi (66%)(20). Evidens og rekommandation evidensgrad Profylaktisk bilateral salpingektomi, fulgt af forsinket oophorektomi ved 45 års alderen kan overvejes hos BRCA 1 /2 bærere. Der mangler evidens vedrørende ovariecancer-og brystkræft risiko, mens der kan være en teoretisk forbedret livskvalitet. Der foreligger ikke randomiserede studier, der underbygger en sådan anbefaling. Hvordan påvirkes ovariecancerrisiko og livskvalitet ved profylaktisk bilateral salpingektomi hos kvinder med BRCA 1/2 mutation, der ikke ønsker bilateral oophorektomi? Ca. 25% danske kvinder med BRCA 1/2 fravælger profylaktisk BSO(8). Dette er på trods af en livstidsrisiko for ovariecancer på 20-60% ved BRCA1 mutation og 10-27 % ved BRCA2 mutation(1). Udfra STIC teorien kan PBS uden oophorektomi derfor være en mulighed for risikoreduktion for ovariecancer sammenlignet med ingen kirurgi.

Evidens og rekommandation evidensgrad Profylaktisk bilateral salpingektomi uden oophorektomi kan overvejes som risikoreduktion af ovariecancer hos præmenopausale BRCA 1/2 bærere, der ikke ønsker flere børn eller oophorektomi. Operationsrisici og påvirkning af livskvalitet skal drøftes med kvinden. Der foreligger ikke randomiserede studier, der underbygger en sådan anbefaling Igangværende studier Der er tre igangværende prospektive studier omhandlende salpingektomi og/eller salpingektomi med forsinket oophorektomi hos BRCA1/2 bærere; Et fransk prospektivt observationelt studie inkluderer BRCA1/2 bærere til radikal fimbrektomi efterfulgt af oophorektomi. Her vil man undersøge 1. morbidteten, 2. raten af okkulte læsioner i prøverne fra fimbriektomierne, 3. incidensen af brystcancer og 4. compliance efter oophorektomi. Det forventes at være afsluttet i 2019 (NCT016808074)(21). Et hollandsk prospektivt observationelt studie inkluderer BRCA1/2 bærere, der undergår profylaktisk salpingektomi efterfulgt af forsinket oophorektomi sammenlignet med BRCA1/2 bærer der undergår profylaktisk BSO. Her undersøges primært livskvalitet (NCT02321228)(19). Et amerikansk studie inkluderer BRCA1/2 bærere, der undergår salpingektomi med forsinket oophorektomi. Her undersøges primært compliance, sekundære endpoints er livskvalitet og ovariecancerrisikoreduktion (NCT01907789)(22). Øvrige internationale guidelines: The National Comprehensive Cancer Network (NCNN)(23), the American Congress of Obstetrics and Gynecology (ACOG)(24), Society of Gynecology (SGO)(25), National Institute for Health and Care Excellence (NICE)(26), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG)(27) og European Society for Medical Oncology (ESMO)(28) Vedrørende profylaktisk BSO; Der er international koncensus om, at kvinder med BRCA 1/2 mutation bør informeres om profylaktisk BSO, når der ikke ønskes flere børn eller mellem 35-40 år. Vedrørende profylaktisk bilateral salpingektomi (PBS); RCOG og NCCN anbefaler på nuværende tidspunkt ikke PBS hos kvinder med BRCA1/2 mutation, da risikoen for ovariecancer og mortalitet ikke er belyst tilstrækkeligt. ACOG tager ikke stilling til salpingektomi. SGO anbefaler at PBS kan overvejes hos højrisikopatienter, når de ikke ønsker flere børn efterfulgt af BO ved 40-årsalderen. NICE har ikke lavet en guideline specifikt for denne patientgruppe, men kun om ovariecancer generelt. ESMO anbefaler udelukkende PBS som led i kliniske forsøg. Konklusion: På baggrund af den nuværende litteratur, kan der kun gives vage anbefalinger om, at profylaktisk salpingektomi kan overvejes i særlige situationer. Med de nye studier, der er på vej, kan

anbefalingerne muligvis ændres inden for få år, hvorfor denne guideline bør revideres, når de ovennævnte studier er publiceret. Referenceliste: 1. Ovariecancer retningslinjer [guideline]. DGCG; [updated 1. juli 2016]. 5. udgave:[available from: http://dgcg.dk/index.php/guidelines/ovariecancer-guidelines 2. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Riskreducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002;346(21):1609-15. 3. Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, et al. Salpingooophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006;296(2):185-92. 4. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Riskreducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2- associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008;26(8):1331-7. 5. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002;346(21):1616-22. 6. Premature Ovarian Insufficiency (POI) [guideline]. DSOG; 2014. Available from: http://static.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/546e7749e4b0d969a 4f6cf60/546e7746e4b0d969a4f6cc6c/1396104562000/Premature-Ovarian- Insufficiency-POI.pdf?format=original 7. Postmenopausal hormonterapi med udgangspunkt i NICE guideline [guideline]. DSOG; 2017. Available from: https://static1.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/5911823e3a0411 dd50c73e34/1494319776875/ht2017.pdf 8. Skytte AB, Gerdes AM, Andersen MK, Sunde L, Brondum-Nielsen K, Waldstrom M, et al. Risk-reducing mastectomy and salpingo-oophorectomy in unaffected BRCA mutation carriers: uptake and timing. Clin Genet. 2010;77(4):342-9. 9. Salpingektomi ved benign hysterektomi [guideline]. DSOG; 2014. Available from: https://static1.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/54bc13b5e4b0ad 6fb5ec065a/1421611957150/Salpingektomi+ved+benign+hysterektomi+_final_korrek tur.pdf 10. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA, Parast MM, Hirsch MS, Lee Y, et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and serous cancer prevention. J Clin Oncol. 2008;26(25):4160-5. 11. Prat J, Ribe A, Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861-70. 12. Sterilisation af kvinder [guideline]. DSOG; [updated 2015]. 3. udgave:[available from:https://static1.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/56dac2d20 44262039481b51b/1457177299204/Kvindelig+sterilisationFinal+jan+2016.pdf 13. Cibula D, Widschwendter M, Majek O, Dusek L. Tubal ligation and the risk of ovarian cancer: review and meta-analysis. Human reproduction update. 2011;17(1):55-67.

14. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N, Brohet R, Chang-Claude J, Peock S, et al. Reproductive and hormonal factors, and ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(2):601-10. 15. Kjaer SK, Mellemkjaer L, Brinton LA, Johansen C, Gridley G, Olsen JH. Tubal sterilization and risk of ovarian, endometrial and cervical cancer. A Danish population-based follow-up study of more than 65 000 sterilized women. Int J Epidemiol. 2004;33(3):596-602. 16. Narod SA, Sun P, Ghadirian P, Lynch H, Isaacs C, Garber J, et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet. 2001;357(9267):1467-70. 17. Eleje GU, Eke AC, Ezebialu IU, Ikechebelu JI, Ugwu EO, Okonkwo OO, et al. Riskreducing bilateral salpingo-oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutations. 2016. 18. Kwon JS, Tinker A, Pansegrau G, McAlpine J, Housty M, McCullum M, et al. Prophylactic salpingectomy and delayed oophorectomy as an alternative for BRCA mutation carriers. Obstet Gynecol. 2013;121(1):14-24. 19. Holman LL, Friedman S, Daniels MS, Sun CC, Lu KH. Acceptability of prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy as risk-reducing surgery among BRCA mutation carriers. Gynecol Oncol. 2014;133(2):283-6. 20. Chandrasekaran D, Menon U, Evans G, Crawford R, Saridogan E, Jacobs C, et al. Risk reducing salpingectomy and delayed oophorectomy in high risk women: views of cancer geneticists, genetic counsellors and gynaecological oncologists in the UK. Fam Cancer. 2015;14(4):521-30. 21. Leblanc E, Narducci F, Farre I, Peyrat JP, Taieb S, Adenis C, et al. Radical fimbriectomy: a reasonable temporary risk-reducing surgery for selected women with a germ line mutation of BRCA 1 or 2 genes? Rationale and preliminary development. Gynecol Oncol. 2011;121(3):472-6. 22. Harmsen MG, Arts-de Jong M, Hoogerbrugge N, Maas AH, Prins JB, Bulten J, et al. Early salpingectomy (TUbectomy) with delayed oophorectomy to improve quality of life as alternative for risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1/2 mutation carriers (TUBA study): a prospective non-randomised multicentre study. BMC Cancer. 2015;15:593. 23. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 2. 2016: National Comprehensive Cancer Network. Available from: http://www.nccn.org 24. Acog. ACOG Practice Bulletin No. 89. Elective and risk-reducing salpingooophorectomy. Obstet Gynecol. 2008;111(1):231-41. 25. Walker JL, Powell CB, Chen LM, Carter J, Bae Jump VL, Parker LP, et al. Society of Gynecologic Oncology recommendations for the prevention of ovarian cancer. Cancer. 2015;121(13):2108-20. 26. Ovarian cancer: recognition and initial management [guideline]. National Institute for Health and Care Excellence; 2011 [updated 2016]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg122 27. Management of Women with a Genetic Predisposition to Gynaecological Cancers [Scientific Impact Paper No. 48]. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists; 2015. Available from:

https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/scientific-impactpapers/sip48.pdf 28. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C, Balmana J, Cardoso MJ, Gilbert F, et al. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v103-v10. Appendikser: Appendiks 1: COI for forfattere og reviewere