Udredning af thyroideaincidentalomer påvist ved F-fluordeoxyglukose-PET/CT Ali Asmar 1, Lene Simonsen 1, Jens Bülow 1, 2 & Meena Asmar 1, 3 STATUSARTIKEL 1) Klinisk Fysiologisk og Nuklearmedicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital 2) Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet 3) Endokrinologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital Ugeskr Læger 2017;179:V12160893 Thyroideaknuder er hyppigt forekommende i den generelle population [1]. Prævalensen stiger med alderen samt graden af jodmangel og varierer betydeligt (8-65%) efter, hvilken screeningsmetode der anvendes [1]. Når der anvendes palpation, angives den laveste prævalens, hvorimod den er højest ved anvendelse af ultralyd. I Danmark er den overordnede prævalens af thyroideaknuder > 1 cm 17,3% [2]. Antallet af tilfældigt opdagede thyroideaknuder, såkaldte thyroideaincidentalomer, er stigende på grund af den øgede anvendelse af billeddiagnostiske modaliteter såsom UL-skanning, MR-skanning, CT og PET hos patienter, som er under udredning for andet end thyroidealidelser. I de seneste år er interessen for thyroideaincidentalomer, som er påvist ved fokal øget optagelse af F-fluorodeoxyglukose (FDG) i gl. thyroidea på en PET/CT (Figur 1), vokset. FDG er et derivat af glukose og F-mærket. FDG anvendes hyppigst som sporstof i PET i udredningen af maligne, infektiøse eller inflammatoriske lidelser. Rationalet for anvendelsen af sporstoffet F-FDG er, at malignt væv såvel som infektiøst/ inflammatorisk væv har en højere glukosemetabolisme end normalt væv. Graden af F-FDG-optagelse i vævet kan kvantificeres, og ved at kombinere PET med en supplerende CT kan den nøjagtige anatomiske lokalisation af pågældende fokus/foci med øget metabolisk aktivitet bestemmes. Disse undersøgelser har ført til identifikation af et stigende antal F-FDG-positive thyroideaincidentalomer [3, 4]. I en række retrospektive studier (Tabel 1) om udredning af thyroideaincidentalomer har ca. en tredjedel vist sig at være maligne. Thyroideacancer er den hyppigst forekommende endokrine cancer og har som regel en god prognose [13]. I denne artikel vil vi gøre rede for, om og hvordan F-FDG-positive thyroideaincidentalomer kan/skal udredes. Figur 1 F-fluorodeoxyglukose (FDG)-PET/CT, der viser et thyroideaincidentalom hos en patient med thyroideacancer. En 67-årig mand, der tidligere var opereret for sigmoideumcancer, fik udført en F- FDG PET/CT i den postoperative opfølgning. Helkrops-PET (A) samt aksiale (B) og koronale (C) fusionerede PET/CT er viste et incidentalom i venstre thyroidealap med kraftigt øget F-FDG-optagelse (maksimal standardiseret uptake value, 15,26). En thyroideascintigrafi ( 99m Tc) (D) viste et hypofungerende (»koldt«) område i det F-FDG-positive incidentalom i venstre thyroidealap. En supplerende ultralydskanning (E) viste en solid proces, hvorfra man udførte finnålsaspirationsbiopsi, som viste neoplasi. Patienten gennemgik total tyroidektomi og diagnosen minimalt invasiv follikulært karcinom blev bekræftet. Postoperativt blev patienten ablateret med radiojod. Et år senere viste en helkrops 123 I-skanning ingen tegn på restthyroideavæv. B C HOVEDBUDSKABER F-fluorodeoxyglukose (FDG)-PET/CT anvendes i stigende grad hos patienter, der er under udredning for malignitet, og har således ført til identifikation af et stigende antal thyroideincidentalomer. I retrospektive populationsstudier, hvor man specifikt har set efter thyroideaincidentalomer, der er påvist ved F-FDG-PET/CT, er under halvdelen af patienterne blevet udredt, og af disse fik ca. en tredjedel verificeret thyroideacancer. Såfremt patienterne forventes at have en restlevetid, som er forenelig med behandling af thyroideacancer, anbefales udredning af F-FDG-positive thyroideaincidentalomer med thyroideascintigrafi, UL-skanning af gl. thyroidea og evt. UL-vejledt biopsi fra gl. thyroidea. A D E 2
FOREKOMSTEN AF THYROIDEAINCIDENTALOMER I perioden 2001-2016 er der publiceret en række retrospektive studier om udredningen af thyroideaincidentalomer, der er fundet ved F-FDG PET/CT (Tabel 1). Den angivne forekomst af thyroideaincidentalomer er varierende (0,2-10,1%) og i gennemsnit 3,0%. Sammenligning af disse studier er vanskeliggjort af betydelige forskelle i afgørende variable som inklusions- og eksklusionskriterier, populationsstørrelser samt etnicitet og dermed forskelle i prævalensen af thyroideacancer betinget af geografisk og genetisk variation. Litteraturen indbefatter ikke en dansk population, og der findes få studier med patienter, der har samme jodstatus, som befolkningen i Danmark har. Fra Europa findes et svensk studie af Nilsson et al [5], hvor forekomsten af thyroideaincidentalomer er opgjort til 1,1% i en population på 3.641, og to italienske studier (n = 10.881 og n = 49.519), hvor henholdsvis 1,8% og 1,5% havde et thyroideaincidentalom [7, 8]. Derudover vanskeliggøres sammenligning af ovennævnte studier af metodologiske forskelle i udførelsen af F-FDG PET/CT-undersøgelsen. Særligt har varighed af faste forud for skanning, plasmaglukosekoncentration, dosis af sporstoffet ( F-FDG) og tiden, fra sporstoffet er indgivet, til skanningen påbegyndes, betydning for, om et incidentalom kan påvises. MALIGNITETSRISIKOEN AF F-FLUORDEOXY- GLUKOSE-POSITIVE THYROIDEAINCIDENTALOMER Ca. halvdelen af thyroideaincidentalomerne, der er påvist ved F-FDG-PET/CT, er blevet udredt, men andelen varierer betydeligt i studierne (11-100%) (Tabel 1). Udredningen er udelukkende sket med UL-skanning suppleret med finnålsaspirationsbiopsi (FNAB). Det skal i denne sammenhæng fremhæves, at thyroideascintigrafi ikke har været en del af udredningen. Andelen af patienter, som får verificeret malignitet, er varierende (13-64%) og er ca. en tredjedel i gennemsnit. I Danmark er der tradition for at anvende thyroideascintigrafi i udredningen af knudestruma. Sporstoffet 99m Tc-pertechnetat, som anvendes ved en thyroideascintigrafi, optages via iodidpumpen i gl. thyroidea parallelt med optagelsen af iodid og afspejler derfor kirtlens funktion. Maligne thyroideaceller opregulerer evnen til at optage glukose og derved graden af F- FDG-optagelse samtidig med en nedregulering af jodoptagelsen et fænomen, som relateres til dedifferentieringsprocessen af maligne thyroideaceller, et såkaldt flip-flop-fænomen [14]. Ca. en tredjedel af de solitære thyroideaknuder, der tilfældigt er påvist ved UL-skanninger i befolkningsundersøgelser, er hypoaktive ved thyroideascintigrafi [2, 15, 16]. Det svarer til, at ca. 100.000 danskere har solitære, hypoaktive knuder på > 1 cm, og det skal sammenholdes med en incidens på ca. 265 nye tilfælde af thyroideacancer om året. Brug af thyroideascintigrafi i udredningen betragtes i Danmark som en vigtig modalitet, som gør det muligt at selektere de»kolde«incidentalomer, da det er ekstremt sjældent, at knuder, der indeholder cancer, ses at være fungerende på en thyroideascintigrafi. På den måde kan man undgå at ud sætte patienterne for unødvendig FNAB og evt. hemityroidektomi ved inkonklusive biopsier. MALIGNE VERSUS BENIGNE THYROIDEAINCIDENTALOMER Diffust øget F-FDG-optagelse i gl. thyroidea kan ses ved benigne tilstande såsom tyroiditis, struma, hypoog hypertyroidisme [17]. Derimod kan der være tale Tabel 1 Incidens og malignitetsrate af F-fluordeoxyglukose (FDG)-positive thyroideaincidentalomer (TI) fra retrospektive studier publicerede i perioden 2001-2016. Værdierne er n (%). Reference Heraf udredes F-FDG-PET/CT F-FDG-positive TI total hvoraf F -FDGpositive TI påvises total Nilsson et al, Sverige, 2011 [5] 3.641 37 (1.1) 27 (73) 16 (59) Bonabi et al, Schweiz, 2012 3.062 75 (2.4) 42 (56) 10 (24) Brindle et al, UK, 2014 [6] 7.221 81 (1.1) 30 (37) 7 (23) Pagano et al, Italien, 2011 [7] 10.881 191 (1.8) 36 (19) 15 (42) Bertagna et al, Italien, 2013 [8] 49.519 729 (1.5) 211 (29) 72 (34) Even-Sapir et al, Israel, 2006 2.360 59 (2.5) 41 (70) 13 (32) Kang et al, Sydkorea, 2003 1.330 29 (2.2) 15 (52) 4 (27) Kim at al, Sydkorea, 2005 4.136 94 (2.2) 32 (34) 16 (50) Choi et al, Sydkorea, 2006 1.763 70 (4.0) 44 (63) 17 (39) Nam et al, Sydkorea, 2007 689 19 (2.8) 12 (63) 5 (42) Bae et al, Sydkorea, 2009 3.379 285 (8.4) 99 (35) 22 (23) Kang et al, Sydkorea, 2009 [9] 12.840 1.151 (8.9) 190 (16) 57 (30) Kim et al, Sydkorea, 2010 11.623 159 (1.4) 140 (88) 37 (26) Lee et al, Sydkorea, 2012 327 33 (10.1) 17 (51) 4 (23) Kim et al, Sydkorea, 2013 [10] 12.119 262 (2.2) 177 (68) 37 (21) Lee et al, Sydkorea, 2014 [11] 2.368 64 (2.7) 29 (45) 10 (34) Chun et al, Sydkorea, 2015 2.584 52 (2.0) 36 (69) 13 (36) Chen at al, Taiwan, 2005 4.803 60 (1.2) 50 (83) 7 (14) Ho et al, Taiwan, 2011 5.877 220 (3.7) 55 (25) 8 (15) Zhai et al, Kina, 2010 3.580 115 (3.2) 96 (83) 48 (50) Ohba et al, Japan, 2010 1.501 20 (1.3) 20 (100) 11 (55) Nishimori et al, Canada, 2011 4.726 160 (3.4) 50 (31) 9 () Cohen et al, USA, 2001 4.525 102 (2.3) 15 (15) 7 (47) Ishimori et al, USA, 2005 1.912 29 (1.5) 11 (38) 6 (24) Chu et al, USA, 2006 6.241 76 (1.2) 14 () 4 (29) Bogsrud et al, USA, 2007 7.347 79 (1.1) 48 (61) 15 (35) Are et al, USA, 2007 8.800 263 (2.9) 84 (32) 44 (52) King et al, USA, 2007 15.711 22 (0.2) 22 (100) 3 (14) Chen et al, USA, 2009 2.594 99 (3.8) 11 (11) 7 (64) Eloy et al, USA, 2009 630 30 (4.8) (60) 5 (28) Pampaloni et al, USA, 2012 8.464 156 (1.8) 40 (71) 15 (38) Barrio et al, USA, 2016 [12] 11.921 845 (7.1) 160 (19) 21 (13) hvoraf malignitet verificeres 3
Figur 2 Algoritme for udredning af thyroideaincidentalomer fundet ved F- fluorodeoxyglukose (FDG)-PET/CT. Thyroideaincidenvtalom påvist ved F-FDG-PET/CT Normal eller øget (»varmt«område) 99m Tc-pertechnetat-optagelse i det F-FDG-positive incidentalom Nedsat 99m Tc-pertechnetatoptagelse (»koldt«område) i det F-FDG-positive incidentalom Diffus nedsat 99m Tc-pertechnetatoptagelse Fokal proces < 1 cm i det»kolde«område Altovervejende solid proces i det»kolde«område Normal FNAB 2 FNAB FNAB viser neoplasi Ingen yderligere billeddiagnostisk eller histologisk udredning FNAB = finnålsaspirationsbiopsi. Hemityroidektomi/tyroidektomi om både maligne og benigne tilstande, når der ses fokalt øget F-FDG-optagelse i gl. thyroidea. Her bliver udfordringen at skelne mellem maligne og benigne knuder [9]. Standardized uptake value (SUV) er en etableret semikvantitativ parameter for graden af F-FDGoptagelse i vævet og reflekterer graden af metabolisk aktivitet. Man har i mange studier forsøgt at anvende SUV til skelnen af maligne knuder fra benigne [6, 7, 10-12]. Fælles for studierne er, at man har fundet, at maligne thyroideaknuder generelt har en statistisk signifikant højere SUV end benigne knuder, bl.a. fordi maligne thyroideaceller udtrykker flere glukosetransportproteiner, end benigne thyroideaceller gør. Samtidig viser receiver operating characteristic-kurverne (sammenhængen mellem sandt positive fund og falsk posi tive fund) for SUV som skæringspunkt for differenti eringen mellem maligne og benigne knuder en vari erende sensitivitet (57,1-95,7), specificitet (46,4-79,3) og areal under kurven (AUC) (0,627-0,815). Til en sammenligning vil en diagnostisk modalitet med AUC = 1 være den ideelle metode/teknik, og med den vil man finde alle de syge i en population. Omvendt, når AUC = 0,5, er den pågældende modalitet diagnostisk ubrugelig. Dvs. at ud fra et klinisk perspektiv kan SUV per se ikke anvendes til skelnen mellem maligne og benigne knuder. OVERDIAGNOSTICERES MALIGNE THYROIDEAKNUDER? Studier har vist, at incidensen af thyroideacancer er steget mærkbart i de seneste år [, 19]. Samtidig er mortaliteten, der er relateret til thyroideacancer, ikke ændret betydeligt, hvilket kan tale for en grad af overdiagnosticering dvs. diagnosticering af maligne thyroideaknuder, som ikke ville have været årsag til symptomer eller øget risiko for død. Sidstnævnte understøttes af en tidligere obduktionsundersøgelse af 821 thyroideakirtler, hvor alle var normale ved den kliniske undersøgelse, men i 49,5% af kirtlerne fandt man knuder, hvoraf 4,2% blev beskrevet som værende maligne [20]. 4
Det er muligt, at man i den foreliggende litteratur overestimerer malignitetsrisikoen i F-FDG-positive thyroideaincidentalomer. Den høje malignitetsrate for F-FDG-positive thyroideaincidentalomer kan dog også skyldes, at langt de fleste patienter henvises til F-FDG- PET/CT på grund af malignitetsudredning, og deres a priori-sandsynlighed for en sekundær cancer derfor kan formodes at være højere. Til trods for en mulig overestimering af malignitetsrisikoen er patienter med F-FDG-positive thyroideaincidentalomer i øget risiko for at få thyroideacancer. Klinikeren står over for nye diagnostiske udfordringer. Hvorvidt udredningen af F-FDG-positive thyroideaincidentalomer har en betydningsfuld effekt på patienternes prognose og livskvalitet, kan ikke afgøres ud fra den foreliggende litteratur. ANBEFALINGER TIL UDREDNING AF F-FLUORDEOXY- GLUKOSE-POSITIVE THYROIDEAINCIDENTALOMER På den foreliggende evidens anbefales det på trods af moderat evidensstyrke at udrede F-FDG-PET/CTdetekterede thyroideaincidentalomer. I en vejledning [21] fra den amerikanske Thyroidea Association fra 2015 vedrørende udredning af thyroideaknuder anbefales det, at thyroideaincidentalomer, der er fundet ved F-FDG-PET/CT, skal udredes med supplerende ULskanning. Hvis der på denne skanning verificeres en solid proces på 1 cm på stedet for processen med øget F-FDG-optagelse, skal der suppleres med FNAB. I Dansk Endokrinologisk Selskab (www.endocrinology. dk) anbefales det ligeledes at udrede thyroideaincidentalomer, der er fundet ved F-FDG-PET/CT. Figur 2 illustrerer en algoritme for udredningen, som uddybes i det følgende. Afhængigt af patienternes estimerede restlevetid og komorbiditet anbefales udredning i nuklearmedicinsk og endokrinologisk regi. Er der i forbindelse med en F-FDG-PET/CT blevet påvist et thyroideaincidentalom, skal patienten henvises til thyroideascintigrafi. Hvis der ved thyroideascintigrafien i det F-FDGpositive thyroideaincidentalom påvises et område med nedsat 99m Tc-pertechnetatoptagelse (»koldt«område), som ultrasonisk måler 1 cm, skal der suppleres med UL-vejledt FNAB. Ved udredning af thyroideaincidentalomer, der er påvist med F-FDG-PET/CT, hvor der har været anvendt jodholdigt kontraststof til CT-modaliteten, kan der ses betydelig diffus nedsat 99m Tc-pertechnetatoptagelse på thyroideascintigrafien, særligt hos ældre (> 50 år) [22]. I så fald kan thyroideascintigrafien ikke anvendes i den videre diagnostik af incidentalomerne, og det anbefales at anvende UL-skanningen alene. I tilfælde, hvor der ultrasonisk påvises en solid proces 1 cm i det F-FDG-positive incidentalom, skal der suppleres med UL-vejledt FNAB. Såfremt der i FNAB påvises neoplasi, henvises patienten til hemityroidektomi/tyroidektomi. Såfremt der ikke påvises malignitetsuspekte celler i FNAB, gentages denne 6-12 måneder senere. Hvis der foreligger to normale FNAB, skal der ikke udføres yderligere billeddiagnostisk eller histologisk udredning, og patientforløbet afsluttes. Hos alle patienter, der er under udredning for thyroideacancer måles S-thyroideastimulerende hormon (TSH), som er en uafhængig risikofaktor for malignitet i knudestruma [23, 24]. Sandsynligheden for thyroideacancer hos disse patienter stiger med koncentrationen af S-TSH. Hvis der er kliniske faresignaler for thyroideacancer (hurtigtvoksende knude, fastfikseret knude, parese af n. laryngeus recurrens og patologisk forstørrede lymfeknuder på halsen), skal der straks henvises til et kræftpakkeforløb. Det samme gælder, hvis der er behov for kirurgisk afklaring af en mistanke om metastase fra en anden cancer under udredningen (Nationale retningslinjer for thyroideacancer 2016: https://www.dahanca.oncology.dk/brows_web_dathyrca). KONKLUSION Evidens af moderat styrke viser, at fokal øget F-FDGoptagelse er signifikant associeret til thyroideacancer. Til trods for at maligne thyroideaceller optager mere F-FDG end benigne, kan SUV ikke anvendes til at skelne maligne knuder fra benigne, da overlappet er for stort. Afhængigt af patienternes estimerede restlevetid og komorbiditet anbefales udredning i nuklearmedicinsk og endokrinologisk regi, hvor den almindelige kliniske undersøgelse suppleres med måling af S-TSH samt udredning med thyroideascintigrafi, UL-skanning af gl. thyroidea og evt. UL-vejledt biopsi fra gl. thyroidea. Hvorvidt udredningen af F-FDG-positive thyroideaincidentalomer påvirker prognosen, mortaliteten og/eller livskvaliteten hos denne gruppe af patienter, mangler at blive undersøgt. Summary Ali Asmar, Lene Simonsen, Jens Bülow & Meena Asmar: Work-up of thyroid incidentalomas identified by F-fluorodeoxyglucose PET/CT Ugeskr Læger 2017;179:V12160893 Several reports have described dramatic increase over recent decades in the incidence of thyroid cancer, even as thyroid cancer-related mortality rates have not changed substantially. Nevertheless, in several retrospective studies the incidence of malignancy in focal F-fluorodeoxyglucose (FDG) thyroid uptake discovered on whole body F-FDG PET/ CT, carried out for non-thyroid cancers, is 13-64%. Our aim was to design a practical algorithm for management of an increasing number of thyroid incidentalomas, identified by F-FDG PET/CT. 5
Korrespondance: Ali Asmar. E-mail: aliasmar@sund.ku.dk Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang, som kan rekvireres ved henvendelse til forfatterne. Antaget: 9. maj 2017 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. juli 2017 Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk 23. Boelaert K, Horacek J, Holder RL et al. Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4295-301. 24. Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE et al. Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:809-14. LITTERATUR 1. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:901-11. 2. Knudsen N, Bulow I, Jørgensen T et al. Goitre prevalence and thyroid abnormalities at ultrasonography: a comparative epidemiological study in two regions with slightly different iodine status. Clin Endocrinology 2000;53:479-85. 3. Soelberg KK, Bonnema SJ, Brix TH et al. Risk of malignancy in thyroid incidentalomas detected by F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography: a systematic review. Thyroid 2012;22:9-25. 4. Shie P, Cardarelli R, Sprawls K et al. Systematic review: prevalence of malignant incidental thyroid nodules identified on fluorine- fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Nucl Med Commun 2009;30:742-8. 5. Nilsson IL, Arnberg F, Zedenius J et al. Thyroid incidentaloma detected by fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography: practical management algorithm. World J Surg 2011;35: 2691-7. 6. Brindle R, Mullan D, Yap BK et al. Thyroid incidentalomas discovered on positron emission tomography CT scanning malignancy rate and significance of standardised uptake values. Eur J Surg Oncol 2014; 40:1528-32. 7. Pagano L, Sama MT, Morani F et al. Thyroid incidentaloma identified by (1)(8)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography with CT (FDG-PET/CT): clinical and pathological relevance. Clin Endocrinol 2011;75:528-34. 8. Bertagna F, Treglia G, Piccardo A et al. F-FDG-PET/CT thyroid incidentalomas: a wide retrospective analysis in three Italian centres on the significance of focal uptake and SUV value. Endocrine 2013;43:678-85. 9. Kang BJ, O JH, Baik JH et al. Incidental thyroid uptake on F- FDG PET/ CT: correlation with ultrasonography and pathology. Ann Nucl Med 2009;23:729-37. 10. Kim BH, Kim SJ, Kim H et al. Diagnostic value of metabolic tumor volume assessed by F-FDG PET/CT added to SUVmax for characterization of thyroid F-FDG incidentaloma. Nucl Med Commun 2013;34: 868-76. 11. Lee S, Park T, Park S et al. The clinical role of dual-time-point ()F-FDG PET/CT in differential diagnosis of the thyroid incidentaloma. Nucl Med Mol Imaging 2014;48:121-9. 12. Barrio M, Czernin J, Yeh MW et al. The incidence of thyroid cancer in focal hypermetabolic thyroid lesions: an F-FDG PET/CT study in more than 6000 patients. Nucl Med Commun 2016;37:1290-6. 13. DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M et al. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrin Metab 1990;71:414-24. 14. Grabellus F, Nagarajah J, Bockisch A et al. Glucose transporter 1 expression, tumor proliferation, and iodine/glucose uptake in thyroid cancer with emphasis on poorly differentiated thyroid carcinoma. Clin Nucl Med 2012;37:121-7. 15. Knudsen N, Perrild H, Christiansen E et al. Thyroid structure and size and two-year follow-up of solitary cold thyroid nodules in an unselected population with borderline iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2000;142:224-30. 16. Sehestedt T, Knudsen N, Perrild H et al. Iodine intake and incidence of thyroid cancer in Denmark. Clin Endocrinol 2006;65:229-33. 17. Karantanis D, Bogsrud TV, Wiseman GA et al. Clinical significance of diffusely increased F-FDG uptake in the thyroid gland. J Nucl Med 2007;48:896-901.. Blomberg M, Feldt-Rasmussen U, Andersen KK et al. Thyroid cancer in Denmark 1943-2008, before and after iodine supplementation. Int J Cancer 2012;131:2360-6. 19. Vaccarella S, Franceschi S, Bray F et al. Worldwide thyroid-cancer epidemic? New Engl J Med 2016;375:614-7. 20. Mortensen JD, Woolner LB, Bennett WA. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands. J Clin Endocrinol Metab 1955; 15:1270-80. 21. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26:1-133. 22. Andersen TB, Aleksyniene R, Gormsen LC et al. Effect of recent contrast-enhanced CT and patient age on image quality of thyroid scintigraphy. Clin Nucl Med 2015;40:297-302. 6