Epidemiologiske studier af myasthenia gravis

Transkript

1 Epidemiologiske studier af myasthenia gravis Fra register til patient Emil Arnspang Pedersen Neurologisk afdeling, OUH & Klinisk institut, Sundhedsvidenskab, SDU Oversigt Hvad er myasteni Studier 1-6 Fremtidige projekter Spørgsmål 2 Oktober

2 Fra register til patient Studie 1 Studie 2 Studie 3 Studie 4 Studie 5 & 6 I. Metode til identificering af myasteni-patienter i registrene II. Forekomsten af myasteni III. Behandling af myasteni IV. Er myasteni associeret med cancer V. Øger behandlingen af myasteni risikoen for cancer 3 oktober 2016 Hvad er myasthenia gravis? Baggrund: Sjælden autoimmun neuromuskulær sygdom Antistoffer mod acetylcholinreceptoren i 85% af patienterne Symptomer: Udtrætning og muskelsvækkelse Ofte fokal, ex. ptose og dobbeltsyn Inddeling (ex.): Early- versus Late-onset Ocular versus generaliseret Sero-postiv versus -negativ 4 oktober

3 Antistoffers effekt på overgang mellem muskel og nerve Thymom hos myasteni-patienter Ca. 10% har et thymom Øget sværhedsgrad af myasteni Øget risiko for cancer Associeret med andre neurologiske fænomener 6 oktober

4 Hvordan stilles diagnosen? Sygehistorie og objektiv undersøgelse Diagnostiske tests Antistoftest (AChR-ab) Neurofysiologiske undersøgelser Edrophonium test (Tensilon-test) 7 oktober 2016 Hvordan behandles myasteni? Medicinsk behandling: Pyridostigmin (Mestinon) Prednisolon Azathioprin (Imurel) Anden immunsupprimerende behandling 8 oktober

5 Hvorfor er Danmark speciel? Clin Epidemiol 2012; 4: oktober 2016 CPR-registret - CPR-nummer, vitalstatus, migra6on - Diagnosekoder - Indløste recepter Cancer-registret - Incidente cancere - Histologi og morfologi Lægemiddeldatabasen Landspa6entregistret Patologiregistret An#stofregistret - An#stof svar fra RH og OUH 10 oktober

6 Studie 1 Identifikation af myasteni-patienter i danske registre Pedersen EG, Hallas J, Hansen K, Jensen PE, Gaist D. Identifying patients with myasthenia for epidemiological research by linkage of automated registers. Neuroepidemiology. 2011;37: Oktober2016 Studie 1 Hvorfor? 12 oktober

7 06/11/16 Studie 1 13 Identifikation af mulige myasteni-patienter oktober 2016 Studie 1 Fordeling i registrene 75 af de 101 havde myasteni 14 oktober

8 06/11/16 Studie 1 15 Oktober 2016 Studie 1 16 Karakteristika (n=101) Valid algoritme oktober

9 Studie 1 Konklusion Kombinationen af; indløste pyridostigmin-recepter & myastenidiagnose er et validt redskab til identificering myasteni-patienter i danske registre 17 Oktober 2016 Studie 2 Forekomsten af myasteni i Danmark Pedersen EG, Hallas J, Hansen K, Jensen PE, Gaist D. Late-onset myasthenia not on the increase: a nationwide register study in Denmark, Eur J Neurol. 2013;20:

10 Studie 2 Hvorfor? 19 oktober 2016 Studie 2 Identifikation af myasteni-patienter 20 oktober

11 06/11/16 Studie 2 21 oktober 2016 Studie 2 22 Forekomst Forekomst Juni

12 Studie 2 Alders- og kønsfordeling Flest mænd Sex rate ratio Flest kvinder Age group 23 Juni 2014 Studie 2 Konklusion Ingen stigning i forekomsten af myasteni blandt ældre (50+ år) i Danmark i perioden 1996 til 2009 Tidligere viste stigning formentlig repræsenterer en underdiagnosticering 24 Juni

13 Stigende forekomst blandt ældre INCREASING INCIDENCE OF MYASTHENIA GRAVIS AMONG ELDERLY IN BRITISH COLUMBIA, CANADA. Pakzad, Zahra; Aziz, Tariq; Oger, Joel; MD, FRCPC Increasing incidence of late-onset ane-achr anebody-seroposieve myasthenia gravis. Somnier, Finn; MD, DSc 25 Oktober 2016 Studie 2 A Forekomsten af myasteni i Region Syddanmark Brangstad D, Linné E Prevalence, incidence, and treatment of myasthenia gravis: a comparison of Danish nationwide and regional (Region of Southern Denmark) data Kandidatspeciale

14 Studie 2 B Forekomst Årlig ny 6lfælde, early- og late-onset Danmark Region Syddanmark DK early-onset DK late-onset RSD early-onset RSD late-onset IR per million person-years DK Year IR per million person-years RSD Year Figure 1a. Crude annual incidence rate of myasthenia in Denmark by age of onset (early: <50 years; late: 50 years). Figure 1b. Crude annual incidence rate of myasthenia in the Region of Southern Denmark by age of onset (early: <50 years; late: 50 years). Kandidatspeciale 2013 David Brangstad, Erik Linné Studie 2 B Alders- og kønsfordeling Danmark DK M/F (IRR) Region Syddanmark RSD M/F (IRR) 10,00 10,00 IRR with 95% CI 1,00 0,10 IRR with 95% CI 1,00 0,10 0,01 0,01 0, , Age group Age group Male to female incidence rate ra6o by age of myasthenia onset, Denmark Male to female incidence rate ra6o by age of myasthenia onset, Region of Southern Denmark, Kandidatspeciale 2013 David Brangstad, Erik Linné 14

15 Studie 2 B Prævalens Danmark: 144,2 per million Region Syddanmark: 131,7 per million Studie 2 Tidligere danske studier Somnier et al. 1991: 77 per million Christensen et al. 1993: 78 per million Tidligere interna6onale studier Carr et al. 2010: 77,7 per million Andersen et al. 2010: 131 per million Studie 2 A Konklusion Forekomsten af myasteni i Region Syddanmark er sammenlignelig med resten af Danmark både mht køn- og aldersfordeling Oktober

16 Studie 3 Behandlingen af myasteni i Danmark og Region Syddanmark Brangstad D, Linné E Prevalence, incidence, and treatment of myasthenia gravis: a comparison of Danish na6onwide and regional (Region of Southern Denmark) data Kandidatspeciale 2013 Studie 3 Hvorfor? oktober

17 Studie 3 Identifikation af Myasteni-patienter Studie 3 Behandling Behandling med prednisolon Patients (%) Prednisolone Analysis time (years) DK RSD PANEL A: Prednisolone Figure 3. Kaplan-Meier plots depicting time from myasthenia diagnosis until first treatment with prednisolone (panel A) for Denmark and RSD

18 Studie 23A Konklusion I Danmarks opstartes hovedparten af myasteni-pa6enter i immunsupprimerende behandling I Region Syddanmark opstartes lidt færre pa6enter i prednisolon I Region Syddanmark opstartes prednisolon lidt langsommere Oktober Studie 4 Er myasteni associeret med cancer? Pedersen EG, Pottegård A, Hallas J, Friis S, Hansen K, Jensen PE, Gaist D. Myasthenia and risk of cancer: A population-based case-control study. Eur J Neurol. 2014;21:

19 Studie 4 Hvorfor? 37 Juni 2014 Studie 4 Metode Matchet case-control-studie Cases: Personer med cancer Kontroller: Personer uden cancer Kontroller blev matchet på køn og alder Datakilder Cancerregistret Lægemiddeldatabasen Landspatientregistret Mfl. Metode til identificering af MG patienter 38 Juni

20 Studie 4 Myasteni og risiko for cancer Cases (N= ) Controls (N= ) Køn Mænd (48,8) (48,8) Kvinder (51,2) (51.2) Myasteni 80 (0,034) 518 (0,028) Alder < (12,9) (12,9) (47,0) (47,0) > (40,1) (40,1) 39 Juni 2014 Studie 4 Studie 5 & 6 Odds ratio (OR) (ex. 0,5) (ex. 3,0) 0,1 1, Oktober

21 06/11/16 Studie 4 Er myasteni associeret med cancer? OR OR Tab5_res_MGcan 41 Oktober2016 Studie 4 Er myasteni associeret med cancer? OR OR Tab7_res_MGcan 42 Juni

22 Studie 3 Studie 4 & 5 Sværhedsgrad Har sværhedsgraden betydning for cancerrisikoen? Table. Sensitivity analysis: high cumulative dose (>500 DDD) as a proxy for severity cases controls crude OR adjusted OR azathioprine > 500 DDD 14 / 233, / 1,866, ( ) 1.17 ( ) azathioprine < 500 DDD 66 / 233, / 1,866, ( ) 1.18 ( ) prednisolone > 500 DDD 24 / 233, / 1,866, ( ) 1.14 ( ) prednisolone < 500 DDD 56 / 233, / 1,866, ( ) 1.20 ( ) aza+pred > 500 DDD 5 / 233, / 1,866, ( ) 0.84 ( ) aza+pred < 500 DDD 75 / 233, / 1,866, ( ) 1.21 ( ) 43 Oktober 2016 Studie 4 Konklusion Myasteni er ikke associeret med cancer Behov for yderligere studier til evaluering af subgrupper 44 Oktober

23 Studie 5 & 6 Øger behandlingen af myasteni risikoen for cancer? A. Pedersen EG, Pottegård A, Hallas J, Friis S, Hansen K, Jensen PE, Gaist D. Use of azathioprine for non-thymoma myasthenia and risk of cancer: a nationwide case-control study in Denmark. Eur J Neurol. 2013;20: B. Pedersen EG, Pottegård A, Hallas J, Friis S, Hansen K, Jensen PE, Gaist D. Risk of non-melanoma skin cancer in myasthenia patients treated with azathioprine. Eur J Neurol. 2014; 21: Oktober2016 Studie 5 & 6 Hvorfor? Ingen studier som beskriver risikoen for hudcancer hos myasteni-patienter! 46 Oktober

24 Studie 5 & 6 Metode Nested case-control-studie Cases: Myasteni-patienter med cancer Kontroller: Myasteni-patienter uden cancer Datakilder Cancerregistret Lægemiddeldatabasen Landspatientregistret Mfl. Metode til identificering af MG patienter 47 Oktober2016 Studie 5 & 6 Azathioprin og risiko for cancer Cases (N=89) Controls (N=873) Køn Mænd 47 (52.8%) 347 (39.7%) Kvinder 42 (47.2%) 526 (60.3%) Alder, median (IQR) 69 (59-80) 63 (52-77) Brug af Azathioprin Nogensinde brug 35 (39.3%) 344 (39.4%) Høj kummulativ dosis (150+ g) 14 (15.7%) 108 (12.3%) Varighed af myasteni, år 5 25 (28.1%) 279 (32.0%) >5 og (27.0%) 196 (22.5%) >10 40 (44.9%) 398 (45.6%) 48 Oktober

25 Studie 5 & 6 Øget risiko for cancer 49 Oktober2016 Studie 5 & 6 Brug af azathioprin og risiko for hudcancer Cases (N=30) Controls (N=360) Køn Mænd 10 (33%) 120 (33%) Kvinder 42 (47.2%) 526 (60.3%) Alder, median (IQR) 70 (62-79) 70 (60-79) Brug af Azathioprin Nogensinde brug 16 (53%) 107 (30%) Høj kummulativ dosis (150+ g) 9 (30%) 30 (8%) Varighed af myasteni, år 10 8 (27%) 176 (49%) >10 22 (73%) 184 (51%) 50 Oktober

26 Studie 5 & 6 Øget risiko for hudcancer 51 Oktober2016 Studie 5 & 6 Risiko for hudcancer opdelt efter hudcancer-type Hudcancer type Nogensinde brug Høj kum. dosis Basalcelle karcinom 2,4 (0,9-6,1) 3,1 (0,8-11,3) Spinocellulært karcinom 8,8 (1,1-69) 19,9 (1,7-159) Oktober

27 Studie 5 & 6 Konklusion Studie 4: Azathioprin-behandling kan være forbundet med en let øget risiko for cancer Studie 5: Azathioprin-behandling øger risikoen for hudcancer 53 Oktober2016 Samarbejdspartenere Professor David Gaist, Neurologisk afdeling, OUH Professor Jesper Hallas, Klinisk farmakologi, SDU Lektor Anton Pottegård, Klinisk farmakologi, SDU Seniorforsker Søren Friis, Kræftens bekæmpelse Overlæge Poul Erik Hyldgaard Jensen, Neurologisk afdeling, RH Dr.med. Klaus Hansen, Neurologisk afdeling, RH Juni