Behandling af øvre GI cancer

Behandling af øvre GI cancer Kirurgi Claus Fristrup Kemoterapi & Strålebehandling Jon K. Bjerregaard

Det store overblik Incidens/Prævalens Risiko faktorer og udvikling af ØGI-cancer

Anatomi & Funktion Spiserør Transport af føde til mavesæk Muskellag Mavesæk Første led i fordøjelsen Beskyttelse mod verden Proteaser (ph 2) Syre Opløse mad og føre den frem til tyndtarm Pepsin Intrinsic factor Absorption Vand Visse medikamina

Anatomi & Funktion Tyndtarm Fordøjelse Absorption Vand Mad Jern B12 Duodenum Terminale ilium

Anatomi & Funktion Bugspytkirtlen Exokrin Neutralisering af syre Bicarbonat Fordøjelses enzymer Endokrin Lipaser (fedt) Proteaser (protein) Insulin Glucagon

Carcinogenese Normal Celle Forstadie til Kræftcellen Kræftcellen

Selvforsynende med vækstsignaler Undgå apoptosis Ufølsom overfor anti-vækstsignaler Vedvarende angiogenese Vævsinvasion & metastasering Uendeligt delingspotentiale

Risikofaktorer Risikofaktorer --- ---- ----- ------ ------- --------- ------------

Risikofaktorer Spiserør

Risikofaktorer Mutations Risk Non-O blood 1.3* Family history 1.8* Risk Age - Tobacco 1.7* Heavy drinking 1.2* Obesity 1.2* Therapy Øsophagus Cardia Ventrikel Rygning BRCA, FAMM ao. - Diæt Fedme GERD Occupation* 1.0 Physical activity 0.9 Citrus fruit ( ) 0.8* Pancreatitis(NH) 5.0* Diabetes ( ) 1.8* Peridontal disease 1.5* - - Barrett Thrombosis ( ) 6.1* - Allergy 0.8* NSAID NSAID 1.0 Helicobacter 1.6* Helicobacter Statins 0.9 Age Performance Alkohol - - Morbidity Stage Maisonneuve et al. Dig Dis 2010

Bugspytkirtelkræft udvikling/risikofaktorer Dispositioner Risk Risk Mutations Germline BRCA, FAMM ao. - Mutations Non-O blood 1.3* BRCA, FAMM ao. - Family Non-O history blood 1.8* 1.3* Family history 1.8* Ekspositioner Therapy Risk 0.8% Risk 75 years Age - Age Age - Tobacco 1.7* Tobacco 1.7* Performance Heavy drinking 1.2* Heavy drinking 1.2* Morbidity Obesity 1.2* Obesity 1.2* Stage Occupation* 1.0 Occupation** 1.0 Physical activity 0.9 Physical activity 0.9 Citrus fruit 0.8* Citrus fruit 0.8* Pancreatitis(NH) 5.0* Pancreatitis(NH) 5.0* Diabetes 1.8* Diabetes 1.8* Peridontal disease 1.5* Peridontal disease 1.5* Thrombosis 6.1* Thrombosis 6.1* Allergy 0.8* Allergy 0.8* NSAID 1.0 NSAID 1.0 Helicobacter 1.6* *significant Helicobacter 1.6* Statins 0.9 **Simplified Statins 0.9 Maisonneuve et al. Dig Dis 2010

Incidens/Prævalens Incidens Hvor mange får det om året? Prævalens Hvor mange lever med det? Mortalitet Hvor mange dør af det om året?

Spiserør

Mavesæk

Bugspytkirtel

Spiserør

Mavesæk

Bugspytkirtel

GI-Cancer Antal/år Esophagus/Ventrikel 1000 Lever/Galdeveje 600 Pankreas 1000 Tyndtarm 150

Det store overblik Take-home Kræft udvikler sig over tid Alder er vigtigste årsag Man kan mindske risiko ved rigtig adfærd Øvre GI-cancer Er relativ sjældent lav incidens Men alvorlig høj mortalitet Store geografiske og tidsmæssige ændringer

Generelle ting om onkokemo/stråle behandling

Hvorfor virker kemoterapi? Cyto-toksisk

Hvorfor virker oxaliplatin til GI-cancer når carboplatin ikke gør?

Celledrab hvordan finder vi ud af om det kan noget? Response Kemoterapi

Hvorfor bruger vi gemcitabin og ikke 5FU til pancreascancer? Det vi plejer Patienter i forsøg Det nye

Hvorfor bruger vi gemcitabin og ikke 5FU til pancreascancer?

Sammenfatning 1 Behandling af kræft Kræver at vi kan slå noget ihjel Tumorskrumpning tolkes som effekt Vi vil helst se at det er bedre end det vi plejer Højeste evidens

Hvornår blive vi i tvivl Patienter i forsøg ligner ofte ikke rigtige patienter Typisk yngre Typisk med færre sygdomme

Nørderiet Er 5FU givet som bolus dårligere end 5FU givet kontinuerligt?

Onkologisk basisviden Behandlinger Stråleterapi +/- kemoterapi (kemo-radioterapi) Kemoterapi Alene eller i kombination Targeteret/Biologisk behandling Antistoffer, små molekyler, vacciner mm. Immunterapi

Terminologi Adjuverende Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi

Terminologi Neoadjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi

Terminologi Neoadjuverende Adjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi Perioperativ

Onkologisk basisviden Behandlings Formål Resektabel sygdom Non-Resektabel sygdom Operation Onkologisk mål/target Mikrometastaser Makro-metastaser Lokalt Systemisk Lokalt Systemisk Forhindre recidiv Forlænge tiden til vækst

Kemoterapi & Strålebehandling

Kemoterapi & Strålebehandling til Spiserør & Mavesæks kræft

Forskel i typer Planocellulærkarcinom Adenokarcinom

Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resultat

Resektabel Sygdom Neoadjuverende Adjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi Perioperativ

Adjuverende behandling MacDonald 556 pt Adenokarcinomer Ventrikel/cardia 281 pt 275 pt operation operation 5-FU+ 45 Gy/25 F 2 x 5-FU 3 års OS 50%* 3 års OS 41% 5 års overlevelsen 40 % 25 % 15 % MacDonald NEJM 2001

Peri-operativ 503 patienter Res ECV R A N D O M I S E R I N G Kirurgi CT ECF Kirurgi CT ECF Cunningham et al, NEJM 2006

CROSS (van hagen NEJM 2011) 837 patienter Res E+GEJ R A N D O M I S E R I N G Kirurgi CRT Carboplatin Paclitaxel 41.4 Gy/23 Kirurgi

CROSS (van Hagen NEJM 2012)

Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Resultat +10%

Lokal-avancerede Planocellulære Kemostrålebehandling Adenokarcinomer Kemoterapi Pallierende Kan downstages

Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Radiokemoterapi* Resultat +10% Palliernede +9-12 mdr Enkelte downstages Enkelte gøres raske af RKT

Kræft i spiserør og mavesæk Behandling Kemoterapi Lindre Forlænger livet Glimelius et al. Ann Onc 1997

Kræft i spiserør og mavesæk Behandling Kombinations behandling er bedst Wagner et al. JCO 2006

HER-2 Hannahan et al. Cell 2003/2011

HER-2 Trastuzumab Antistof mod receptor

HER-2 Farvning af positive celler Hofmann et al. Histopath. 2006

ToGA studiet Kemoterapi GEJ/ Mavesæks kræft HER2 positiv Kemoterapi + Trastuzumab Bang et al. NEJM 2010

ToGA studiet 3665 HER2 bestemt 810 HER2+ 594 Kvalificerede 16% 2855 HER2- (78%) 216 Ikke egnet Kemoterapi + Trastuzumab Kemoterapi Bang et al. NEJM 2010

ToGA studiet Deltager profil Median Alder Performance Status 0 Fuldt aktiv, ingen indskrænkninger. 1 Begrænset i fysisk krævende aktiviteter, men oppegående og kan klare ambulatoriebesøg, let husarbejde og kontorarbejde. 2 Oppegående og kan klare sig selv, men er ude af stand til at udføre noget som helst arbejde. 59 Oppe år og aktiv > 50% af dagtiden. Performance status 0-1 90% 3 I stand til at udføre den nødvendigste selvpleje, behov for hvile i seng eller stil > 50% af dagtiden. Asiater 52% 4 Behov for døgndækkende pleje, kan intet klare Mavesæks kræft 82% Intestinel type 75% Metastaser 97% EF >50% 100% Bang et al. NEJM 2010

ToGA studiet Deltager profil FISH+/IHC 0 11% FISH+/IHC 1 12% FISH+/IHC 2 27% FISH+/IHC 3 43% Andre 7% Bang et al. NEJM 2010

ToGA Bang et al. NEJM 2010

ToGA Bang et al. NEJM 2010

ToGA Bang et al. NEJM 2010

Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Resultat +10% Palliernede +9-12 mdr Enkelte downstages Enkelte gøres raske af RKT +6-9 mdr Bedre livskvalitet

Fremtiden? Pembrolizumab Immunterapi 31% response i 2/3. linje

Pancreascancer

Onkologisk behandling & resultater Hvad er der i skuffen Gemcitabin 5-FU/Capecitabin/S-1 Oxaliplatin Irinotecan Nab-paclitaxel Strålebehandling

Strålebehandling opfindes Første patient bliver opereret for pancreas cancer 1897 Pancreascancer Kirurgi

5-FU opfindes Strålebehandling i enkelte tilfælde til GI cancer Mortalitet ved Whipple ~30% 1897 1957 Pancreascancer Kirurgi

Randomisered forsøg med adjuverende strålebehandling indføres i USA Whipple operation acceptabel mortalitet 1957 1980 Pancreascancer Resektabel Kirurgi Non-Resektabel Kemoterapi/strålebehandling Strålebehandling

Randomisered forsøg i palliation Gemcitabin indføres Mulig gavn af adjuverende kemoterapi debat omkring strålebehandling 1980 1997 Pancreascancer Resektabel Kirurgi Non-Resektabel Kemoterapi/strålebehandling Strålebehandling

Gem + X - ikke rigtig noget der duer Lokalavanceret cancer bliver selvstændig sygdom 1997 2005 Pancreascancer Resektabel Kirurgi Strålebehandling LAPC Kemoterapi/strålebehandling Metastatisk Kemoterapi

Gem giver +10% adjuverende Indføres som standard Skelner mellem Borderline og LAPC Gem + capecitabin måske godt 2005 2007 Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi Kemoterapi

FOLFIRINOX til metastatiske patienter 2007 2010 Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi - XL

Gem/nab-paclitaxel til metastatiske patienter 2010 2012 Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi - XL

Konklusion Behandling baserer sig på Udvikling af nye stoffer Udvikling af nye teknikker Strålebehandling Kirurgi Stadier tilpasses til de terapeutiske muligheder

Hvilke stoffer er vi sikre på virker? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi

Hvilke stoffer er vi sikre på virker? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Gemcitabin Gemcitabin Gemcitabin FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel

Hvilke stoffer er vi lidt mindre sikker på? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Gemcitabin Gemcitabin Gemcitabin Kirurgi FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel Strålebehandling FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel Gem/Capecitabin

Pancreascancer er En lorte sygdom Non-resektabel Værste fald Bedste fald De fleste Får det bedre Ubehandlet få uger 1 år 3 mdr. - Gemcitabin få uger 1½ år 6 mdr. 20% FOLFIRINOX få uger 2 år 11 mdr. 30% Gem/Nab-paclitaxel få uger 2 år 8 mdr.? Resektabel Værste fald Bedste fald De fleste Kirurgi få måneder 5+ år 24 mdr. Kirurgi + Gemcitabin få måneder 5+ år (x2) 24 mdr.

Hvad betyder noget? Performance Status Stadie Alder?

Behandlings algoritme M1 LAPC? Performance status 0-1 Performance status 2 Performance status 3-4 FOLFIRINOX Gem/Nab-P Gemcitabin Ingen behandling 3->11 mdr RR 30% 3->9 mdr RR 28% 3->6 måneder RR 5%

Hvordan har vores patienter det?

Baseline Quality of Life (PS 0-1) Physical functioning 79 85 Role functioning 62 73 Emotional functioning 65 83 Cognitive functioning 80 87 Social functioning 70 79 Fatigue 45 30 Nausea/vomiting 17 12 Pain 43 26 Dyspnea 22 15 Insomnia 41 17 Loss of appetite 46 21 Constipation 34 13 Diarrhea 12 16 Financial difficulties 9 9

Bivirkninger FOLFIRINOX Gemcitabin Nab-paclitaxel Gemcitabin Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Non-cytopen infektion 1 2 - - - Perifer neuropati 9 0-17 - 1 Opkast 15 5 - - - - Træthed 23 14-17 - 7 Diarre 13 1-6 - 1 Alopecia max G2 11 1 - - - - ALT 7 19 - - - - Neutropeni* 46 19-38 - 27 Febril neutropeni* 5 1-3 - 1 Anæmi 8 5-13 - 12 Thrombocytopeni 9 2-13 - 9

Bivirkninger FOLFIRINOX Gemcitabin Nab-paclitaxel Gemcitabin Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Non-cytopen infektion 6 1 7 2 - - - Perifer neuropati 71 9 1 0-17 - 1 Opkast 61 15 43 5 - - - - Træthed 87 23 79 14-17 - 7 Diarre 73 13 31 1-6 - 1 Alopecia max G2 33 11 3 1 - - - - ALT 65 7 84 19 - - - - Neutropeni* 80 46 55 19-38 - 27 Febril neutropeni* 7 5 2 1-3 - 1 Anæmi 90 8 95 5-13 - 12 Thrombocytopeni 75 9 55 2-13 - 9

Bivirkninger kontra livskvalitet og livslængde Kemoterapi forbedre livskvaliteten hos 20-30% af de behandlede Kemoterapi skubber tiden til forringelse af livskvalitet. (nok vigtigst) Kemoterapi forlænger livet med 3-5 måneder

Lys for enden af tunnelen? Downstaging Neo-adjuverende behandling

Comparisons Resection Rate Oncology BSC Clinical diagnose Study Period n % mos % mos % mos Present 07-09 579 11 24 33 8 56 1 23% incl. W. Midlands 1 57-86 13,560 3 - - - - - - Ireland 2 94-03 3,173 7 8 7 14 13 5 22 4 80 3 58% incl. Malmoe 3 77-91 740 4 ~11 96% - 2 mts 5% Sweden 4 80-00 16,758 11 7 14 12 - - - - - SEER, USA 5,6,7 87-02 38,073 11 14 89% - ~3 mts Excl. Alabama, US 8 96-00 2,230 18 ~13 ~25 - ~57-26% incl. Netherlands 9 95-00 1,130 11 24 - - - - Excl. NCDB, US 10 95-03 174,172 ~12 ~15 - - - - Excl. Burgundy 11 76-05 2,968 4 11-2 50-39 47% -? Netherlands 12 89-08 30,025 8 12 5 13 87 76 1 Bramhall et al. BJS 1995 6 Shaib et al. AJG 2007 11 David et al. BJC 2009 2 Sharp et al. EJC 2009 7 Riall et al. JGS 2006 12 Nienhuijs et al. Pancreas 2012 3 Hedberg et al. BJS 1998 8 Eloubeidi et al. AJS 2006 4 Linder et al. EJSO 2007 9 Van Oost et al. EJSO 2006 5 Baxter et al. ASO 2007 10 Bilimoira et al. Cancer 2007

Take-home - Onkologisk behandling Kemoterapi giver mening HUSK Patienterne har mange symptomer Kort restlevetid Optimal støttende behandling!!! Vi mangler forskning indenfor disse områder