Lars Peters & Bjarne Ørskov Lindhardt HEPATITIS 979 Kronisk HCV-infektion hvad er der i vente? Det anslås, at der i Danmark findes 15.000 personer med kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV). De fleste er udiagnosticerede. Det skal der gøres noget ved, mener forfatterne. Kombinationsbehandling α-interferon og ribavirin kan eliminere virus hos 50 80% af patienterne og dermed hindre udviklingen af cirrose. Det foreslås, at almen praksis er opmærksom på patienter med risikomarkører for HCV-infektion og ved positivt fund for anti-hcv-igg henviser til videre udredning på en infektionsmedicinsk eller gastroenterologisk afdeling. biografi: Lars Peters er reservelæge på H:S Rigshospitalets epidemiafdeling, hvor han de seneste par år har beskæftiget sig med hepatitis C. Ansvarlig for registrering af afdelingens patienter i den danske hepatitis-database DANHEP. Bjarne Ørskov Lindhardt er overlæge samme sted og ansvarlig for afdelingens behandling af patienter med kroniske virale hepatitter. lars peters adresse: Epidemiklinikken M 5132, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: larspeters@dadlnet.dk Ved kronisk infektion med hepatitis C- virus (HCV) ses morbiditet og mortalitet næsten udelukkende efter, at patienterne har udviklet levercirrose. Da dette er en langsom fremadskridende proces, vil de fleste patienter ikke frembyde nogen symptomer i en årrække, efter at de er blevet smittet. Selv om incidensen af nysmittede i den vestlige verden er faldet efter, at virus blev identificeret i 1989, vil antallet af patienter med komplikationer til HCV-relateret levercirrose dog alligevel fortsat stige i de kommende år. Man har i flere lande lavet modelberegninger over denne udvikling for at kunne forberede landenes sundhedssystemer på fremtidens behandlingsbehov og præventive tiltag. I artiklen beskrives HCV-infektionens epidemiologi, den heterogene naturhistorie ved levercirrose og nogle modelberegninger af fremtidens HCV-relaterede morbiditet i den vestlige verden. HCV-infektionens epidemiologi Sundhedsstyrelsen anslår, at der i Danmark findes omkring 15.000 personer med kronisk HCV-infektion, hvoraf de fleste er udiagnosticerede. På de behandlende gastroenterologiske, hepatologiske og infektionsmedicinske afdelinger har man således kun kendskab til omkring 2.300 patienter med kronisk HCV-infektion. Disse er registreret i den landsdækkende database for patienter med kronisk viral hepatitis: DANHEP.
980 Langt de fleste patienter med kronisk HCV-infektion i den vestlige verden er smittet gennem et intravenøst stofmisbrug, mens en mindre del er smittet ved blodtransfusion, kontaminerede faktorpræparater, vertikal og seksuel transmission samt anden parenteral smitte. Hos en del patienter kan en smittekilde ikke påvises. I udviklingslandene er de fleste nosokomielt smittet. Der foreligger ikke undersøgelser af den årlige incidens af nye infektioner i Danmark, men modelberegninger i USA og Frankrig har samstemmende vist, at incidensen begyndte at stige stejlt omkring 1960 har toppet i løbet af 1980 erne for herefter at falde, da HCV blev identificeret, og diagnostiske og præventive tiltag blev mulige. Naturhistorien ved levercirrose og dens komplikationer Efter akut HCV-infektion vil 50 85% af patienterne udvikle kronisk infektion defineret ved påvisning af HCV-RNA i serum i mere end 6 måneder. Faktorer, som er associeret til udvikling af kronisk infektion, er alder (>40 år), mandligt køn, immunsuppression (medikamentelt, agammaglobulinæmi, hiv) og fravær af symptomatisk (ikterisk) sygdom. Efter at infektionen er blevet kronisk, vil patienterne i mange år være asymptomatiske, indtil de evt. udvikler levercirrose. Tidsintervallet fra infektionstidspunktet til cirrose er i litteraturen meget variabelt angivet (gennemsnitligt 4 23 år). Den store spredning skyldes både forhold hos patienterne og studiedesign, mens det er mindre sikkert, om egenskaber hos virus spiller en rolle. Blandt patientfaktorer er et samtidigt alkoholforbrug den vigtigste kofaktor for cirroseprogression. Andre faktorer associeret til hurtigere cirroseprogression er mandligt køn, alder på infektionstidspunktet (>40 år) og koinfektion med hiv/hepatitis B-virus. En retrospektiv undersøgelse har således vist, at mænd, som drak alkohol og var inficeret, efter de var fyldt 40 år, udviklede cirrose efter en mediantid på 13 år, mens kvinder, som ikke drak alkohol og var inficeret før de fyldte 40 år, udviklede cirrose efter en mediantid på 42 år. Omkring en tredjedel vil formentlig aldrig udvikle cirrose. De første systematiske undersøgelser af HCV-infektionens langtidsprognose var baseret på opgørelser af patienter henvist til tertiærcentre. En betydelig henvisningsbias spillede derfor ind, som fik prognosen til at se værre ud, end den reelt var. Da de fleste patienter med akut HCV-infektion er asymptomatiske, vil det ofte være vanskeligt at bestemme infektionstidspunktet og designe store prospektive undersøgelser. En unik mulighed for at følge HCV infektionens naturhistorie har været to store udbrud af iatrogen HCV-smitte af gravide kvinder. I Irland i 1977 til 1978 og i det tid-
981 ligere DDR i 1978 til 1979 blev henholdsvis 704 og 2.867 gravide kvinder HCV-smittet ved behandling med HCV-kontamineret anti-d-immunglobulin. Alle kvinderne er blevet tilbudt opfølgning. I alt 363 patienter fra den irske kohorte blev fulgt op efter 17 års infektion, hvor 7 patienter (2%) havde cirrose, mens 15% havde fibrose i en grad, at anti-hcv-behandling var indiceret. Af de 7 patienter med cirrose havde 2 et stort alkoholforbrug. Fra den tyske kohorte blev der i 2005 publiceret data fra 1.980 patienter efter 25-års-followup, som viste, at blot 51% var blevet kronisk inficerede, og af disse var 196 blevet leverbiopteret efter 20 25 års infektion. 3% havde cirrose, mens 18% havde behandlingskrævende fibrose. En patient havde hepatocellulært karcinom (HCC). De to kohorter udgør et best case scenario med hensyn til cirroseudvikling, dvs. kvinder, som er smittet i en ung alder og med et generelt lavt alkoholforbrug. Blandt patienter med cirrose er den årlige risiko for progression til dekompenseret cirrose og HCC henholdsvis 3,6 6,0% og 1,4 3,3%. Der er ingen tal for den årlige forekomst af HCV-relateret hepatocellulært karcinom og dekompenseret cirrose i Danmark. I en opgørelse fra 2004 over samtlige levertransplanterede patienter i Danmark gennem tiden var HCV-relateret cirrose kun indikationen i 16 tilfælde (4%). Ifølge det nordiske levertransplantationsregister var HCV-relateret cirrose indikationen for levertransplantation i 5 ud af 141 (3,5%) transplantationer i 1996, stigende til 26 ud af 240 (10,8%) transplantationer i 2004. I USA, hvor prævalensen af HCVinfektion er omkring fire gange højere end i Danmark, er HCV-relateret cirrose nu årsag til 40 50% af levertransplantationerne, så tallet herhjemme vil utvivlsomt stige de kommende år. Modelberegninger af fremtidens HCV-relaterede morbiditet Faldet i incidensen af nye HCV-infektioner siden starten af 1990 erne betyder imidlertid, at prævalensen kun vil falde langsomt over de næste 50 60 år. Det lange tidsrum fra infektionstidspunktet til udviklingen af cirrose og dens komplikationer, sammenholdt med at de fleste personer med kronisk HCV-infektion i den vestlige verden nu har været smittet i mere end 20 år, betyder, at vi i de kommende år vil se stadig flere patienter med dekompenseret cirrose og HCC, en udvikling som vil toppe i løbet af de næste 10 20 år. I flere lande har man lavet modeller, som forsøger at forudsige denne udvikling. I Frankrig regner man med, at den HCV-relaterede mortalitet af HCC vil vedblive at stige frem til 2020 med en stigning i den årlige incidens på 150% for mænd og 200% for kvinder. I USA viser beregninger, at antallet af personer, som har været smittet i 20 år eller mere, vil stige fra 750.000 i 1990 til 3 milli-
982 personer med et nuværende eller tidligere intravenøst stofmisbrug personer som har modtaget blodtransfusion eller blodkomponenter før 1991 patienter som er blevet organtransplanterede før 1991 kronisk hæmodialyse patienter patienter med hiv-infektion patienter med kryoglobulinæmi eller porphyria cutanea tarda personer med vedvarende forhøjet serum-alanin aminotransferase (ALAT) ansatte i sundhedsvæsenet og andre som er eksponeret for potentielt HCVinficeret blod (ved nålestiksuheld, piercing, tatovering m.m.) personer som har fået injektion i et udviklingsland børn af HCV-inficerede mødre Boks 1. Personer som skal tilbydes undersøgelse for HCV. oner i 2015 for herefter at falde. Personer født 1940 1965 vil have den største risiko for infektion. I Skotland, hvor man anslår, at der er 28.700 personer med et nuværende eller tidligere intravenøst stofmisbrug, som er smittede med HCV, viser modelberegninger, at prævalensen af cirrose vil stige fra 500 i 2000 til 1.200 i 2020. Modelberegningerne er selvfølgelig forbundet med en række forudsætninger og forbehold, som gør tallene usikre. En væsentlig usikkerhedsfaktor er den medikamentelle behandling af HCV-infektionen. Kronisk HCV-infektion kan i dag behandles med en kombination af α-interferon og ribavirin, men behandlingen er langvarig (3 12 måneder), dyr og forbundet med en del bivirkninger. 50 80% af patienterne (afhængig af genotype) vil være i stand til at eliminere virus. Den ovennævnte skotske model viser, at man ved det nuværende antal (omkring 75) årligt behandlede patienter og et behandlingsrespons (sat til 45%) kun kan undgå 5% af den HCV-relaterede cirrose i løbet af en 25-års-periode. Antallet kan således øges ved, at man enten sætter flere patienter i behandling eller ved at forbedre behandlingsresponset. Der foregår i øjeblikket en intens forskningsaktivitet inden for udviklingen af nye stoffer til HCV-behandling. Det drejer sig bl.a. om nye interferoner, perorale protease- og polymerasehæmmere, ribavirinanaloger og andre immunmodulerende stoffer. Flere af disse giver håb om en mere effektiv og kortere behandling med færre bivirkninger. For næsten alle stofferne gælder det dog, at de endnu er i klinisk fase Ι eller П, så der vil gå, nogle år, før de får plads i anti-hcv-behandlingen. For den praktiserende læge gælder det om at være opmærksom på patienter med risikofaktorer for HCV-infektion, (Boks 1). Ved klinisk mistanke kan man i almen praksis undersøge anti-hcv IgG, og ved positivt fund henvise patienten til videre udredning på infektionsmedicinsk eller gastroenterologisk specialafdeling. Interessekonflikter: Bjarne Ørskov Lindhardt har inden for de seneste 5 år deltaget i kongresser og konferencer, hvor udgifterne har været betalt af Roche A/S og Schering-Plough A/S.
983 supplerende litteratur 1. Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM, Margolis HS. The past incidence of hepatitis C virus infection: Implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. Hepatology 2000; 31: 777 82. 2. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Valleron AJ. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France. Hepatology 1999; 29: 1596 601. 3. Goodgame B, Shaheen NJ, Galanko J, El Serag HB. The risk of end stage liver disease and hepatocellular carcinoma among persons infected with hepatitis C virus: Publication bias? Am J Gastroenterol 2003; 98: 2535 42. 4. Hutchinson SJ, Bird SM, Goldberg DJ. Modeling the current and future disease burden of hepatitis C among injection drug users in Scotland. Hepatology 2005; 42: 711 23. 5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti D immune globulin. N Engl J Med 1999; 340: 1228 33. 6. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; 349: 825 32. 7. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, Lafrenz M, Oesen U, Porst H. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005; 43: 590 8. Fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.