37-årig mand tidligere rask. Gennem 3 mdr. smerter i hø-side af thorax (efter slag?) Tiltsgende smerte i ve-oe OE. Rtg-viser lungeinfiltrater og costae-destruktioner. Osteo- lytiske forandringer i calva- riet og pelvis. CT-scanning viser desuden stor bløddelskomponent. Biopsi fra costa viser myelom, mens knoglemarv er i.a.! Ingen M-komponent i plasma og lille Bence Jones protein.
PRÆMYELOMATOSE MGUS POEMS syndrome (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoklonal gammopathy, Skin changes) +/- Osteosclerose Solitær plasmocytom MYELOMATOSE - Multiple myeloma Let kæde sygdom (light chain disease LCD) Non-secernerende(sekretorisk) myelomatose Smouldering myeloma Plasmacelle leukæmi ANDRE SYGDOMME MED M-KOMPONENT I PLASMA BENIGNE Infektioner (TB,osteomyelit, HIV etc) Autoimmunesgd. (RA, SLE etc) Kuldeagglutinin syndrom Essentiel kryoglobulinæmi MALIGNE Lymfoproliferativ sgd. Primær amyloidose Karcinomer Mb.Waldenström Heavy-chain disease Malignt lymfom/cll
MGUS - PROGNOSE Kyle, Ball.Clin.Haematol. 8:766 (1995) Mayo Clinic 1994 - Long term follow up (24-38 år) 241 patienter: Myelomatose 18% Primær amyloidose 3% Malignt lymfom 2% Macrogl. Waldenström 3% Stationær M-komp. 12% Stigende M-komp. til >30g/l 10% Døde uden relat. til M-komp 52% Incidens af MM, Macroglobulinæmia Waldenström, Amyloidose, Lymfomer :
Tunge kæder Lette kæder
Multiple myeloma Patogenesis
DIAGNOSE (Kriterier anvendt i kliniske undersøgelser) A M-komponent i plasma: IgG > 190 µmol/l (=30 g/l) IgA > 125 µmol/l (=20 g/l) IgD eller IgE og/eller Letter Kæder i urin ( eller ) >1g/24timer B M-komponent i serum og/eller urin i lavere konc. C. ³ 10% plasma celler i marvaspirat. D Osteolytiske skeletforandringer. Diagnose accepteres ved :A + C ellera + D eller B + C + D C + D + monoklonale plasma celler i marv (=non-sekretorisk myelomatose)
Myelomatose Nye kriterier for klassification (Int. Myeloma Working Group) MGUS S-M-protein < 30 g/l Bone marrow: < 10% klonale plasma celler Ingen relateret organ eller vævsskade(ingen ROTI) Symptomatisk myelomatose M-komponent i serum og/eller urin Knoglemarv med klonale plasma celler eller plasmocytom Relateret organ eller vævsskade(roti) Asymptomatisk (smouldering) myelomatose S-M-komponent > 30 g/l og/eller Knoglemarv: >10% klonale plasma celler Ingen relateret t organ eller vævsskade (ingen ROTI) Myelomatose relateret organ eller vævsskade Myeloma related organ or tissue impariment i (ROTI) [end-organ damage] Forhøjet serum calcium (> 0.25 mmol/l over øverste ref. grænse eller > 2.75 mmol/l) Nyreinsufficiens: S-creatinin > 173 mmol/ll Anæmi: Hb: 2 g/l below lower limit or below 10 g/l Skelet læsioner: osteolytiske knogle foci eller osteoporose med kompressions frakturer (MRI eller CT være afgørende) Andre symptomer: hypervikositet, amyloidose, gentagne bakterielle infektioner (> 2 episoder gennem 12 md) Br. J. Haematology (2003) 121: 749-57
STADIEINDDELING 36:842, 1975) (DURIE & SALMON, CANCER STADIUM I B-Hb > 6.2 mmol/l S-Ca korr. < 2.60 mmol/l ion. < 1.36 mmol/l Skelet: Normalt eller enkelte osteolytiske foci M-komp. IgG < 315 µmol/l (=50 g/l) IgA < 190 µmol/l (=30 g/l) Urin-Bence Jones prot.< 4 g / 24 timer STADIUM II Hverken Std. I eller Std. III STADIUM III B-Hb < 5.3 mmol/l S-Ca korr. > 3.00 mmol/l ion. > 1.70 mmol/l Skelet: Udbredte osteolystiske foci M-komp. IgG > 440 µmol/l (=70 g/l) IgA > 315 µmol/l (=50 g/l) Urin-Bence Hones prot. > 12 g/l STADIUM A S-kreatinin STADIUM B S-kreatinin < 180 µmol/l > 180 µmol/l
Myelomatose International Staging System (ISS) Analyse 10750 nydiagnosticerede pt. fra 15 klinikker/grupper (7942 konvent., 2808 højdosis) Deles i 2 grupper gr. 1 analyse, gr. 2 evaluering ISS I. S- 2m < 3.5 mg/l S-Albumin > 35 g/l II. Not stage I or III III. S- 2m > 5.5 mg/l Greipp et al. JCO (2005) 23: 3412-20
Myelomatose International Staging System (ISS) Konklusion: ISS anvendeligt ved både konventionel og højdosis behandling med stamcellestøtte ISS I II Konve nt. HD 55 md 111 md 40 md 68 md III 25 md 45 md Greipp et al. JCO (2005) 23: 3412-20
PATOGENESE TUMOR MASSE: Anæmi Leukocytopeni Thrombocytopeni IMMUNGLOBULIN PRODUKTION Hypervicositet Nefropati Hæmorrhagisk diatese Amyloidose Kuldeagglutinin syndrom Neuropathi CYTOKINPRODUKTION/CELLE-CELLE CELLE INTERAKTION Osteolytisk aktivitet Hypercalcæmi Hypogammaglobulinæmi
TUMORBIOLOGI - MYELOMATOSE Autocrin-loop IL-6R IL-6 IL-6R IL-6 Paracrin-loop Andre kandidater: TNF IL-1 VEGF etc
NYERE PROGNOSTISKE PARAMETRE: TUMOR MASSE - 2-mikroglobulin (+nyrefunktion) PROLIFERATION Labeling index C-reaktivt protein (CRP) (IL-6 aktivitet) TUMORMASSE + PROLIFERATION Thymidinkinase TUMORRESISTENS Kromosom 13 abnormiteter (deletion, monosomi)
Blood, 15 March 2001, Vol. 97, No. 6, pp. 1566-1571
BEHANDLING SYMPTOMATISK Frakturer Uræmi Hypercalcæmi Anæmi Hyperviskositet Infektioner Smertebehandling Optræning CYTOSTATISK BEHANDLING PALIATIV KURATIV? NYERE BEHANDLINGSPRINCIPPER: - Interferon Thlidomid Allogen KMT Autolog KMT/PSCT
Bisfosfonat behandling (didronat, clodronat, pamidronat etc.) 1. McCloskey et al 1994/98/01 Clodronat OR 1.6 g/day 2. Berenson et al 1996/98 I.V. Pamidronate 90 mg/4wks 3. Rosen et al 2001/03 I.V. Pamidronate 90 mg/4 wks vs. I.V. Zolendronic acid 4/8 mg/4 wks 4. NMSG 2007 I.V. Pamidronate 90 mg/4 wks vs. I.V. Pamidronat 30 mg/4 wks
DLT Toxicity Efficacy Dose E P OR C 16 1.6 C 24 2.4 P 90 Z 4 Z 8 Kaplan-Meier cumulative survivalcurve for time to BON 1 atients without BON Fraktion of pa,8,6,4 p= 0.087 B A,2 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 months
IL-6 IL-6R IL-6R IL-6 + - ---
M.D.ANDERSON RESULTS Alexanian & Dimopoulos NEJM 330:484 (1994)
ALLOGENEIC BONE MARROW TRANSPLANTATION Gahrton et al. JCO 13:1312 (1995)
ABMT-Myelomatose Randomiseret fransk multicenter studie (2 x 100 nydiag.pt. ): Attal et al. NEJM 335:91 (1996) VMCP/BVAP hver 3 uge i 12 mdr. IFN-vedligeholdelse vs. VMCP/BVAP i 3-4 mdr. HD-melphalan(140 mg/m2) + TBI - IFN (26 pt. når aldrig til ABMT)
Allogeneic vs. autologous stem cell transplantation Björkstrand et al. (1996)
THALIDOMIDE - MYELOMATOSE 179 pt. (82% tidl. transpl. heraf 63% 2 gange eller flere) (del 13 (66%)) Resultat 2% CR VGCR 8% PR75% 7% PR50% 9% PR25% 6% SD 9% PD 59% Singhal S et al. NEJM 341 (21):1565 (1999) Juliusson et a. Br J Haematol 109(1):89 (2000)
THALIDOMIDE - MYELOMATOSE
Proteasome e inhibitors nhbtos
NF BI B bortezomib Thalidomid IMIDs
The Oncologist, Vol. 7, No. 1, 9-16, February 2002 Development of the Proteasome Inhibitor PS-341 Julian Adams
VAD (A1+A2) N=242 Vel-Dex (B1+B2) N=240 P value CR CR+nCR > VGPR > PR MR+SD PD Death NE 2.9% 83% 8.3% 9.6% 21.3% 18.6% 46.7% 62.8% 80.0% 23.6% 10% 3.3% 4.2% 2.9% 0.8% 7.4 % 3.8 % 0.0023 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 Velcade/MP vs. MP VMP MP Median follow-up 16.3 months VMP: not reached (45 deaths) MP: not reached (76 deaths) HR = 0.607, p = 0.0078 0078 Number of patients at risk MP: 338 320 301 280 220 157 116 69 29 7 VMP: 344 315 300 290 235 168 115 72 36 4
(Blood. 2008;111:2516-2520)