Brystkræft og natarbejde

Forebyggelse Brystkræft og natarbejde en konsensuskonference Af Jens Peter Bonde 1, Henrik A. Kolstad 2, Johnni Hansen 3, Sigurd Mikkelsen 1 og Jørgen H. Olsen 3 Biografi Forfatterne er alle medlemmer af den anførte arbejdsgruppe og tilknyttet forskellige arbejdsmedicinske miljøer: 1) Arbejds- og Miljømedicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital. 2) Dansk Ramazzini Center, Arbejdsmedicinsk Klinik, Aarhus Universitetshospital. 3) Institut for Cancer Epidemiologi, Kræftens Bekæmpelse, København. Jens Peter Bondes adresse Arbejds- og Miljømedicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. jpb@bbh.regionh.dk Denne artikel er en sammenfatning fra en konsensuskonference om evidensbaserede forebyggelsesmuligheder i forhold til brystkræft og natarbejde. Artiklen er baseret på anbefalinger udført af en arbejdsgruppe a. Fokus på arbejdet har været at finde den eksisterende evidens og dermed også mulige anbefalinger for, hvordan man kan forebygge den skadelige effekt af døgnrytmeforstyrrelsen, som ses ved skifteholdsarbejde. I 2007 klassificerede IARC skifteholdsarbejde med forstyrret døgnrytme som en sandsynlig kræftrisiko for mennesker (IARC-gruppe 2A). Da skifteholdsarbejde er udbredt, og det drejer sig om alvorlig sygdom, har forebyggelse høj prioritet. Derfor blev der afholdt en workshop i København den 26.-27. oktober 2011 med deltagelse af 16 forskere med særlig viden inden for basal, epidemiologisk og anvendt forskning med henblik på at vurdere forebyggelsesmuligheder. Workshoppens anbefalinger tager udgangspunkt i skifteholdsarbejde med forstyrret døgnrytme i relation til brystkræft, der havde størst vægt i IARC s vurdering. Den natlige udskillelse af melatonin fra koglekirtlen er en god indikator for døgnrytmen. Jo flere nætter man arbejder i træk, jo mere forskydes tidspunktet for den maksimale udskillelse, og derfor tilrådes højst 1-2 nattevagter i træk. Tilstrækkelig hviletid efterfølgende er vigtig. Tilsvarende gælder, at fremadskift (dag-aften-nat) giver mindre døgnrytmeforstyrrelse en baglænsskift, hvorfor fremadskift anbefales. Rødligt lys og begrænset lysintensitet om natten medfører mindre påvirkning af melatoninudskillelsen end stærkt blå-hvidt lys. Men samtidig reduceres a) I arbejdsgruppen deltog foruden forfatterne: David E. Blask, Mikko Härmä, Helge Kjuus, Harry J. de Koning, Jørn Olsen, Morten Møller,Eva S. Schernhammer, Richard G. Stevens og Thorbjörn Åkerstedt. 1065

Månedsskrift for almen praksis december 2012 Forebyggelse 1066 opmærksomhedsniveau og søvntrang, hvorfor yderligere teknisk og biologisk viden er nødvendig, før der kan gives mere præcise anbefalinger. Tidligere mammografiscreeninger blandt kvindelige natarbejdere under 50 år frarådes pga. et ugunstigt forhold mellem ulemper og fordele i denne aldersgruppe. Tilsvarende kan mammografiscreening med mindre interval end de sædvanlige to år blandt kvinder over 50 år ikke anbefales, idet man må forudse et uforholdsmæssigt stort antal falsk positive resultater. En forebyggende effekt af melatonintilskud på risikoen for brystkræft er ikke dokumenteret, men kan være en fremkommelig vej at gå, hvis der ikke kan påvises bivirkninger ved langvarig indtagelse af melatonin. Kvinder med brystkræft anbefales ikke at arbejde i skiftehold med natarbejde pga. stærk dyreeksperimentel dokumentation for øget tumorvækst ved udsættelse for lys om natten. Natarbejde er udbredt i alle lande. For at få et bedre videnskabeligt grundlag for anbefalinger af forebyggelse af skifteholdsrelaterede sygdomme, er det nødvendigt at gennemføre større studier med forskellige typer af skiftehold og forskellige former for lyspåvirkninger på døgnrytmen. Næsten en femtedel (19%) af den europæiske arbejdsstyrke har natarbejde i et vist omfang, mænd noget oftere end kvinder (23 versus 19%) (1). Det har været kendt længe, at natarbejde er forbundet med større ulykkesrisiko samt træthed, søvnmangel og måske hjerte-karsygdom (2-4). Det er omkring 25 år siden, at Richard Stevens beskrev den såkaldte melatoninhypotese, som blandt andet påstår, at udsættelse for kunstigt lys om natten øger risikoen for brystkræft, idet lys om natten hæmmer melatoninudskillelsen, herunder melatonins onkostatiske og antiøstrogene virkning (5). Siden er natarbejde inkluderet, og hypotesen om sammenhæng mellem natarbejde og brystkræft omfatter nu desuden søvnmangel, reduceret D-vitamin-produktion (pga. mindre soludsættelse ved natarbejde) samt epigenetiske ændringer af døgnrytmegener (6, 7). Det er imidlertid først inden for de seneste 10-15 år, at en række epidemiologiske undersøgelser har belyst problemstillingen omkring natarbejde og risikoen for brystkræft. Spørgsmålet kom for alvor på dagsordenen, da en ekspertgruppe under WHO s internationale kræftforskningsinstitut i 2007 klassificerede skifteholdsarbejde, som involverer døgnrytmeforstyrrelse, som sandsynlig årsag til brystkræft for mennesker (gruppe 2A) (8, 9). Denne konklusion var dels baseret på en vurdering af 56 dyreforsøg, hvor International Agency for Research on Cancer (IARC) fandt tilstrækkelig evidens for kræftfremkaldende virkning af lys i mørkeperioden, og dels på en vurdering af otte epidemiologiske undersøgelser, hvor evidensen samlet blev vurderet som begrænset, idet bias og konfounding ikke med rimelighed kunne udelukkes.

Der er belæg for at fraråde kvinder med brystkræft at arbejde om natten. Foto: Colourbox. Endvidere vurderede ekspertgruppen, at der på basis af dyreforsøg og overensstemmelse i relevante fysiologiske døgnrytme systemer hos dyr og mennesker var stærkt biologisk belæg for at antage en kausal sammenhæng mellem døgnrytmeforstyrrelse og udvikling af maligne tumorer. Her i landet skabte det opmærksomhed, da Arbejdsskadestyrelsen med udgangspunkt i IARC s vurdering fandt grundlag for at anerkende brystkræft som mulig arbejdsskade hos kvinder med mindst 20 års natarbejde. Indtil videre har over 120 kvinder fået anerkendt en brystkræftlidelse som følge af natarbejde overvejende kvinder ansat i sundhedssektoren. Spørgsmålet om, hvad der kan gøres for at forebygge, har derfor meldt sig med stor styrke. Også praktiserende læger vil blive konfronteret med spørgsmål om kræft i forhold til natarbejde fra ængstelige patienter. Det er baggrunden for nærværende oversigt, som primært er baseret på en workshop, der blev afholdt i København i oktober 2011 med det formål at opnå konsensus blandt forskerne om mulighederne for forebyggelse (10). Workshoppens anbefalinger tager udgangspunkt i mulighederne for at minimere døgnrytmeforstyrrelser ved natarbejde, idet døgnrytmeforstyrrelse antages at være af afgørende betydning. I det følgende gives derfor først en kort oversigt over viden vedrørende lys, døgnrytmeforstyrrelse og melatonin, og dernæst en kort gennemgang af workshoppens anbefalinger. 1067

Forebyggelse Lys, døgnrytmer og melatonin De evolutionsskabte fysiologiske svingninger i blandt andet søvn-vågen-cyklus, legemstemperatur, blodtryk, hormonudskillelse og metabolisme i løbet af døgnets 24 timer forekommer på cellulært niveau hos alle dyrearter og er afgørende for livet. Disse fysiologiske døgnrytmer koordineres af en endogen pacemaker i hypothalamus. Pacemakeren synkroniseres med døgnets lys-mørke-cyklus via særlige lysfølsomme ganglieceller i retina og videresender information om tidspunktet på dagen til resten af organismen via koglekirtlens udskillelse af neurohormonet melatonin. Melatonin produceres fra solnedgang til solopgang, primært i nattetimerne, hvorimod udskillelsen om dagen er praktisk taget nul (Figur 1). Mens peak-koncentrationen af melatonin signalerer døgnets tidspunkt (nat), er varigheden af melatoninudskillelsen (afstanden mellem solnedgang og solopgang) et udtryk for dagens længde og dermed årstid. Udsættelse for lys om natten af en vis intensitet, varighed og bølgelængde medfører øjeblikkeligt en reduktion i melatoninproduktionen samt en desynkronisering af den centrale pacemaker i hypothalamus i forhold til den ydre lys-mørke-cyklus. Ved udsættelse for lys i flere på hinanden følgende nætter kan der desuden ske en desynkronisering med perifere pacemakere i vævenes celler. Mange eksperimentelle undersøgelser viser samstemmende, at høj koncentration af melatonin i blodet beskytter normale celler mod malign transformation og virker hæmmende på kræftcellers vækst. I overensstemmelse hermed viser dyrestudier, at udsættelse for kraftigt blå-hvidt lys i mørkeperioden medfører accelereret vækst af maligne svulster. Det har vakt særlig interesse, at også humane brystkræftceller implanteret i rotter udviser markant øget vækst, når rotterne udsættes Figur 1 / Udskillelse af melatonin fra koglekirtlen over døgnets 24 timer i forhold til lys-mørkeperioden (reproduceret fra Shaffi, Shaffi, red. Biological rhythms, mood disorders, light therapy and the pineal gland. Washington: American Psychiatric Press, Inc., 1990). Plasma melatonin (pg/ml) 70 60 50 40 30 20 10 0 8am 10am 12pm 2pm 4pm 6pm 8pm 10pm 12am 2am 4am 6am Time (hours of day) 1068

for lys i mørkeperioden, og at denne effekt skyldes den ledsagende hæmning af den natlige udskillelse af melatonin. Melatonin er den mest stabile og pålidelige biologiske markør for døgnrytmen hos dyr og mennesker. Fire ud af fem prospektive undesøgelser viser, at kvinder med lav natlig udskillelse af melatonin (uanset årsag) har senere øget risiko for brystkræft. Desværre er der kun få studier, som i detaljer vurderer, hvorledes arbejde om natten påvirker melatonineksponeringsprofilen, og særligt i hvilket omfang alternative skiftsystemer medfører faseforskydning af og reduceret melatoninudskillelse. Den epidemiologiske evidens Der er til dato offentliggjort i alt 14 undersøgelser, som eksplicit belyser risikoen for brystkræft i relation til arbejde om natten. Hovedparten rapporterer en øget risiko, men det er et hovedproblem for en samlet vurdering, at der arbejdes med mange forskellige definitioner af natarbejde, og at der ikke nogen åbenlys konsistens mellem resultaterne i de forskellige studier. Nogle tyder på, at risikoen for brystkræft kun er øget efter 20-30 års arbejde om natten, mens andre finder en øget risiko allerede efter få år, og atter andre studier påviser ingen øget risiko, uden at det er klart hvorfor. Den seneste danske undersøgelse omfatter kvinder ansat i forsvaret (11). Her finder man en øget risiko for brystkræft i hele undersøgelsesgruppen, som kan være tilfældig, men en mere sikker risiko blandt kvinder, som har arbejdet i mere end seks år med mere end to nattevagter om ugen. Samtidig synes risikoen at vokse med voksende varighed af natarbejde. De epidemiologiske undersøgelser er fortsat for få og usikre til, at man alene på det grundlag kan give evidensbaserede anbefalinger om forebyggelsesmuligheder. Derfor er det følgende især baseret på en vurdering af mulighederne for at minimere døgnrytmeforstyrrelse ved natarbejde. Hvordan forebygges døgnrytmeforstyrrelser? Den mest nærliggende og mest effektive forebyggelsesmulighed er selvfølgelig at begrænse arbejde om natten i videst muligt omfang. I erkendelse af, at arbejde om natten ikke kan afskaffes inden for mange sektorer især inden for sundhedssektoren, omsorgssektoren, transportområdet og inden for vagt og overvågning nåede workshoppen på baggrund af ovenstående frem til følgende anbefalinger: 1. Fremadrullende skift med højst to nattevagter i træk For hver nats arbejde med udsættelse for hvidt lys forskydes tidspunktet for den maksimale sekretion af melatonin med omkring en time (Figur 2), og jo flere nætter man arbejder i træk, desto større faseforskydning. Hvis man kun arbejder én nat ad gangen (pragmatisk to), er døgnrytmeforstyrrelsen begrænset, og der vil kunne opnås fuld restitu- 1069

Figur 2 / Akrofase for melatonin (maksimal koncentration, middelværdi ± standardfejl) blandt arbejdere, der går fra dagtid til fast nattearbejde gennem 14 dage (øverste kurve) og en kontrolgruppe af dagarbejdere (nederste kurve). Figuren viser, hvorledes akrofasen forskydes omkring en time pr. nattevagt (reproduceret fra Barnes et al, 1998). Time (24) (c) Maintenance crew (summer) 24 20 16 n=17 12 8 n=14 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Study day tion i løbet af den følgende hvileperiode uden natlig lyspåvirkning. Det er væsentligt, at restitutionsfasen efter 1-2 nattevagter er tilstrækkelig til at få hvilet ud og få tilstrækkelig søvn i praksis mindst et døgn efter en nattevagt, og flere døgn efter flere nattevagter. Hertil kommer, at skifteholdsarbejde tilrettelagt i fremadrul (dag-aften-nat), alt andet lige, medfører mindre forstyrrelse i døgnrytmen. Månedsskrift for almen praksis december 2012 1070 2. Begræns udsættelsen for skarpt blå-hvidt lys om natten Skarpt blå-hvidt lys medfører en hurtigere og kraftigere hæmning af melatoninudskillelsen fra koglekirtlen, mens rødt lys medfører mindre hæmning. Arbejde i rødt lys må derfor formodes at medføre mindre døgnrytmeforstyrrelse end arbejde i blå-hvidt lys, men arbejde i rødt lys virker søvndyssende, nedsætter opmærksomhed og reaktionsevne, og kan derfor kompromittere arbejdsevne og sikkerhed. Hertil kommer, at nogle opgaver forudsætter skarpt hvidt lys. Mens kraftigt hvidt lys i den første halvdel af natten forsinker den maksimale melatoninudskillelse (og skaber størst døgnrytmeforstyrrelse), kan udsættelse for skarpt hvidt lys sidst på natten og efter nattevagten bidrage til en hurtigere genetablering af den normale døgnrytme. Man ved dog fortsat for lidt til at kunne anbefale bestemte lysstyrker og farver. 3. Power naps ved natarbejde Arbejde om natten er stærkt relateret til kortere søvnvarighed og søvnforstyrrelse, og førstnævnte er også mistænkt for at være relateret til risikoen for brystkræft. Hvileperioder og power naps i nattetimerne kan øge opmærksomhed og vågenhed, men der er dog ingen evidens

for, at power naps i sig selv mindsker døgnforstyrrelse og risikoen for brystkræft. 4. Kvinder med brystkræft frarådes natarbejde Mens der fortsat knytter sig en del usikkerhed til, i hvilket omfang arbejde om natten, som det forekommer mest, er forbundet med en reel øget risiko for brystkræft, er der stærke eksperimentelle indikationer på, at lysinduceret reduktion af den natlige melatoninudskillelse medfører øget vækst af eksisterende tumorvæv. Der er derfor belæg for at fraråde kvinder med brystkræft at arbejde om natten. Boks 1 / Hvordan forebygges døgnrytmeforstyrrelser? Arbejdsgruppens anbefalinger. 1. Fremadrullende skift med højst to nattevagter i træk 2. Begræns udsættelsen for skarpt blå-hvidt lys om natten 3. Power naps ved natarbejde 4. Kvinder med brystkræft frarådes natarbejde Workshoppen overvejede en række andre mulige foranstaltninger uden at finde tilstrækkeligt grundlag til at kunne anbefale disse. Det drejer sig om: Begrænsning af de samlede antal år med natarbejde (hvor data til belysning af nedre grænse var for svage). Indførelse af intensiveret mammografiscreening blandt natarbejdere (hvor en vurdering af fordele og ulemper ikke taler herfor, fordi et intensiveret screeningsprogram blandt kvinder under 50 år kan medføre en uacceptabel høj forekomst af positive tilfælde). Behandling med melatonin (som kan synes et rationelt valg, men hvor langtidseffekter er ukendte, og kendskab til relevante doseringsregimer ikke er belyst i randomiseret kontrolleret undersøgelse). Periodiske helbredsundersøgelser (hvor der ikke foreligger noget dokumentation for en gavnlig effekt). Arbejde om natten kan have andre helbredskonsekvenser end brystkræft ud over ulykker og søvnforstyrrelser måske kardiovaskulær sygdom og metaboliske sygdomme, herunder f.eks. diabetes. Forebyggelsesforanstaltninger og rådgivning af den enkelte arbejdstager må naturligvis være baseret på en helhedsvurdering. De her nævnte anbefalinger med udgangspunkt i brystkræft er dog i god overensstemmelse med generelle anbefalinger vedrørende minimering af sundhedsskadelige effekter ved natarbejde. Efterlevelse af anbefalingerne kan imidlertid på mange arbejdspladser virke særdeles indgribende i de arbejdsrutiner, som man har. For nogen kan afvikling af natarbejdet i samlede klumper med flere konsekutive nattevagter i træk og efterfølgende 1071

Forebyggelse sammenhængende frihedsperioder være at foretrække ud fra familiære, sociale og trivselsmæssige hensyn. Det er vigtigt at understrege, at nærværende anbefalinger alene tager sigte på at give et evidensbaseret bud på, hvad der kan gøres for at nedbringe en potentiel risiko for kræft (og måske andre skiftearbejdsrelaterede sygdomme), men vidensgrundlaget for tvungne foranstaltninger er efter forfattergruppens vurdering endnu for spinkelt. Vi kan imødese mange nye studier vedrørende den vigtige problemstilling om arbejde om natten og kræft i de følgende år, og det vil dels skabe mere sikker viden om den potentielle, men ikke fuldt dokumenterede risiko ved natarbejde og forhåbentlig også mere konkret viden om de mest effektive forebyggelsesforanstaltninger. Økonomiske interessekonflikter: ingen. Se også supplerende materiale fra MediBox Brystkræft mammacancer http://www.medibox.dk/show.php?docid=22735 Kræftpakke pakkeforløb for kræftbehandling regionernes lokale forløbspakker http://www.medibox.dk/show.php?docid=22735 Månedsskrift for almen praksis december 2012 Litteratur 1. European Foundation for the Improvement of Living and Working Conditions. 5th European Working Conditions Survey. Luxembourg: Publications Office of the European Union, 2012. 2. Harma M, Kecklund G. Shift work and health - how to proceed? Scand J Work Environ Health 2010;36:81-4. 3. Puttonen S, Harma M, Hublin C. Shift work and cardiovascular disease - pathways from circadian stress to morbidity. Scand J Work Environ Health 2010;36:96-108. 4. Wang XS, Armstrong ME, Cairns BJ et al. Shift work and chronic disease: the epidemiological evidence. Occup Med (Lond) 2011;61:78-89. 5. Stevens RG. Electric power use and breast cancer: a hypothesis. Am J Epidemiol 1987;125:556-61. 6. Stevens RG. Light-at-night, circadian disruption and breast cancer: assessment of existing evidence. Int J Epidemiol 2009;38:963-70. 7. Stevens RG. Working against our endogenous circadian clock: Breast cancer and electric lighting in the modern world. Mutat Res 2009;680:106-8. 8. Straif K, Baan R, Grosse Y et al. Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting. Lancet Oncol 2007;8:1065-6. 9. Painting, firefighting and shiftwork. Lyon: International Agency for research on Cancer, 2010:764. 10. Bonde JP, Hansen J, Kolstad HA et al. Work at night and breast cancer - report on evidence-based options for preventive actions. Scand J Work Environ Health 2012;38:380-90. 11. Hansen J, Lassen CF. Nested case-control study of night shift work and breast cancer risk among women in the Danish military. Occup Environ Med 2012;69: 551-6. 1072