Indholdsfortegnelse Indledning Side 2 Metode Side 3 Fysiologi Side 4 Graviditeten hos type 2 diabetikere Side 6 Graviditetslængde og præterm fødsel Side 8 Fødselsmetode Side 10 Maternelle faktorer Side 11 Børnedata Side 13 Diskussion og fejlkilder Side 16 Konklusion Side 16 Litteraturliste Side 17 1
Indledning I store dele af verdenen er prævalensen af type 2 diabetes stigende. Dette gør sig gældende for alle aldersgrupper, højst sandsynligt som et resultat af det stigende antal overvægtige. I sammenhæng hermed er det klinisk observeret, at antallet af gravide kvinder med prægestationel type 2 diabetes ligeledes er steget og således er på vej til at overskride antallet af graviditeter hos kvinder med type 1 diabetes. I udførte studier på gravide kvinder med type 2 diabetes har man haft til formål at undersøge og evaluere frekvensen af de maternelle komplikationer samt perinatal død og føtale kongenitte misdannelser hos børnene. Disse kvinder formodes at have større risiko for ovenstående udfald end andre gravide generelt, hvorfor der fra sundhedssektorens side, via hyppige kontroller, er sat stor fokus på kvindernes blodglukose og regulering heraf, idet det har vist sig, at velregulerede gravide diabetikere har større sandsynlighed for et godt forløb under og efter graviditeten. Denne opgave omhandler graviditet og fødsel i 2006 på Skejby Sygehus for kvinder med type 2 diabetes mellitus. Udfra HbA1c-målinger foretaget på kvinderne i 1.trimester har jeg valgt at inddele dem i 3 grupper alt efter, hvor velregulerede de optræder. Herudfra har jeg således kunnet analysere på visse udfald i forbindelse med graviditetslængden, fødslen og børnenes tilstand. I opgavens første del beskrives fysiologien hos diabetikere, herunder hvordan hyperglykæmien kan være årsag til visse senere opståede komplikationer. Efterfølgende har jeg valgt at fokusere på, hvorledes graviditeten forløber hos de implicerede type 2 diabetikere, samt hvilke konsekvenser det kan få for den gravide med henblik på graviditetslængde og fødsel i tilfælde af en graviditet, hvor blodglukosen har været høj og svingende. Slutteligt har fokus været rettet mod børnene og mod hvilke komplikationer, der for disse kan være forbundet med moderens diabetes. Dette være sig bl.a. fødselsvægt, kongenitte misdannelser samt perinatal død. 2
Metode Opgavens data er baseret på indsamling af information fra journaler for gravide type 2 diabetikere, der har født på Skejby Sygehus i 2006. Alle data er indført i Excel under moderens CPR-nr. Jeg har i den forbindelse noteret mig visse oplysninger hos disse kvinder såsom; amt, race, alder på konceptionstidspunkt og ved diabetesdebut, BMI, graviditetsuge ved henvisning, prægravid diabetesbehandling, andre sygdomme, anden medicin, insulinforbrug under graviditeten, HbA1c samt graviditetslængden. Herudaf vil visse oplysninger belyses nærmere i opgaven. Ligeledes har jeg for fødslen noteret mig, hvorvidt denne har været vaginal, herunder spontan eller igangsat, med cup eller tang, om der har været sectio, akut eller elektivt samt eventuelle komplikationer i form af udvikling af hypertension og præeklampsi i forbindelse med graviditeten. Det har med opgaven været ønskeligt at opnå en indsigt i betydningen for forskelle i udfaldene for diabeteskvinderne med henblik på målte værdier, indikerende hvor velreguleret sygdommen har været. For at muliggøre dette har jeg ud fra HbA1c-værdier inddelt kvinderne i 3 grupper. Traditionelt anvendes HbA1c til vurdering af det gennemsnitlige blodglukoseniveau i de foregående uger og dermed netop til kontrol af, hvor velregulerede kvinderne har været i denne periode. Det forholder sig generelt sådan, at jo højere HbA1c, desto større er risikoen blandt diabetikere for præterme fødsler samt kongenitte misdannelser og makrosomi hos børnene. Værdierne for HbA1c har jeg udvalgt svarende til 1.trimester, da organogenesen her finder sted og således er under stærk påvirkning af et eventuelt forhøjet blodglukoseniveau. Dette har således resulteret i en velreguleret gruppe (12 stk.) med HbA1c < 6,4%, en mellemgruppe (4 stk.) med HbA1c i intervallet 6,4 6,9% samt en dårligt reguleret gruppe (7 stk.) med HbA1c > 6,9%, hhv. gruppe 1, 2 og 3. Hvad angår børnenes tilstande har jeg noteret mig forekomsten af perinatal død, kongenitte misdannelser, hypoglykæmi, fødselsvægt, udvikling af RDS, Apgarscore efter 5 minutter, navlesnors ph og base excess samt antal dage indlagt på neonatal afdeling. Også her vil enkelte faktorer trækkes ud og belyses nærmere. Jeg har så vidt muligt forsøgt at sammenholde resultaterne fra denne opgave med oplysninger, der foreligger for baggrundsbefolkningen, hvorudfra jeg således har kunnet beregne relative risici med dertil hørende sikkerhedsintervaller og p-værdier. I alt er der lavet data på 23 kvinder og 25 børn, hvilket må siges at være et meget lavt antal, og hvilket naturligvis ikke giver god basis for statistiske beregninger eller sikre p-værdier. Dog kan resultaterne give et indtryk af, hvordan udfaldene med større sikkerhed ville forholde sig i en større kohorte og således på den måde være et oplæg til flere studier inden for emnet. 3
Fysiologi Type 2 diabetes benævnes Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM) eller i folkemunde gammelmandssukkersyge. Disse betegnelser er nu omdiskuterede, idet mange af patienterne behandles med insulin. Samtidig optræder sygdommen hos flere og flere i de yngre aldersklasser, hvilket formentligt skal ses i lyset af, at antallet af overvægtige generelt har været stærkt stigende i de seneste år, og ligeledes er der et stigende antal af kvinder med anden etnisk baggrund, hvor hyppigheden af type 2 diabetes hos yngre ofte er højere. Type 2 diabetes er den hyppigste diabetesform og skyldes både insulinresistens i muskelvæv, fedtvæv og i leveren samt en defekt udskillelse af insulin. Sidstnævnte forekommer dog ikke i samme grad som tilfældet er for type 1 diabetes. I modsætning til netop type 1 diabetes er dannelsen af ketonstoffer ved type 2 diabetes sjælden, da der som oftest forefindes tilstrækkeligt med insulin til at hæmme dannelsen heraf i leveren. Ketoacidosen kan dog fremskyndes, f.eks. i forbindelse med stressaktioner såsom et myocardie infarkt. Med henblik på lipolysen hos type 2 diabetikerne er denne ikke optimal, hvorfor blodets indhold af triglycerider er forhøjet. Årsagen til sygdommen kendes ikke med sikkerhed, men nyere undersøgelser har vist, at arvelige faktorer, miljøfaktorer og ikke mindst livsstilsfaktorer, såsom fedtholdig kost, tobaksrygning, overvægt og nedsat fysisk aktivitet, i særlig grad har betydning for sygdomsudviklingen hos arveligt disponerede personer. Den nedsatte udskillelse af insulin kombineret med insulinresistens i vævene fører til hyperglykæmi, idet insulinen er essentiel i forbindelse med transporten af glukose over cellemembranen og ind i cellerne. Når blodglukosen stiger over den renale plasmatærskel, forekommer der glukosuri. Som et resultat af den osmotiske effekt følger vand med glukosen, hvorfor der ligeledes forekommer polyuri, excessiv væsketab og dehydrering. I forbindelse med dette væsketab reduceres det cirkulerende blodvolumen og kompromitterer den cardiovaskulære funktion, hvilket kan lede til cirkulatorisk svigt og i værste fald hyperosmolær koma. Type 2 diabetes er imidlertid ofte uden de helt store symptomer, hvorfor sygdommen hyppigt og tilfældigt diagnosticeres i forbindelse med andre undersøgelser for sygdomme, der kan have en sammenhæng med patientens diabetes. Sygdomme, der ofte er forbundet med nyopdagelse af type 2 diabetes, ses at være AMI, angina pectoris og apopleksia cerebri. Som hovedregel antager man, at patienterne ved diagnosetidspunktet har haft sygdommen i en længere årrække, hvilket kan få en væsentlig betydning, idet sygdommen er forbundet med udvikling af flere følgesygdomme. De mest almindelige og langsigtede forandringer er diabetisk retinopati, nefropati og neuropati. Disse 4
forandringer sker pga. læsioner i det vaskulære system, hvor de store kar udviser arterosklerotiske tendenser med store aflejringer af lipidholdige plaques i arterierne. I mikrokarrene sker forandringerne svarende til basalmembranen, der fortykkes, og dermed øges diffusionsvejen førende til nedsat optag af næringsstoffer til vævene, samt utilstrækkelig fraførelse af affaldsstoffer, alt sammen resulterende i vævsskade. Hos omkring en tredjedel af patienterne udvikles nyresvigt pga. en svækkelse af den glomerulære filtration. Dette kan resultere i ødemudvikling og hypertension. Samtidig er patienterne i risiko for at udvikle katarakt, glaukom og retinopati, der ubehandlet kan føre til blindhed. Af betydning for udvikling af disse forandringer er en nedsat blodtilførsel til retina, store udsving i blodglukosen samt hypertension. Derudover er diabetisk neuropati en kendt og hyppig komplikation til længerevarende diabetes. Det drejer sig typisk om de sensoriske nerver i ekstremiteterne og vil vise sig ved nedsat smerte- og berøringssans på fødderne samt føleforstyrrelser i form af smertende og sovende fornemmelser i benene. Endelig ses udvikling af diabetiske fodsår ved trykpunkter, der i yderste konsekvens kan resultere i amputation. Selve håndteringen af type 2 diabetespatienter beror på flere punkter. Formålet er først og fremmest at justere blodglukosen til at tåleligt niveau nær det normale og derefter så vidt muligt at fastholde dette. Hermed nedsættes også risikoen for udvikling af ovenstående følgesygdomme. For at opnå dette lægges vægten i høj grad på informering og oplæring af patienterne. Dette omfatter bl.a. diæt oftest med henblik på vægttab, evt. tablet- og insulinbehandling samt anbefalinger om ændret livsstil i form af rygeophør og motionsvaner. Kontrollen af patienterne, hvor velregulerede de er, kan udføres på flere måder. Til umiddelbar vurdering af situationen er det oplagt at måle blodglukosen, men også patienternes egne målinger heraf er brugbare. Når kroppen producerer nye blodlegemer, vil glukose bindes til hæmoglobinet, og denne mængde glukose er proportional med blodglukosen. Med andre ord, jo højere blodglukose, jo større del af hæmoglobinet vil blive glykosyleret, benævnt HbA1c. De røde blodlegemer har en gennemsnitlig levetid på 3 måneder, og ved at måle HbA1c kan man således få et indtryk af det gennemsnitlige blodglukoseniveau og således, hvor velreguleret patienten har været i denne periode. 5
Graviditeten hos type 2 diabetikere Mulighederne for, at kvinder med diabetes kan gennemgå en graviditet og få et raskt barn, er i dag virkelig gode. Men graviditet hos diabetikere giver dog fortsat grund til speciel opmærksomhed. Det er således endnu vigtigere for den gravide at have sin diabetes under kontrol i forbindelse med graviditeten. Studier viser nemlig, at gravide diabetikere har stor risiko for at føde et barn med misdannelser, ligesom hyppigheden af makrosomi er tiltagende. Derudover har barnet en væsentligt forhøjet risiko på 40 % for selv at udvikle diabetes senere i livet. Men ikke kun fosteret lider under moderens dysregulerede diabetes. Den gravide er således også selv i risiko for at udvikle hypertension og præeklampsi ligesom fødslen ofte kompliceres heraf. For den gravide diabetiker er det ønskeligt at få blodglukoseværdierne til at ligge inden for normalværdierne, ligesom HbA1c helst skal ligge under 6,4 %. I så fald mindskes ovenstående risici betragteligt 1. Risikoen for misdannelser er størst i 1.trimester, hvor organogenesen finder sted. På dette tidspunkt er der mange, der end ikke er bevidste om, at de er gravide. Et dansk studie viser, at graviditeter kompliceret af type 2 diabetes giver en risiko på 6,7 % for alvorlige misdannelser hos barnet 2. Makrosomien hos barnet optræder som følge af, at glukosen diffunderer over placenta. Barnets insulinproduktion er i modsætning til moderens intakt, hvilket betyder, at den store mængde glukose i barnets blod vil blive transporteret ind i cellerne og her lagret som fedt. Ydermere vokser placenta og mængden af fostervand, alt sammen medvirkende til en forøget risiko for præterm fødsel og komplikationer i forbindelse hermed. Det skal naturligvis også nævnes, at barnets høje fødselsvægt vanskeliggør en vaginal fødsel, hvorfor der i disse tilfælde ofte bliver tale om komplikationer i form af skulderdystoci og frakturer, eller at fødslen ender i akut sectio. Barnets til stadighed høje insulinproduktion vil efter fødslen bevirke en risiko for udvikling af hypoglykæmi som følge af ophør af glukoseleverancen, hvorfor sygehuspersonalet i timerne efter fødslen særligt er opmærksomt herpå. Insulinbehovet under graviditeten er aldeles svingende. Hvor det typisk falder i de første uger, stiger behovet igen gradvist efter uge 20, hvilket også fremgår for de kvinder, jeg har indsamlet data på, jf. figur 1. Denne stigning i insulinbehovet er således også én af hovedårsagerne til, at tabletbehandling skal konverteres til insulinbehandling, idet tabletter ikke kan holde blodglukoseværdierne normale i sidste del af graviditeten. Endvidere er der risiko for langvarig hypoglykæmi hos det nyfødte barn efter tabletbehandling. 1 Diabetes og graviditet 2 Poor Pregnancy Outcome in Women With Type 2 Diabetes 6
Jeg har beregnet et gennemsnitligt insulinindtag for kvinderne igennem graviditetsperioden. Dog kan tallene være en smule usikre, idet ikke alle kvinderne har været insulinbehandlede, og hos andre har forbruget ikke været registreret kontinuerligt. Faktorer, der naturligvis giver en vis usikkerhed, men teorien bekræftes, idet både faldet og stigningen i behovet fremgår. Insulinenheder 70 60 50 40 30 20 10 0 Uge 8-9 Uge 10-11 Uge 12-13 Uge 16-17 Uge 18-19 Uge 22-23 Uge 26-27 Uge 32-33 Uge 36-37 Uge 38-39 Insulinforbrug Graviditetsuge Figur 1. Sammenhæng mellem graviditetsuge og det gennemsnitlige insulinbehov. Komplikationer for den gravide i forbindelse med graviditeten er som tidligere omtalt bl.a. udvikling af hypertension og præeklampsi. For kvinderne i denne opgave udvikler 2 (8,7 %) præeklampsi. Én af disse kvinder tilhører gruppe 1, altså den velregulerede gruppe på 12 kvinder, mens den anden tilhører gruppe 3, den dårligt regulerede på 7 kvinder. Det vil med andre ord sige, at 8,3 % af kvinderne i den velregulerede gruppe udvikler præeklampsi, mens dette er tilfældet for 14,3 % i den dårligt regulerede gruppe. Således beregnes en relativ risiko på 1,71 for at udvikle præeklampsi, hvis man tilhører den dårligt regulerede i forhold til den velregulerede gruppe. Dette er dog ikke signifikant med et 95 % sikkerhedsinterval på [0,12 ; 23,32], altså indeholdende 1, en z- værdi på 0,40 og en p-værdi på 0,68 2 andre kvinder udvikler hypertension, hvoraf den ene er i gruppe 1 (8,3 %), mens den anden er i gruppe 2 (25 %). Dette giver en relativ risiko på 3 for at udvikle hypertension, hvis man tilhører mellemgruppen i forhold til den velregulerede gruppe. Heller ikke dette er signifikant med et 95 % sikkerhedsinterval på [0,24 ; 37,7], en z-værdi på 0,85 og en p-værdi på 0,40. 7
Graviditetslængde og præterm fødsel Ikke-planlagte graviditeter er et væsentligt problem i forbindelse med at opnå god prækonceptionel diabetisk kontrol. Det er velkendt, at kombinationen af prægestationel diabetes og graviditet kan være forbundet med betydelige problemer. Der er således en forøget hyppighed af bl.a. præterm fødsel i disse graviditeter. Jeg har derfor valgt at se nærmere på, om dette også belyses for kvinderne i denne opgave. I nedenstående figur 2 er indført den gennemsnitlige graviditetslængde i dage for de enkelte grupper, der som tidligere anført er opstået efter HbA1c-målinger foretaget i 1.trimester. 265 260 Dage 255 250 245 240 Gruppe 1 (HbA1c < 6,4%) Gruppe 2 (HbA1c 6,4-6,9%) Gruppe 3 (HbA1c >6,9%) Graviditetslængde i dage Figur 2. Udfra figur 2 ses det, at den velregulerede gruppe 1, om end stærkt forfulgt af den dårligt regulerede gruppe 3, gennemsnitligt har den længste graviditet. Kvinderne i gruppe 3, med en gennemsnitlig graviditetslængde på 260 dage, holder sig altså lige nøjagtigt inden for grænsen med henblik på spørgsmålet, om de som gruppe generelt føder prætermt. Gruppe 2, der forventeligt ville have længere graviditet end gruppe 3, viser sig for disse data at have den gennemsnitligt korteste graviditet på 250 dage. Forklaringen på dette billede kan formentligt findes i, at grupperne er så små, hvorfor blot et enkelt udfald får store resultatmæssige konsekvenser, og usikkerheden bliver væsentligt forhøjet. Det må således forventes, at resultatet for undersøgelser med en større kohorte vil falde ud sådan, at den gennemsnitlige graviditetslængde falder med, hvor dårligt reguleret sygdommen er hos de gravide diabeteskvinder. Diabetikere forventes generelt at føde prætermt, en konsekvens opstået bl.a. pga. den større risiko for makrosomi hos børnene. Det er herunder veldokumenteret, at risikoen for komplikationer hos præmature børn er stigende. De kan således fødes med umodne kropsfunktioner, som viser sig i form af eksempelvis gulsot, respirationsproblemer og svag sutterefleks. Sværere komplikationer ses 8
ligeledes som kongenitte misdannelser, CNS-anomalier og immundefekter, hvorfor disse børn har flere indlæggelsesdage på neonatal afdeling. Ved at sammenholde denne opgaves data med baggrundsbefolkningen, altså hvor ofte gravide generelt føder prætermt, findes således også en markant forskel, jf. figur 3 og tabel 1. Figur 3 og tabel 1 viser gestationslængden for baggrundsbefolkningen og de 23 Skejby-diabetikere. 100 80 Prævalensen af fødsler (%) 60 40 20 Hele Danmark Skejby diabetikere 0 < uge 32 uge 32-36 uge 37+ uoplyst Gestationslængde (uger) Figur 3 Alle fødte børn i Danmark (år 2006) Skejby-diabetikernes børn (år 2006) < uge 32 819 (1,25 %) 2 (8 %) Uge 32-36 3828 (5,83 %) 5 (20 %) Uge 37+ 60 236 (91,76 %) 18 (72 %) Uoplyst gestationslængde 764 (1,16 %) 0 I alt fødte præmature børn 4647 (7,08 %) 7 (28 %) I alt fødte børn 65 647 25 Tabel 1 764 kvinder har uoplyst gestationslængde i Danmark, og denne gruppe er således ikke medregnet i de følgende, idet det er uvist, hvilken gruppe disse kvinder tilhører. Udfra figur 3 og tabel 1 ses det, at risikoen for at føde før uge 32 generelt er lav, hhv. 1,25 % for baggrundsbefolkningen 3 og 8 % for Skejby-diabetikerne. Den relative risiko for at føde før uge 32 for Skejby-diabetikerne i forhold til baggrundsbefolkningen er således 6,42. 95 % 3 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr. 4, marts 2007 9
sikkerhedsintervallet findes at være [1,85 ; 26,25], hvormed det med sikkerhed kan konkluderes, at ovenstående beregnede relative risiko er signifikant med en p-værdi på 0,004. Mellem uge 32 og 36 findes der ligeledes en forskel mellem Skejby-diabetikerne og baggrundsbefolkningen. Den relative risiko fås her til 3,43 med et 95 % sikkerhedsinterval på [1,57 ; 7,51], en z-værdi på 3,08 og en p-værdi på 0,002, hvorfor den beregnede relative risiko igen må konkluderes at være signifikant. Udfra Skejby-diabetikernes data føder i alt 5 ud af 23 kvinder, 2 heraf med tvillinger, prætermt. Dette betyder sammenlagt, at mere end hver 5. kvinde føder prætermt, hvilket ganske sandsynligt kan tilskrives deres diabetessygdom Sammenholdt fødes altså 7,08% præmature børn i Danmarks befolkning. Dette tal er for Skejbydiabetikerne helt oppe på 28%, hvilket giver en relativ risiko på 3,96. 95% sikkerhedsintervallet fås her til [2,11 ; 7,42], z-værdien 4,28 og p-værdi < 0,0001, hvoraf igen kan konkluderes, at den beregnede risiko er signifikant. Fødselsmetode Diabeteskvinderne i denne opgave er som tidligere nævnt opdelt i 3 grupper efter deres HbA1cværdier svarende til 1.trimester. I forbindelse med fødslen kunne det være interessant at få belyst, hvorvidt der foreligger en forskel mellem grupperne, om kvindernes grad af regulering har indflydelse på fødselsmåden. Tabel 2 viser udfaldet af fødslerne for de 23 Skejby-diabetikere. Gruppe 1 (HbA1c < 6,4%) Gruppe 2 (HbA1c 6,4-6,9%) Gruppe 3 (HbA1c > 6,9%) Vaginal fødsel spontant 4 1 1 Vaginal fødsel igangsat 4 3 2 Sectio elektivt 1 0 1 Sectio akut 3 0 3 I alt sectio 4 (33,33%) 0 (0%) 4 (57,14%) I alt 12 4 7 Tabel 2 10
Udfra tabel 2 beregnes risikoen for sectio for de enkelte grupper, hvilken findes til 33,33 %, 0 % og 57,12 %, hvis man tilhører henholdsvis den vel-, mellem- eller dårligt regulerede gruppe. Om dette udfald er tilfældigt, kan belyses ved at beregne risikodifferencen på de 3 grupper. Risikodifferencen mellem den vel- og dårligt regulerede gruppe er 23,81 %. Det dertil hørende 95 % sikkerhedsinterval fås til [-0,22 ; 0,69]. For denne sammenligning mellem gruppe 1 og 3 ville det være forventeligt at finde en signifikant forskel, da den velregulerede gruppe teoretisk set burde have lavere risiko for sectio i forhold til den dårligt regulerede gruppe. Men med ovenstående sikkerhedsinterval for risikodifferensen ses det, at 0 er indeholdt, og resultatet er således ikke signifikant. Igen kan årsagen hertil formentligt findes i studiepopulationens begrænsede størrelse, hvorfor anbefalingen om stram kontrol af diabetessygdommen hos gravide i forhold til fødslen stadig vil gøre sig gældende. Ved sammenligning mellem gruppe 2 og 3 findes risikodifferensen at være 57,14 %, hvilket med andre ord vil sige, at en kvinde i den dårligt regulerede gruppe 3 har godt 57 % større risiko for at ende med sectio i forhold til en kvinde i den mellemregulerede gruppe 2. 95 % sikkerhedsintervallet findes her at være [0,20 ; 0,94], hvoraf kan konkluderes, at risikodifferensen er signifikant. Udfra tabel 2 ses det, at i alt 8 diabeteskvinder (34,78 %) på Skejby Sygehus i 2006 føder ved sectio. Til sammenligning fødte 22,26 % (14 051 ud af i alt 63 132 kvinder) 4 ved sectio i Danmark samme år. Ved beregning af risikodifferensen samt 95 % sikkerhedsinterval herfor fås henholdsvis 12,53 % og [-0,07 ; 0,32], hvorfor risikodifferencen ikke er signifikant, og der kan således ikke konkluderes noget med sikkerhed. Maternelle faktorer For de maternelle faktorer har jeg særligt beskæftiget mig med race og prægravid BMI. I Danmark findes type 2-diabetes med en prævalens, som er 5-7 gange højere blandt personer med indvandrerbaggrund end blandt ikke-indvandrere og med en relativ overhyppighed blandt kvinder 5. Samtidig viser udenlandske studier, at den etniske herkomst har stor betydning for udfaldet af graviditeten hos diabetikere, hvor komplikationer oftest ses hos den ikke-kaukasiske race 6. I denne opgave er der 6 kvinder med anden etnisk baggrund. Gennemgående for disse kvinder er, at de befinder sig i de 2 dårligst regulerede grupper med henblik på HbA1c målt i 1.trimester, henholdsvis 3 i gruppe 2 og 3 i gruppe 3. Kun én af de 6 er førstegangsfødende, hvorfor 4 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr. 4, marts 2007 5 Indvandrere og type 2-diabetes 6 Outcomes of pregnancies in women with pre-existing type 1 or type 2 diabetes, in an ethnically mixed population 11
gennemsnitsalderen på konceptionstidspunktet også er høj, svarende til 36 år. 2 af kvinderne er moderat overvægtige med et prægravid BMI over 25 (henholdsvis på 27 og 27,2). På trods af kvindernes etniske baggrund samt deres placering i gruppe 2 og 3 er der dog ingen af disse, der føder børn med kongenitte misdannelser. 1 kvinde føder prætermt ligesom 1 kvinde udvikler præeklampsi. Sammenholdt med de danske kvinder giver dette resultat henholdsvis relative risici og dertil hørende 95 % sikkerhedsintervaller på 0,71 og [0,10 ; 5,15] samt 2,83 og [0,21 ; 38,57]. Hvad angår indlæggelsesdage på neonatal afdeling for deres børn er der heller ikke nogen variation i forhold til de resterende kvinder i populationen. Udfra denne opgaves data kan det således ikke sluttes, at diabeteskvinder med anden etnisk baggrund er i større risiko for komplikationer, end hvad tilfældet er for kvinder med diabetes i den kaukasiske race. Risikoen for at føde ved sectio stiger med et højt BMI. For kvinderne med type 2 diabetes er det velkendt, at de ofte har et højere BMI end baggrundsbefolkningen. For at teste hypoteserne, at der er en sammenhæng mellem kvindernes vægt og fødselsmåde, samt at diabetiske kvinder er mere overvægtige, hvilket i øvrigt kan være en konkurrerende årsag udover deres diabetes til det høje antal af sectio, har jeg sammenholdt opgavens data med baggrundsbefolkningens. Udfra Sundhedsstyrelsens tal 7 ses der en tydelig sammenhæng mellem forhøjet BMI og en øget forekomst af sectio. Figur 4 og tabel 3 viser vægtfordelingen blandt gravide i Danmark i perioden 2004-1.kvartal 2006, hvilket er de nyeste tal fra Sundhedsstyrelsen, samt for Skejby-diabetikere i 2006. Andel kvinder (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Undervægt BMI < 18,5 Normalvægt BMI 18,5-24,9 Overvægt BMI > 25 Hele Danmark 2004-1.kvartal 2006 Skejby-diabetikere 2006 Figur 4 7 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 10. Nr. 14, juni 2006 12
Hele Danmark 2004-1.kvartal Skejby-diabetikere 2006 2006 Undervægtige af alle fødende 5696 (4,4 %) 0 Prægravid BMI < 18,5 Normalvægtige 82 924 (63,6 %) 9 (39,1 %) Prægravid BMI 18,5-24,9 Overvægtige 41 842 (32,1 %) 14 (60,9 %) Prægravid BMI > 25 I alt fødende 130 462 23 Tabel 3 Udfra figur 4 og tabel 3 ses det, at Skejby-diabetikerne procentvist er væsentligt mere overvægtige end baggrundsbefolkningen. Det kan således ikke udelukkes, at diabeteskvindernes prægravide BMI kan være en årsag til de mange graviditets- og fødselskomplikationer. Risikodifferencen mellem den overvægtige gruppe Skejby-diabetikere og samme gruppe i baggrundsbefolkningen beregnes til at være 28,8 % med et 95% sikkerhedsinterval på [0,09 ; 0,49]. Den beregnede risikodifferens ses således at være signifikant, hvorfor det kan konkluderes, at risikoen for at være overvægtig er større for gravide type 2 diabetikere i forhold til resten af Danmarks gravide. Børnedata Gravide diabetikere er risikopatienter og vil derfor blive tilbudt prænatal diagnostik i større omfang end gravide uden diabetes. En væsentlig del af de alvorlige misdannelser kan derfor teoretisk set være diagnosticeret prænatalt, og graviditeten kan være afsluttet med abort. Den prænatale diagnostik har derfor betydning for forløbet, hvis diagnosen stilles så tidligt, at provokeret abort er en mulighed, hvorfor visse studier over misdannelser hos levendefødte børn af gravide kvinder med prægestationel diabetes vil angive en for lav risiko herfor. De grupper af misdannelser, der har størst interesse i forbindelse med prænatal diagnostik, er centralnervesystemets og hjertets misdannelser, idet der her er tale om alvorlige misdannelser med høj morbiditet og mortalitet. For børnenes data i opgaven skal det påpeges, at der for 3 ud af 25 mangler information vedrørende misdannelser og perinatal død. Disse 3 er alle børn født af mødre i den velregulerede gruppe 1, men er således ikke medtaget i beregningerne. Dette skal således holdes in mente ved vurdering af nedenstående. I denne opgave fødes 4 børn med kongenitte misdannelser. Dette være sig én med mistanke om sygdom i nervesystemet, én med præputiumdefekt, én med misdannelser i muskler og knogler samt 13
én med lobær holoprosencefali. De 2 førstnævnte er børn af mødre i den velregulerede gruppe 1, mens de 2 sidstnævnte er børn af mødre i den dårligt regulerede gruppe 3. I alt fødes altså 18,2 % af børnene med misdannelser, og dette ses sammenholdt med tallene for resten af Danmarks befolkning at være aldeles højt. Udfra oplysninger fra Sundhedsstyrelsen er dette tal 3,3 % 8. Tabel 4 viser data for børnene født af Skejby-diabetikerne i 2006. HbA1c målt i 1.trimester < 6,4 % HbA1c målt i 1.trimester 6,4-6,9 % HbA1c målt i 1.trimester > 6,9 % Børn fødte med 2 (20 %) 0 2 (25 %) misdannelser Antal børn født i alt 10 4 8 Tabel 4 Udfra tabel 4 ses det, at proportionen af misdannede børn som forventet er størst i den dårligst regulerede gruppe med en relativ risiko på 1,25 i forhold til den velregulerede gruppe. 95 % sikkerhedsinterval er [0,22 ; 7,02], hvoraf der desværre ikke kan konkluderes noget med sikkerhed. Heraf kan det have betydning, at jeg som sagt mangler data for 3 af børnene hørende til mødre i gruppe 1. Anbefalingerne må således stadig gå på, at det kan betale sig at holde sin diabetessygdom velreguleret under graviditeten, og for at reducere risikoen for medfødte misdannelser er det derfor vigtigt med tæt prækonceptionel og første trimester diabetisk kontrol med HbA1c-værdier under 6,4 %, hvilket også bliver anbefalet af flere af Danmarks specialobstetriske afdelinger. Sammenholdt med resultatet for baggrundsbefolkningen fås for Skejby-diabetikerne en relativ risiko på 5,51 og et 95 % sikkerhedsinterval på [2,27 ; 13,4], en z-værdi på 3,77 og en p-værdi på 0,0002, hvoraf altså kan konkluderes, at den beregnede risiko er signifikant. 2 af Skejby-diabetikernes børn undergår perinatal død. For disse kvinder er én i gruppe 1 og én i gruppe 2. I alt udgør dette således 9,1 %, idet 3 af de fødte børn ikke er medtaget pga. mangelfulde oplysninger. Sammenlignet med baggrundsbefolkningen 9 giver dette en relativ risiko på 11,6 for at Skejby-diabetikernes børn undergår perinatal død. 95 % sikkerhedsintervallet er her [3,09 ; 43,7], z- værdien 3,63 og p-værdien 0,0003. Altså er den beregnede risiko signifikant, om end det er et aldeles bredt sikkerhedsinterval. Hvis vi ser på fødselsvægten, ville det være forventeligt, at Skejby-diabetikerne gennemsnitligt føder store børn. Årsagen til denne opstillede hypotese skal findes i, at disse børn har en stor 8 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 10. Nr. 13, september 2007 9 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr. 4, marts 2007 14
mængde sukker til rådighed, hvilket vil blive aflejret som fedt, som følge af moderens diabetes. Det ville således også være forventeligt, at de dårligt regulerede Skejby-diabetikere i gruppe 3 føder større børn end tilfældet er for de velregulerede kvinder i gruppe 1. I tabel 5 har jeg således sammenholdt data for fødselsvægten svarende til de 3 grupper. Det skal herunder nævnes, at fødselsvægten for 4 ud af de 25 børn ikke har været oplyst, alle 4 børn af mødre i gruppe 1. Antal fødte børn med fødselsvægt > 4500 g (makrosomt) Antal fødte børn med normal fødselsvægt Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 (HbA1c < 6,4 %) (HbA1c 6,4-6,9 %) (HbA1c > 6,9 %) 1 0 0 8 4 8 Gennemsnitsvægt 3561,11 g 3405 g 3366,88 g Gennemsnitsvægt for børn født til term. Tabel 5 3561,11 g 4273,33 g 3920 g Tabel 5 viser et overraskende resultat. Herudfra ses det, at gruppe 1, den velregulerede gruppe, gennemsnitligt føder større børn end den dårligt regulerede gruppe 3. Med i tabellen har jeg således taget gennemsnitsvægten for børnene født til term, hvilket ændrer på billedet. Her er det således børn af mødre i gruppe 2, der er størst efterfulgt af børnene af mødre i gruppe 3. Differencen mellem børnene født af mødre i henholdsvis gruppe 1 og 3 findes her at være 358,89 g med en z- værdi på 1,86 og en p-værdi på 0,06. Altså er den beregnede differens, når der korrigeres for præmature børn, ikke signifikant, og det kan således ikke konkluderes med sikkerhed, at de dårligt regulerede kvinder i gruppe 3 føder større børn end de velregulerede i gruppe 1. Det er dog vigtigt her at pointere, at data for fødselsvægten mangler for 4 børn af mødre i gruppe 1, hvilket kunne ændre resultatet. Som tabel 5 viser, fødes ét makrosomt barn i denne opgaves studiepopulation. Til sammenligning med baggrundsbefolkning fødte 2194 ud af de 58 596 kvinder, der fødte i uge 37+ i Danmark i 2006, et makrosomt barn 10, hvilket giver en relativ risiko på 1,16 og et 95 % sikkerhedsinterval på [0,17 ; 7,80]. Idet 1 her er indeholdt kan der altså ikke med sikkerhed konkluderes en signifikant forskel. 10 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr. 4, marts 2007 15
Diskussion og fejlkilder I denne opgave er det vigtigt at bemærke sig, at der kun indgår 23 kvinder. Dette betyder naturligvis, at antallet af kvinder i hver af de 3 grupper bliver begrænset, og materialet er således ikke altid stort nok til at lave sikre statistiske beregninger, hvilket kan være en stor årsag til, at mange af resultaterne ikke er signifikante. For de resultater, der findes at være signifikante, er sikkerhedsintervallerne ofte meget brede, hvilket giver en større usikkerhed. Dette er således en fejlkilde. En anden af slagsen viser sig at være, at ikke alle data har været tilgængelige. Dette gør sig især gældende for børnene med hensyn til fødselsvægt og kongenitte misdannelser, hvor nogle af journalerne har været mangelfulde. Det samme er tilfældet for nogle af kvindernes insulinforbrug. Et faktum, der forventeligt ville ændre nogle af resultaterne. Det skal dog herunder bemærkes, at retningen heraf er uvis. Ideelt set ville det være mere fordelagtigt at konkludere på et case-kontrol studie, hvor antallet af kvinder i hver gruppe er ens. Dette ville med stor sandsynlighed give en højere grad af sikkerhed, især for resultater, der findes at være signifikante. Konklusion I opgaven er kvinderne inddelte i grupper alt efter deres HbA1c-målinger i 1.trimester. Dette har resulteret i 3 grupper, hvoraf meget positivt gruppe 1, som værende den mest velregulerede gruppe, var størst. De beregnede resultater viser, at risikoen for præterme fødsler hos Skejby-diabetikerne var klart større end for baggrundsbefolkningen. Samtidig var der større risiko for at føde ved sectio for de dårligt regulerede kvinder i gruppe 3 i forhold til de bedre regulerede i gruppe 2. For børnenes vedkommende foreligger en højere forekomst af misdannelser og perinatal død i forhold til baggrundsbefolkningen. Udfra denne opgave, om end ikke alle resultater har været som forventet, kan det kun anbefales, at det til enhver tid stadig kan betale sig at være velreguleret med henblik på diabetessygdommen, både før, under og efter graviditeten, og i forhold til både mor og barn. I forbindelse hermed er det derfor meget vigtigt, at kvinder med type 2-diabetes i den fertile alder er vidende om nødvendigheden af planlægning af graviditeten med optimering af den metaboliske kontrol før konceptionen, samt at de, så snart graviditeten er konstateret, henvises til diabetologisk og obstetrisk specialafdeling. 16
Litteraturliste Diabetes og graviditet - Diabetesforeningen 2003 Indvandrere og type 2-diabetes - L.Dyhr & J.V Petersen Medical Physiology - Rhoades & Tanner, Second edition Medical Biochemistry - Baynes & Dominiczak Outcomes of pregnancies in women with - E.C.J Verheijen et al. Perinatal mortality in Type 2 diabetes mellitus - T. Cundy et al. Poor Pregnancy Outcome in Women With Type 2 Diabetes - T. Clausen et al. Fødselsregistret 2006-foreløbig opgørelse (Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr. 4. marts 2007) Fødsler og fødende kvinders vægtforhold 2004-1.kvartal 2006 (Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 10. Nr. 14, juni 2006) Misdannelsesregistret 1994-2006 (Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 10. Nr. 13, september 2007 www.sst.dk www.diabetes.dk 17