Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme

Transkript

1 Nationalt Videnscenter for Demens Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme Steen G. Hasselbalch, professor, overlæge, dr.med. Nationalt Videnscenter for Demens, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet Københavns Universitet Næstformand i Alzheimerforeningen Dias 1

2 Demensbegrebet er samlebetegnelse for en lang række tilstande med intellektuel svækkelse Frontotemporal demens Lewy Body demens Hovedtraumer og fokale hjerneskader Demenssygdomme - fremadskridende Alzheimers sygdom Vaskulær demens Steen G. Hasselbalch Depression Ikke fremadskridende Andre psykiske sygdomme Følger til medicinske sygdomme Skader efter alkohol

3 Demenssygdomme Nationalt Videnscenter for Demens Andre demenssygdomme Frontotemporal demens Lewy body-demens og Parkinson demens Alzheimers sygdom Vaskulær demens Dias 3 Blandet Alzheimers sygdom og vaskulær demens Steen G. Hasselbalch Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet

4 % af befolkningen Forekomst af demens stiger i hele verden Nationalt Videnscenter for Demens Forekomsten af demens i befolkningen Mænd Kvinder Aldersklasser (år) Hvorfor bliver der flere demente? Vi bliver flere og flere ældre Vi er blevet bedre til at behandle andre alvorlige sygdomme som blodpropper og kræft Hyppigheden af demens stiger voldsomt med alderen Dias 4

5 Nationalt Videnscenter for Demens Alzheimers sygdom Alzheimers sygdom (Alzheimer s Disease, AD) er den hyppigste årsag til demens hos personer over 65 år Ca mennesker i Danmark har AD nye tilfælde hvert år Om mindre end 30 år vil disse tal være fordoblet Alois Alzheimer ( ) 34 millioner mennesker i verden har Alzheimer, om 40 år vil der være 120 millioner Beskrev i 1906 symptomer og fund hos kvinde med tidligt indsættende demens, som senere fik navnet Alzheimers sygdom Dias 5

6 Ved alle neurodegenerative sygdomme ophobes klumper af protein årsag eller virkning? Beta-amyloid og Tau (Alzheimers sygdom) Alpha-synuclein (Lewy body demens) TDP-43 protein and Tau (Frontotemporal demens)

7 Beta-amyloide (Aβ) plaques Beta-amyloid ophobes pga. overproduktion eller manglende bortskaffelse af et naturligt protein i hjernen Oskar Fischers tegning af et plaque samme år som Alzheimer beskrev lignende forandringer (1907)

8 Alzheimers sygdom - tangles Tau proteiner holder sammen på mikrotubuli, som bryder sammen Celletransport stopper Neuronet mister plasticitet og funktion, og dør til sidst Fyldes med tau-"tangles"

9 Neurodegeneration i AD (Tangles) After Braak and Braak

10 Alzheimers sygdom: Typiske intellektuelle problemer Hukommelse dag til dag hukommelse, efterhånden almen viden Overblik planlægning, problemløsning, tænkeevne Koncentration samle sig om én ting ad gangen, holde flere bolde i luften Sprog benævnelse (især navneord), grammatik, forståelse Synsbearbejdning orienteringsevne, genkende ting og ansigter Sensorik, motorik først påvirket sent i forløbet, men udførsel af motoriske handlinger ofte påvirket (apraksi: tage tøj på, bruge bestik) NB: AD patienter har ofte diskrete parkinsonsymptomer, og disse ses hos op mod 90% sent i forløbet

11 Vaskulær demens (Blodpropsdemens) Demens Debut af kognitivt funktionstab tidsmæssigt knyttet til mindst 1 cerebrovaskulær episode eller Typiske symptomer: gang- og balance problemer, urininkontinens, påvirket mentalt tempo og styringsfunktioner, nedsat opmærksomhed Tilstedeværelse af overbevisende neuroradiologisk (MR eller CT) dokumentation for cerebrovaskulær sygdom To hovedtyper: storkars- og småkarssygdom

12 Storkars- og småkarssygdom Småkarssygdom: Små arterier til den hvide substans forsnævres gradvist Kommunikation mellem hjerneområder og til arme, ben og blære forsinkes Storkarssygdom: Blodforsyning til kortikale hjernecentre afbrydes pludselig af vandrende blodprop

13 Blodpropper i større arterier akut tillukning (apopleksi) 1. Akut debut 2. Skubvist forløb (hvis flere apopleksier) 3. Fokale udfald pareser/spasticitet halvsidigt synsfeltsudfald føleudfald Neglekt 4. Spredte intellektuelle udfald afhængig af lokalisation 5. Ofte progredierende 6. Blodpropsforebyggende medicin

14 Forsnævring af små arterier Snigende debut Jævn forværring Gang- og balancebesvær og urininkontinens Nedsat tempo og overblik Skyldes oftest rygning, hypertension,diabetes, hyperkolesterolæmi Kun forebyggende behandling

15 Parkinson demens (PDD) og Lewy Body Demens (DLB) Motor symptomer Parkinsons sygdom med demens (PDD) Demens symptomer Motor symptomer Demens symptomer Lewy Body demens (DLB)

16 Parkinson demens (PDD) og Lewy Body Demens (DLB) De fleste personer med Parkinson udvikler demens efter år (PDD) Nogle udvikler demens og Parkinson samtidig (DLB) Fællestræk: Stivhed og langsomme bevægelser Gang foroverbøjet og trippende Vekslende symptomer Træghed i tænkning Livlige synshallucinationer Alzheimermedicin virker godt Parkinsonmedicin mindre effekt

17 Parkinson demens (PDD) og Lewy Body Demens (DLB) Autonome symptomer (ortostatisk hypotension, obstipation, urininkontinens) Besvimelsestilfælde/synkope (autonom dysfunktion) Forbigående bevidsthedstab/uklarhed (falder i staver, falder hen) Gentagne faldepisoder (synkope+parkinson) REM-søvns forstyrrelse (råb, uro, slår eller falde ud af sengen) Overfølsomhed for antipsykotika (sløvhed/tiltagende parkinson) Vrangforestillinger Hallucination på andre sanser

18 Frontotemporal demens 40% familiehistorie, 10-30% arvelig sygdom Adfærd Sprog Sprog PD ALS

19 Frontotemporal demens FTD - symptomer Relativ bevarelse af hukommelsen Eksekutiv dysfunktion (struktur, overblik, planlægning) Disinhibition, taktløs, impulsiv Sproglige forstyrrelser Semantisk afasi (semantisk demens) Progredierende ikke-flydende afasi Motor neuronsygdom Parkinson symptomer Adfærdsvariant Sprogvariant Motoriske symptomer

20 Mini-Mental State Examination (MMSE) Effekt af medicin mod AD, DLB og PDD Medicinen bremser forværring af symptomer i måneder til år, men den ændrer ikke den bagvedliggende sygdom i hjernen 30 Let demens Moderat Svær Fase med stabilitet (1-2 år) Effekt Fase med fornyet forværring Tid(år)

21 Mini-Mental State Examination (MMSE) Effekt af medicin mod Alzheimers sygdom Stabilitet tidligt i forløbet er bedre end sent i forløbet 30 Let demens Moderat 10 5 Svær Tid(år)

22 Nationalt Videnscenter for Demens Model af udviklingen af AD (Jack et al., 2013) Demens Aβ Nervecelle Ødelæggelse (Tau) år

23 Hvorfor opstår Alzheimers sygdom? Alder Køn Genetik Hjerte-kar risikofaktorer Blodprop i hjernen Hovedtraumer Lav uddannelse Social isolation Amyloid ophobning Nervecelle skade Demens Naturligt angrebspunkt for ny medicin indtil videre uden effekt

24 Hvorfor virker det ikke at fjerne betaamyloid?? Det er bare et biprodukt i sygdomsprocessen Vi sætter ind for sent, når der er sket for meget skade på hjernen Behandling før symptomer (og nervecelleskade) starter?? Forsøg i hele verden (også i DK) på raske personer i risiko for at udvikle Alzheimer Starte behandling før symptomer opstår

25 Nationalt Videnscenter for Demens

26 Alder Køn Arvelighed Hjerte-kar risikofaktorer Blodprop i hjernen Hovedtraumer Lav uddannelse Social isolation Amyloid ophobning Nervecelle skade Demens Fremtidig behandling 20 år Nuværende behandling

27 Forebyggelse af demens (med vægt på AD) Alder Køn Arvelighed Hjerte-kar risikofaktorer Blodprop i hjernen Hovedtraumer Depression Lav uddannelse Social isolation NB: Hvis disse pile er korrekte, kan vi stadig forebygge selv hos demente Amyloid ophobning Nervecelle skade Demens Kognitiv reserve

28 Nye undersøgelser af forekomsten af demens 1. Ældre fulgt i 5 år fra 1990 sammenlignet med ældre fulgt i 5 år fra 2000: nye antal demente faldt med 30% fra første til sidste gruppe (Holland) sidste gruppe havde mere sukkersyge, forhøjet blodtryk og kolesterol, de var federe Men: de fik bedre behandling for deres sygdomme og de var bedre uddannede 2. The Framingham Heart Study (USA): 4 kohorter: 70 erne, 80 erne, 90 erne, 00 erne: markant fald på 22%, 38% og 44%, men kun hos højtuddannede årige født i 1915 er bedre intellektuelt fungerende end +90-årige født i 1905 (i DK)

29 Hvor meget stiger antallet af demente i fremtiden??

30 Kan vi forebygge Alzheimers demens? Antal personer, som ikke får demens, hvis vi kan reducere risikofaktorer Beregnet ud fra risiko for demens i befolkningsstudier (Barnes og Yaffe, 2011)

31 Arvelighed og livsstilsfaktorer Alle demenssygdomme skyldes sandsynligvis kombination af arvelighed og livsstil alle kan få en demenssygdom. Lille genetisk risiko eller sundt liv Stor genetisk risiko eller usundt liv Alzheimerforandringer Alzheimerforandringer ikke dement Dement Alder

32 1200 personer med høj risiko for demens pga. livsstilsfaktorer 2 års forsøg: kostvejledning; fysisk træning; kognitiv træning og sociale aktiviteter; behandling af blodtryk, kolesterol, diabetes, m.m. Efter 2 år sås bedring i intellektuelle funktioner i forhold til kontrolgruppe

33 Uddannelse og demens Uddannelse mindsker risiko for demens: Veluddannede får lige så mange AD forandringer som dårligt uddannede Færre symptomer= Kognitiv reserve

34 Arbejde og omgang med andre mennesker er ekstremt udfordrende og stimulerende for hjernen

35 Kost og demens 2008 Systematisk gennemgang af 8 studier med personer og døde over 3-18 år

36 Stort finsk studie (n=1432) 30% risiko reduktion Changes from midlife Effekt af at øge aktivitet midt i livet: Det er aldrig for sent..

37 Fysisk aktivitet og demens Indlæring var 20% hurtigere efter intens fysisk træning sammenlignet med moderat eller ingen træning i unge personer

38 (2015) 12 studier med 754 raske ældre deltagere: 8 ud af 12 studier fandt effekt af konditionstræning på kondition. Der var ingen samlet effekt af konditionstræning eller bedre kondition på kognitiv funktion. Mange studier havde metodeproblemer, som gjorde tolkning vanskelig. Det kan ikke udelukkes at konditionstræning kan have effekt på særlige undergrupper af ældre

39 Men nogen finder effekt n=120, raske ældre (65 år) Aerob træning Strækøvelser Hippocampus volumen og kondition (Erickson et al, 2011) Hippocampus volumen og Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Hippocampus volumen og hukommelse

40 39 kvinder med MCI, år, MMSE 27 6 mdr, 2 gange ugentligt Aerob Træning (AT), Borg 13-15, Br J Sports Med 2015;49: Aerob Styrke Balance Hippocampus volumen øget ved aerob træning Svarende til hvad man ser i ældre raske

41 Fysisk aktivitet i Alzheimer mus Dyreforsøg peger på at beta-amyloid ophobning bliver mindre i dyr, der træner Alder Køn Genetik Hjerte-kar risikofaktorer Blodprop i hjernen Hovedtraumer Lav uddannelse Social isolation Amyloid ophobning Nervecelle skade Demens

42 Fysisk aktivitet kan påvirke mange Alzheimer processer i hjernen (i mus) Alzheimer forandringer Fysisk aktivitet Men det er usikkert om det sker i mennesker Amyloid ophobning Neuroinflammation Synaptisk dysfunktion Mitochondrie dysfunktion Oxidativt stress Neurodegeneration Demens

43 Træningsstudier i demente effekt på kognition

44 Træningsstudier i demente effekt på kognition

45 Fysisk træning i plejehjemsbeboere med demens Adfærdsforstyrrelser og psykiske symptomer giver store problemer på plejehjem Agitation, aggression, uro, rastløshed, omkringvandren, angst, depression, hallucinationer, vrnagforestillinger Antipsykotika har mange bivirkninger og kun ringe dokumenteret effekt (parkinsonsymptomer, sløvhed, øget risiko for blodpropper og død)

46 Fysisk træning i plejehjemsbeboere med demens Ny systematisk gennemgang af 12 studier på plejehjemsbeboere med demens (Brett et al., 2016) Blandet træning (gang, balance, styrke) Størst effekt på humør og depression (75% af studier rapporterede positive effekter) 1 studie fandt effekt på agitation Siden 3 nye større studier: 1 med mere intensiv træning og effekt på balance og agitation (Telenius et al., 2015) 1 med samme design og effekt på balance og ADL (Toots et al., 2016) 1 med let, ikke superviseret træning og effekt på apati (Rajkumar et al, 2016) 1 med

47 The Neuropsychiatric Inventory Score: Hyppighed x sværhedsgrad Vrangforestillinger Hallucinationer Depression Agitation Irritabilitet Apati.. 12 emner: 0-144

48 N= 170 Alder= 87 år MMSE= 16 Effekt (i træningsgruppens favør): Bergs Balance score: 3 (10%) NPI total: 1.6 (25%, p=0,06) Skyldes signifikant effekt på NPI-agitation (p=0,045)

49 Hvorfor undersøge fysisk træning i tidlig Alzheimer?? Fysisk træning kan påvirke Alzheimer forandringer i mus Fysisk træning kan måske mindske forværringen af sygdommen Jo tidligere, jo bedre..? Der er ikke mange træningstilbud til patienter med tidlig Alzheimer

50 Effekten af fysisk træning ved Alzheimers sygdom * ADEX projektet

51 ADEX Effekten af fysisk træning ved Alzheimers sygdom Demensklinikker Forskningsenheder i Danmark Internationale forskningsenheder Nationalt Videnscenter for Demens Aalborg Universitetshospital Alzheimer Centrum Vrije University Medical Centre, The Netherlands Dept. Of Geriatric Medicine, Karolinska University Hospital, Huddinge, Sweden Aarhus Universitetshospital Institut for Idrætsmedicin Bispebjerg Hospital Enheden for Klinisk Kvalitet Region Hovedstaden PET og Cyklotron Enheden Rigshospitalet Odense Universitetshospital Slagelse Sygehus Neurobiologisk Forskningsenhed Rigshospitalet CAST, Syddansk Universitet Roskilde Sygehus Glostrup Hospital Rigshospitalet Nationalt Videnscenter for Demens, Rigshospitalet 01. november 2013 Dias 51 Svendborg Sygehus Danish Research Centre for Magnetic Resonance, Hvidovre Hospital

52 Design Kontrolleret lodtrækningsstudie Hjemmeboende patienter med let Alzheimers sygdom år MMSE > 19 Ingen alvorlige medicinske sygdomme eller psykiske lidelser Lodtrækning til 2 grupper: Træning : 4 måneders træning Kontrol: behandling som vanligt, men 1 måneds træning efter opfølgning

53 Træningen En time tre gange om ugen i 16 uger Uge 1-4: Tilvænningstræning (styrke + kondition) Uge 5-16: Konditionstræning Ledet og overvåget af fysioteraputer Gruppetræning (2-5 personer i hver gruppe) Patienter brugte pulsure og målet var en intensitet på 70-80% af maksimal hjerte frekvens

54 ADEX Design

55 Primære effektmål: Hvad målte vi på? Hukommelse: Mentalt tempo og opmærksomhed (SDMT - Symbol digit modalities test) Sekundære effektmål: Livskvalitet, ADL-funktioner, fysisk og kognitiv funktion, depressive (Hamilton Depression Scale) og psykiske symptomer (NPI - Neuropsychiatric Inventory)

56 Hvad målte vi på? SDMT: en test af mentalt tempo og opmærksomhed

57 Deltagerne Kontrol Intervention Antal Køn (K/M) 36/57 51/56 Total min-max p- værdi 1 Alder, median (IQR) 72 (67-76) 70 (65-76) ,1634 Pårørende samboende, n (%) 66 (71) 78 (73) 0,8747 Alzheimer medicin, n (%) 88 (95) 105 (98) 0,2539 Physical activity scale for the elderly, (range: 0-500), median (IQR) 101 (55-131) 89 (65-124) ,7895

58 Udgangspunkt ved start Gennemsnit (SD) Kontrol Intervention Total min-max p- værdi 1 Mini-Mental State Examination 24.1 (3.8) 23.8 (3.4) Symbol Digit Modalities Test 25.4 (14.3) 27.1 (14.7) Hamilton Depression Rating Scale 17 items 2.0 (2.5) 1.9 (2.6) Neuropsychiatric Inventory 9.4 (9.7) 10.0(10.8) Ret velfungerende med få depressive symptomer, men dog en del psykiske symptomer

59 Højere score= bedre funktion Effekt af træning - kognition De, som trænede som planlagt forbedrede deres tempo og opmærksomhed i forhold til kontrolgruppen Rød: Intervention Blå: Kontrol

60 Lavere score= bedre funktion Resultater Psykiske symptomer Forskel i psykiske symptomer på 3.5 point træningsgruppen blev lidt bedre, kontrolgruppen blev dårligere Rød: Træning Blå: Kontrol

61 Efect on neuropsychiatric symptoms Improvement Deterioration

62 Resultater: Patienter der fulgte træningen som planlagt (66 deltagere ud af 102) Planlagt træning: Mere end 80% fremmøde og mere end 70% af maksimal hjerte frekvens Hele gruppen (n=102) p-value Planlagt træning (n=66) p-value Symbol Digit Modalities Test Neuropsychiatric Inventory -2.5 (-6.1 ; 1.1) (-7.9 ; -0.45) (1.3 ; 5.8) (0.9 ; 6.0) 0.01 Deltagere, som fulgte træning som planlagt, fik ikke kun forbedret psykiske symptomer, men også mentalt tempo og opmærksomhed

63 Change in SDMT Dosis effekt? 15 Per protocol analysis 10 N=107 N=91 N=81 N=74 N=66 N= All >66% Attendance >80% Attendance >80% Attendance and >70% Int. >66% Attendance and >70 % Int. >80% Attendance and >75% Int. Attendance and Intensity

64 Fysiske mål (alle, som trænede, n=200) Rød: kontrol Blå: træning Åstrand test Hvor villig er man til at træne? Exercise Group (mean+sd) Control Group (mean+sd) Between-group difference in mean change from baseline Variables Estimated VO 2 max (ml/kg/min) Baseline (n=107) 16 week follow-up (n=103) Baseline (n=93) 16 week follow-up (n=86) (95%CI) p-value (7.53) (7.45) (8.98) (8.67) (-5.79 ; -2.25) p< m walk (sec) (92.3) (79.1) (71.5) (70.5) 9.1 (-2.3 ; 20.4) p=0.118 Timed up-and-go (s) 6.74 (1.76) 6.52 (1.72) 6.60 (1.62) 6.61 (1.86) 0.24 (-0.09 ; 0.56) p=0.151 Sit-to-stand test (n/30sec) (3.55) (3.46) (4.22) (4.34) 0.29 (-0.40 ; 0.98) p= m walk (m/s) 1.32 (0.20) 1.34 (0.20) 1.39 (0.30) 1.37 (0.23) (-0.11 ; 0.01) p= m walk months (m/s) 0.88 (0.32) 1.01 (0.44) 1.03 (0.33) 1.06 (0.32) (-0.20 ; 0.00) p= m walk numbers (m/s) 0.94 (0.29) 1.01 (0.40) 1.07 (0.30) 1.09 (0.32) (-0.13 ; 0.02) p=0.155 Exercise self-efficacy score (3.74) (3.45) (3.61) (3.76) (-2.78 ; -0.53) p=0.004

65 Fysiske mål subanalyse (alle, som mødte op 2/3, træningsgruppe= 91 af 107) Variables Between-group difference in mean change from baseline (0-16 weeks) (95%CI) p-value Estimated VO 2 max (ml/kg/min) (-5.78 ; -2.14) p< m walk (sec) (4.89 ; 31.11) p=0.007 Timed up-and-go (s) 0.47 (0.12 ; 0.83) p=0.009 Sit-to-stand test (n/30sec) 0.03 (-0.75 ; 0.69) p= m walk (m/s) (-0.12 ; -0.00) p= m walk months (m/s) (-0.21 ; 0.00) p= m walk numbers (m/s) (-0.17 ; -0.00) p=0.038 Exercise self-efficacy score (-2.78 ; p=0.004 Nanna Aue Sobol, Phd stud, vejleder: Nina Beyer

66 Fysisk funktion vs. kognitiv funktion hænger de sammen?? (Subanalyse BBH/ROS) (R=0.36, p=0.010) (R=-0.41, p=0.042) Pæn sammenhæng mellem ændringer i VO2max og ændringer i kognition og psykiske symptomer

67 Utilsigtede hændelser Muskuloskeletale problemer Svimmelhed og ubehag Symptomer relateret til AD Somatisk sygdom (f.eks. KOL, anæmi, erysipelas) Hjerteflimmer Kontrol Træningsgruppe 4 12 (6 relaterede) 1 10 (6 relaterede) (1 måske relateret)

68 Hvordan tolker vi resultaterne? Få bivirkninger, men deltagerne var også rimelig velfungerende og fysisk i god stand Effekten på psykiske symptomer er vigtig: De er forbundet med øget pårørende belastning og større risiko for anbringelse på plejehjem og reduceret livskvalitet Psykiske symptomer bedredes lige meget hvor meget deltagerne trænede: var det også en effekt af socialt samvær?? Men: Kondition viste sammenhæng med psykiske symptomer i subgruppe!

69 Nationalt Videnscenter for Demens Konklusioner, I Forskellige demenssygdomme med forskellige symptomer De fleste er progredierende og dødelige På trods af meget forskellige symptomer har langt de fleste (inkl. AD) varierende grader af motorisk dysfunktion Forebyggelse og behandling er to sider af samme sag Forebyggelse indebærer sund levevis, social og intellektuel aktivitet, behandling af livsstilssygdomme og fysisk aktivitet Risikoen for demens er faldende for den enkelte, men det samlede antal vil vedblive med at stige Demenssygdomme kan ikke fjernes ved forebyggelse, men formentlig reduceres betragteligt 01. november 2013 Dias 69

70 Nationalt Videnscenter for Demens Konklusioner, II Fysisk aktivitet Reducerer risikoen for demens med 30% Er forbundet med bedre kognitiv funktion i yngre, muligvis i ældre, raske Er i kontrollerede studier af fysisk træning af ældre demente fundet at reducere psykiske symptomer som agitation, apati, depression, og humør Er i et stort dansk studie af let Alzheimer også fundet at reducere psykiske symptomer og bedre kognition Mest konsistente fund er dermed reduktion af psykiske symptomer over alle demenssværhedsgrader SURPRISE!? 01. november 2013 Dias 70