Behandlingsmuligheder ved demens

Transkript

1 Behandlingsmuligheder ved demens Peter Høgh MD, PhD Clinical Associate Research Professor, University of Copenhagen, Faculty of Health and Medical Sciences Department of Neurology, Regional Dementia Research Center (RVD) Zealand University Hospital Denmark

2 Behandling af demens Behandling af Alzheimers Sygdom Anti-demens medicin Behandling af andre demenssygdomme Anden medicinsk behandling Nonfarmakologisk behandling (+ profylakse) Kost- og vitamintilskud mv. (+profylakse)

3 ANTI-DEMENS LÆGEMIDLER AcetylCholinEsterase-Hæmmere Aricept (1997) Exelon (1998, 2008, 2014) Reminyl (2000) Glutamat Antagonister Ebixa (2002)

4 Lægens dilemma ved enhver medicinsk Godkendte Anti-demensmidler 2011 behandling AcetylCholinEsterase Hæmmere Aricept (registreret 1997) Exelon kapsler (registreret 1998) Glantamin (registreret 2000) Exelon plastre (registreret 2008) Glutamat receptor antagonister Ebixa (registreret 2002)

5 AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne Ligeværdige hvad angår symptomatisk effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering, interaktioner sjældne Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få)år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demens (Exelon) og LBD (Exelon)

6

7 AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne (har symptomatisk, men også dokumenteret neuroprotektiv effekt) Ligeværdige hvad angår effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering, interaktioner sjældne Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Symptomatisk effekt på kognition og BPSD Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få)år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demens (Exelon) og LBD (Exelon)

8 Department of Neurology Roskilde University Hospital

9 Department of Neurology Roskilde University Hospital Birks J, Evans JG, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Systematic Review 2009(2). Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Systematic Review 2006(1). Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Systematic Review 2006(1). Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006(1):CD

10 Department of Neurology Roskilde University Hospital Konklusion: omkring 15-20% opnår en mindre bedring indenfor de første 6 måneders behandling, mens omkring 50% opnår en stabilisering af symptomerne. HUSK: Vurderingen af, om behandlingen med demenslægemidler har effekt, baseres på en samtale med pårørende og patient vedrørende patientens praktiske funktionsevne samt forekomsten af psykiske symptomer og adfærdsproblemer. Behandlingseffekten bør vurderes i forhold til den forventede progression uden behandling. En kognitiv test kan supplere vurderingen, men udgør ikke nødvendigvis sikker dokumentation for behandlingseffekten. Vurderingen bør tage højde for fx anden somatisk sygdom, større ændringer i levevilkår og social situation m.v., der kan påvirke funktionsniveauet.

11 Cochrane Database of Systematic Reviews Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease Cochrane Systematic Review - Intervention Version published: 18 June 2018 Jacqueline S Birks, Richard J Harvey Implications for practice In people with mild, moderate or severe dementia due to Alzheimer's disease treated for periods of 12, 24 and 52 weeks, donepezil at a dose of 10 mg/day produced improvements in cognitive function, measuring 2.9 points as a weighted mean (95% confidence interval (CI) 3.6 to 2.2), in the midrange of the 70 point ADAS Cog Scale (moderate quality evidence). Study clinicians, blind to other measures, rated global clinical state more positively in treated participants. Benefits of treatment were also seen on measures of activities of daily living and behaviour. Benefits on the 10 mg/day dose were only marginally larger than on the 5 mg/day dose.

12 AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne (har symptomatisk, men også dokumenteret neuroprotektiv effekt) Ligeværdige hvad angår symptomatisk effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering, interaktioner sjældne Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få)år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demens (Exelon) og LBD (Exelon)

13 Doser pr. dag Initialdosis (mg/d) Aricept Exelon plaster Galantamin ,6 8 5 Ebixa Dosisøgning 4 uger 4 uger 4 uger 1 uge Klinisk effektiv dosis (mg/d) ,6 9,5 (13,3)

14 Interaktioner med AchE-hæmmere Generelt sjældne og intet klinisk relevant problem Leverenzymhæmmere (f.eks. Erytromycin) kan hæmme metaboliseringen, ligesom enzyminduktorer (f.eks. Alkohol eller Fenytoin) kan reducere plasmakoncenrationen Andre cholinomimetika (f.eks. Mestinon) Forstærket virkning af muskelrelaksantia ved anæstesi Relative kontraindikationer ved svært nedsat nyreeller leverfunktion (specielt Galantamin)

15 Department of Neurology Roskilde University Hospital AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne (har symptomatisk, men også dokumenteret neuroprotektiv effekt) Ligeværdige hvad angår symptomatisk effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering, interaktioner sjældne Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i nogle opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få)år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demens (Exelon) og LBD (Exelon)

16 Three times fewer reports of nausea and vomiting with 10 cm2 patch Rivastigmine Rivastigmine Rivastigmine 20 cm2 patch 10 cm2 patch Capsule (n = 303) (n = 291) (n = 294) (9,5mg) (12mg) Placebo (n = 302) Any AE 200 (66.0%) 147 (50.5%) 186 (63.3%) 139 (46.0%) Nausea Vomiting 64 (21.1%) 57 (18.8%) 21 (7.2%) 18 (6.2%) 68 (23.1%) 50 (17.0%) 15 (5.0%) 10 (3.3%) Diarrhoea 31 (10.2%) 18 (6.2%) 16 (5.4%) 10 (3.3%) Weight decreased 23 (7.6%) 8 (2.7%) 16 (5.4%) 4 (1.3%) Dizziness 21 (6.9%) 7 (2.4%) 22 (7.5%) 7 (2.3%) Decreased appetite 15 (5.0%) 2 (0.7%) 12 (4.1%) 3 (1.0%) Headache 13 (4.3%) 10 (3.4%) 18 (6.1%) 5 (1.7%) Asthenia 9 (3.0%) 5 (1.7%) 17 (5.8%) 3 (1.0%) Winblad B et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456 67

17 Department of Neurology Roskilde University Hospital AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne (har symptomatisk, men også dokumenteret neuroprotektiv effekt) Ligeværdige hvad angår symptomatisk effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering, interaktioner sjældne Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i nogle opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få) år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demens (Exelon) og LBD (Exelon)

18 TYPISK FORLØB VED ALZHEIMERS SYGDOM Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease. Feldman H, Gracon S.

19 TYPISK FORLØB VED ALZHEIMERS SYGDOM Adapted from Galasko D, et al. Eur J Neurol. 1998;5(suppl 4):S9-S17.

20 Department of Neurology Roskilde University Hospital F 100% Anti-demensmiddel Plejehjem t/år

21 Department of Neurology Roskilde University Hospital AcetylCholinEsterase Hæmmere virkningsmekanisme og klinisk effekt Stimulerer cholinerge neuroner gennem nedsat nedbrydning af acetylcholin i synapserne (har symptomatisk, men også dokumenteret neuroprotektiv effekt) Ligeværdige hvad angår symptomatisk effekt (kognition, BPSD, ADL alle med dosis-respons sammenhæng Enkel dosering og titrering Ligeværdige hvad angår bivirkninger, dog flere GI bivirkninger på Exelon kapsler end øvrige, muligvis færre bivirkninger på plastre sammenlignet med øvrige Ingen veldokumenteret sygdomsmodificerende virkning, men synes i nogle opfølgningsstudier at udsætte sygdomsudviklingen med måneder til (få)år. Ingen livsforlængende effekt Forbeholdt mild til moderat Alzheimers sygdom, samt Parkinsons demensog Lewy Body Demens

22 Department of Neurology Roskilde University Hospital BEMÆRK: Ingen klinisk indikation/dokumentation for behandling hvor de formelle kriterier for demens ikke er opfyldte!!! Således er der ikke dokumenteret effekt af anti-demens lægemidler ved behandling af MCI, selvom alt, herunder parakliniske undersøgelser tyder på at der er tale om Alzheimers sygdom.

23 Department of Neurology Roskilde University Hospital Ebixa virkningsmekanisme og klinisk effekt (Tabletter 10 eller 20 mg, dråber 10 mg/ml) Virker neuroprotektivt gennem beskyttende virkning på glutamat-receptorer overfor exitotoxicitet Virker stabiliserende i forhold til kognition, BPSD og ADL funktioner ved moderat-svær Alzheimers Sygdom Bivirkninger sjældne, men forsigtig dosering specielt ved høj alder og nedsat nyrefunktion (samt epilepsi)

24 &ved=0ccoqfjac&url=http%3a%2f%2fwww.mem antine.com%2fen%2fmode_of_action%2fanimatio n%2f&ei=iw61tbpoeiueosi9oyqj&usg=afqjcnhd wamxoqxg0kpk7ajz8s7diy0b2q

25 Department of Neurology Roskilde University Hospital Ebixa virkningsmekanisme og klinisk effekt Virker neuroprotektivt gennem beskyttende virkning på glutamat-receptorer overfor exitotoxicitet Virker stabiliserende i forhold til kognition, BPSD og ADL funktioner ved moderat-svær Alzheimers Sygdom Bivirkninger sjældne, men forsigtig dosering specielt ved høj alder og nedsat nyrefunktion (samt epilepsi)

26 Memantine Monotherapy in Moderate-to-Severe Alzheimer s Disease: Effect on Cognition, Function, and Global Change Adapted from Reisberg B, et al. N Engl J Med. 2003;348: SIB=Severe Impairment Battery (26 items, max. score 50), ADCS-ADL max. score 30, Cibic-plus max. score 7

27 Department of Neurology Roskilde University Hospital Ebixa virkningsmekanisme og klinisk effekt Virker neuroprotektivt gennem beskyttende virkning på glutamat-receptorer overfor exitotoxicitet Virker stabiliserende i forhold til kognition, BPSD og ADL funktioner ved moderat-svær Alzheimers Sygdom Bivirkninger sjældne, men forsigtig dosering specielt ved høj alder og nedsat nyrefunktion (samt epilepsi)

28 Ebixa Placebo Svimmelhed 6,3% 5,6% Hovedpine 5,2% 3,9% Forstoppelse 4,6% 2,6% Sløvhed 3,4% 2,2% Hypertension 4,1% 2,8% Kliniske forsøg med patienter i behandling med Ebixa for mild til svær demens og med patienter i placebobehandling (Lægemiddelstyrelsens produktresumé)

29 Department of Neurology Roskilde University Hospital Kombinationsbehandling (AChE-inhibitor + Ebixa) Videnskabelig dokumentation for effekt beskeden (og muligvis opstår toxisk effekt ved kombination)! Benyttes fortrinsvis på empirisk basis i 2 situationer: 1. Hastig progression af symptomer ved Alzheimers Sygdom (AD) trods behandling med AChE-inhibitor (uanset sygdomsfase) 2. Ved overgangsfasen mellem moderat og svær AD, hvor der kan være tvivl om fortsat effekt af AChE-inhibitor

30 . Memantine Plus Donepezil Combination Therapy in Moderate-to-Severe Alzheimer s Disease 43 Adapted from Tariot PN, et al. JAMA. 2004;291:

31 Long-term Course and Effectiveness of Combination Therapy in Alzheimer s Disease Alireza Atri, M.D., Ph.D., Lynn W. Shaughnessy, B.S., Joseph J. Locascio, Ph.D., and John H. Growdon, M.D. From the Department of Neurology and Massachusetts Alzheimer s Disease Research Center, Massachusetts General, Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA (AA, LWS, JJL, JHG), and the Massachusetts School of Professional Psychology, West Roxbury, MA (LWS) Abstract Objective To compare the real-world clinical effectiveness and long-term clinical trajectory in patients with Alzheimer s disease (AD) treated with combination (COMBO) therapy consisting of cholinesterase-inhibitor (CI) plus memantine (MEM) versus CI alone versus no treatment with either. Methods 382 subjects with Probable AD underwent serial clinical evaluations at a memory disorders unit. Cognition was assessed by the Information-Memory-Concentration subscale of the Blessed Dementia Scale (BDS) and function was assessed by the Weintraub Activities of Daily Living Scale (ADL) at six-month intervals. 144 subjects received standard care without CI or MEM (NO-RX), 122 received CI-monotherapy (CI), and 116 received combination therapy (COMBO) with CI plus MEM. Mean follow-up was 30 months (4.1 visits) and mean cumulative medication treatment time was 22.5 months. Rates of declines were analyzed using mixed-effects regression models, and Cohen s d effect sizes were calculated annually for years 1 4. Results Covarying for baseline scores, age, education and duration of illness, the COMBO group had significantly lower mean annualized rates of deterioration in BDS and ADL scores compared to the CI (p<0.001; Cohen s dbds= and dadl= at 1 2 years) and NO-RX groups (p<0.001; Cohen s dbds= and dadl= at 1 2 years). For the COMBO group, Cohen s d effect sizes increased with treatment duration. Similar comparisons significantly favored the CI over the NO-RX group on the BDS. Conclusions Combination therapy slows cognitive and functional decline in AD compared to CI-monotherapy and no treatment. These benefits had small-to-medium effect sizes that increased with time on treatment and were sustained for years. Alzheimer Dis Assoc Disord ; 22(3):

32 Department of Neurology Roskilde University Hospital SEPONERING AF ANTI-DEMENS LÆGEMIDLER HVORNÅR SKAL MAN STOPPE? Seponering bør foretages ved uacceptable bivirkninger, og seponering bør overvejes ved tvivl om effekten af behandlingen. Beslutningen vedrørende seponering bør baseres på en samlet klinisk vurdering og ikke alene på baggrund af kognitive test, der generelt ikke er klinisk anvendelige ved meget svær demens. Klinisk effekt af demenslægemidler forsvinder få uger efter seponering. Opfølgning efter seponering bør derfor ske inden for ca. fire uger, fx ved samtale med en primær omsorgsperson, der også opfordres til at kontakte den behandlende læge, hvis der indenfor de første fire uger ses en hurtigt aftagende ADL eller øget forekomst af psykiske eller adfærdsmæssige symptomer.

33 Farmakologisk indsats: Behandling med demenslægemidler (SST, NKR) Det anbefales, at patienter med Alzheimers sygdom i let til moderat grad tilbydes behandling med en kolinesterasehæmmer (donepezil, rivastigmin, galantamin) (A). Det kan overvejes at tilbyde behandling med donepezil ved Alzheimers sygdom i svær grad (A, B). Det kan overvejes at tilbyde patienter med Alzheimers sygdom i moderat til svær grad behandling med memantin (A). Det kan ikke anbefales rutinemæssigt at anvende kombinationsbehandling med en kolinesterasehæmmer og memantin til personer med demens for at svække sygdomsprogression med hensyn til kognitive funktioner, praktisk funktionsevne eller global funktion (A, B). Det anbefales, at patienter med Lewy body demens i let til moderat grad tilbydes behandling med donepezil (A). Alternativt kan andre kolinesterasehæmmere forsøges (A, B). Det anbefales, at patienter med Parkinsons sygdom med demens i let til moderat grad tilbydes behandling med rivastigmin (A). Alternativt kan andre kolinesterasehæmmere forsøges (A). Det kan overvejes at tilbyde behandling med memantin til patienter med Lewy body demens eller Parkinsons sygdom med demens, såfremt kolinesterasehæmmere er forsøgt (A, B, C). Det kan ikke anbefales at tilbyde behandling med kolinesterasehæmmereeller memantin til personer med kognitiv svækkelse uden demens (A) eller personer med frontotemporal demens. Det anbefales, at kolinesterasehæmmere eller memantin er førstevalg til farmakologisk behandling af BPSD ved Alzheimers sygdom og Lewy body demens