Arvelige hjertesygdomme og personlig medicin. Henning Bundgaard Professor

Transkript

1 Arvelige hjertesygdomme og personlig medicin Henning Bundgaard Professor

2 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Personalised medicine (precision) Personalised medicine seeks to improve a) stratification and b) timing of health care by utilizing biological information and biomarkers on the level of a) molecular disease pathways, b) genetics, c) proteomics as well as d) metabolomics Schleidgen S et al. BMC Med Ethics 2013

3 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E - Dobbelt-koncept 1. Præcisions-behandling - kræver 2. Præcisions-diagnostik - tandem-udvikling uden begge dele har du ingenting

4 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Personalised medicine - kardiologi 1. Dyslipidæmi (hyperkolesterolæmi) 2. Monogene sygdomme 1. Identifikation gennem screening af slægtninge (cascade screening) 3. Farmako-genetik 4. Langt QT syndrom drug-interactions 5. Farmakologisk effekt gennem specifikke cellulære virkningsmekanismer

5 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Rutine kardiologi diagnostik og behandling at a glance DIAGNOSTIK Anamnese Klinisk undersøgelse EKG Echocardiografi Koronar angiografi Enzymer Lipider BEHANDLING Revaskularisering Dyslipidæmia Arytmi Klap-kirurgi Hjertesvigt

6 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E

7 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Behandling for 25 år siden Morfin Ilt Trøst Sengeleje senere trombolyse

8 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E 38 år gl. mand med svære brystsmerter

9 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E

10 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E

11 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E

12 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Genetic analysis; LDL receptor mutation; W556S

13 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Rationalet for familieudredning Et stort antal hjertekar-sygdomme er arvelige Der er overvejende tale om dominant arvegang dvs. 50% af 1. ledsslægtningene, som bærer samme genfejl, er i risiko for at udvikle familiens sygdom Slægtninge, som er i risiko, kan identificeres Tidlig behandling kan reducere sygelighed og dødelighed Håndtering af familier overfor enkelt-personer kræver: Kliniske retningslinier Etablering af en ny organisation

14 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Udbytte af gen-testning Identifikation af familiens gen-fejl muliggør skelnen mellem - Slægtninge MED familiens gen-fejl som ER i risiko for at udvikle sygdommen - Slægtninge UDEN familiens gen-fejl som IKKE er i risiko og anvendes også - I forbindelse med familie-planlægning (abort eller ægsortering) - Som udgangspunkt for medicinsk behandling langt QT syndrom

15 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E De arvelige hjertesygdomme 1. Kardiomyopatier: Hypertrofisk, dilateret, idiopatisk restriktiv og arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy, noncompaction, muskel-dystrofier 2. Ion-kanal-sygdomme: Langt QT syndrom, Kort QT syndrom, Brugada syndrom, Catecholaminergic polymorf VT, Kronisk progressiv overledningsforstyrrelse, Tidlig repolarisationssyndrom syndrome 3. Iskæmisk hjertesygdom: Prematur IHD, familiær hyperkolesterolæmi 4. Aflejringssygdom: Familiær amyloidose, Fabry sygdom 5. Øvrige arvelige: Non-syndromisk thorakal aorta sygdom, Marfan syndrom, Pulmonal arterial hypertension 6. Sudden cardiac death: Pludselig hjertedød og overlevet hjertestop

16 2013 The working group and other contributors Danish Society of Cardiology Henrik Kjærulf Jensen, Henning Mølgaard, Lars Køber, Jesper Hastrup Svendsen, Peter Clemmensen, Jens Erik Nielsen-Kudsk, Ole Havndrup, Michael Christiansen, Paal Skytt Andersen, Jens Mogensen, Jørgen Kanters, Lars Søndergaard, Keld Sørensen, Flemming Skovby, Stig Djurhuus, Bent Raungaard, Ib Klausen, Peter Riis Hansen, Jim Hansen, Niels Gadsbøll, Egon Toft, Niels Vejlstrup, Henning Bundgaard (Inherited cardiac diseases) Kirsten Rasmussen, Odense Universitetshospital, Dansk Selskab for Med. Genetik Ulrik Baandrup, Århus Sygehus, Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi Other contributors Lektor, dr.jur. Mette Hartlev, Forskningsafdeling II, Det Juridiske Fakultet, KU Afdelingslæge Ida Hastrup Svendsen, BBH Klinikchef, overlæge, dr.med. Ulla Feldt Rasmussen, Endokrinologisk afd. PE, RH Overlæge, dr.med. John Vissing, Neurologisk Klinik N, RH

17 Types of cardiomyopathies Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) Dilated cardiomyopathy (DCM) Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) Restrictive cardiomyopathy (RCM)

18 ARVC Dilated cardiomyopathy Restrictive cardiomyopathy

19 Normal HCM Intercalated discs in normal heart HCM Athlete s heart LV wall thickness HCM ARVC Grey zone; mm DCM Athlete s heart Maron BJ, Heart, 2005

20 Desmosomal diseases - ARVC Mutations in genes that can cause DCM. EHJ, Osterziel, 2005

21 just HCM?

22 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Hypertrophic cardiomyopathy; LVH ( 15 mm) work-up strategy No No No No No No No No Valve-disease? - Hypertension (rarely > 15 mm) Sports heart? (> 10 h hard exercise/week) Syndromic appearance? LEOPARD, Fr Ataxi, Noonan? Storrage disease? Familial amyloidose? Low-voltage? Sarcomer-gene-disease? Other heart genes - PRKAG? Fabry disease? Pain feet, hands? ( only LVH) Fabry gentest? Carnitin-transporter defect? CTG gene-test / carnitin-measurement? No aetiology identified most likely genetically (sarcomeric) determined LVH

23 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E I 3 af 90 (3%) familier fandt vi Fabry sygdom som årsag til HCM 1. Enzym-måling er tilstrækkelig for screening hos mænd 2. Gen-testning er nødvendig for at etablere diagnosen hos kvinder - i klinikken screener vi nu konsekvent for Fabry sygdom

24 Ion channelopathies Brugada syndrome (BS) Long QT syndrome (LQTs) Atrial fibrillation Sick sinus syndrome Linègre disease Short QT syndrome (SQTs) Catecholaminergic polymorph ventricular tachycardia (CPVT)

25 Ion-channel diseases

26 Ion-channel diseases

27 Ion-channel diseases

28 Cause of SCD in young people (n=1070) (review) Other structural causes 10% Other 5% Structurally normal 26% Long QT syndrome CPVT Brugada syndrome Myocarditis 9% Aortic disease 5% ~ inherited (> 50-70%) Atherosclerosic CAD 16% Anomalous coronary arteries Cardiomyopathy 22% HCM DCM ARVC

29 Screening strategy Clinical work-up-diagnostics-treatment unaltered Cardiogenetics Is it an inherited disease? Yes Family screening; Are there any relatives? Benefit from screening? (Pre-natal diagnostics)

30 Criteria for clinical assessment 1. The probands diagnose is firmly =PRECISELY - established 2. The proband has 1. degree relatives 3. The relatives are expected to gain from the screening

31 Approaching the relatives 1. Contact through the proband 2. Relatives are informed rationale and expected benefit AND possible side effects 3. Relatives gives written consent

32 Legal aspects of family screening Occupational Insurance Pension Adoption Participation in sports

33 Screening of children? Problem: If the parents make the decision the childs rights to know and rights not to know may be jeopardised Recommendations: 1. No genetic testing if the disease does not develop until the age at which the child can make his/her own decision (~15 y) 2. If the disease is seen in childhood clinical screening is offered from that age 3. If clinical screening may be false negative - genetic testing is offered if a positive answer a priori is thought to lead to active treatment

34 Disease specific recommendations For each disease entity Background, characteristics, diagnosis, treatment Criteria for clinical screening of relatives Specific clinical tests / examinations Criteria for genetic testing Criteria for treatment Guidelines for follow-up Who (age children?) How often What - content of follow-up assessment Participation in sports

35

36 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Rigshospitalets Enhed for Arvelige Hjertesygdomme Hjertecentret Kardiologisk Klinik Identifikation, rådgivning, udredning og behandling Diagnostisk Center Klinisk Biokemisk Afdeling Genetisk testing Rigshospitalets Enhed for Arvelige Hjertesygdomme Ledelse / Ekspertgruppe Juliane Marie Centret Klinisk Genetisk Afdeling Genetisk rådgivning Forskning og Udvikling Samarbejdsparter Pædiatere, neurologer, retsmedicinere, patologer, obstetrikere etc.

37 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E Status, DK stamtavler personer PROGENY. PROGENY...

38 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E - Forskning - udvikling For ~50 % af familierne med en arvelig hjertesygdom har vi IKKE identificeret den genetiske ætiologi Vi skal reducere denne fraktion ved at undersøge: Store familier Vha Next Generation Sequencing - herunder ved undersøgelse af rigtig mange af de genotype- negative familier vi allerede har samlet

39 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E - Videre udvikling længere sigt 1. Udvikle anvendelsen af genetikken udover de monogent arvelige hjertesygdomme Forventes at omfatte mange andre sygdomme 2. Udvikle genetikken til at indgå i primær diagnostik af hjertesygdomme 3. Udvikle anvendelse af farmako-genetik - personalised medicine

40 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E -

41 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E -

42 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Fosterets DNA identificeres i blodprøve fra moderen; Aktuelt; Trisomi 13, 18, 21, køn men om 10 min Ugeskr Læger 2015;177:V

43 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Pharmaco-genetics Differences in genetics may explain variations in Tissue concentrations of drugs Effects Side effects - e.g. Anti-coagulation (FDA recom since 2011) Anti-platelets Statins Acquired long QT syndrome Beta-blockers (receptor polymorphisms)

44 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Ny medicin-udvikling Fase III studier; Typisk patienter (US $ ~1 mia) Orkambi (cystisk fibrose) 255 patienter i fase III Væsentlig billigere medicin-afprøvning. men også væsentlig færre potentielle patienter Vi vil få udviklet mange, mange flere medicinske præparater Måske specifikt designet medicin til hver specifik gen-fejl Efter 2011 har 1/3 af alle nye farmaka en slags genetisk eller anden biomarkør specificitet > 90% af lægemiddelvirksomheder anvender genetik i deres udviklings-programmer 12-50% af nuværende pipeline drugs er personalised

45 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E -

46 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E -

47 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E - (Tidl; ISIS)

48 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T TH HE E H E A R T C E NT TR RE E - v

49 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Joint forces i dansk genetik.? Der er mange genetik -udbydere, bl.a. Onkologien Hæmatologien Neurologien Oftalmologien Kardiologien Mange laboratorier udbyder gen-analyser Universitets-institutter Statens Serum Institut Vi bør forsøge at koordinere viden og kapacitet - gerne i nært samarbejde med Regionernes Genom Projekt Præcisions-behandling Erhvervs-muligheder. Copenhagen Gene-Valley?

50 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E Sammenfatning personalised medicine i kardiologien Personalised medicine i klinisk kardiologi; Individuel basis Gen-testing og familie-udredning for > 20 monogene sygdomme Farmaco-genetikken er på vej anvendes v/ long QT syndrom / Fabry Generelt markant øgede bestræbelser på at identificere helt specifikke ætiologier Generelt Dyslipidæmi (LDL receptor, antisense, PCSK9) Andre hjertesvigt, arytmi Personalised medicine i kardiologisk forskning - Fra sekundær til primær profylakse Identificere langt flere tilgrundliggende genetiske og cellulære årsager til sygdom Udvikle præcisions-diagnostikken Præcisions-behandling - farmako-genetik Generelt mere genetisk styret behandling Dyslipidæmi Hjertesvigt identifikation af intracellulære pathways Remodellering efter myokardie-infarkt Arytmier STORE FORVENTNINGER TIL PERSONALISED MEDICINE I KARDIOLOGIEN

51 U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N T H E H E A R T C E N T R E avenuen for kardiogenetikken Identificere langt flere tilgrundliggende genetiske og cellulære årsager til sygdom Udvikle mere omfattende genetisk screening Udvikle præcisions-diagnostikken Præcisions-behandling - farmako-genetik Generelt mere genetisk styret behandling Flytte os fra sekundær til primær profylakse - alt på vejen til reduktion eller udryddelse af hjerte-kar-sygdomme