Evidensrapport 9. Interventioner til forbedring af compliance og concordance i forbindelse med lægemiddelbehandlinger. Version 2.

Transkript

1 Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance og concordance i forbindelse med lægemiddelbehandlinger Version Milnersvej Hillerød Tel Fax ww.pharmakon.dk

2

3 Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance og concordance i forbindelse med lægemiddelbehandlinger Version Pernille Dam, Hanne Herborg og Charlotte Rossing Juni 2008

4 Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance Version Pharmakon, juni 2008 ISBN Milnersvej 42 DK-3400 Hillerød Denmark Tel Fax

5 Forord Formålet med denne evidensrapport er at skabe overblik over evidensen for interventioner over for compliance- og concordanceinterventioner i forbindelse med lægemiddelbehandlinger, der er gennemført i den primære sundhedssektor eller i overgangen mellem sygehus- og primær sundhedssektor. Rapporten indeholder en gennemgang af de undersøgelser, der er fundet i forbindelse med litteratursøgningen, og målet er at afklare viden om, hvilke typer af interventioner der er afprøvet, og hvilken evidens der er for de forskellige interventionsmetoder. Denne evidensrapport om interventioner til forbedring af compliance og concordance er en delvis opdatering af Evidensrapport 9 Compliance og concordance version Dog er fokus i denne evidensrapport på interventioner, hvorimod fokus i den tidligere rapport tillige var på art og omfang af complianceproblemer. Den eksisterende viden om art og omfang af complianceproblemer er forsøgt opdateret i Bilag 3. Om Apotekernes Dokumentationsdatabase Evidensrapport 9 er lavet som en del af Apotekernes Dokumentationsdatabase. Dokumentationsdatabase i Apotekspraksis har til formål at sikre, at apotekssektoren til stadighed har adgang til opdateret viden om effekten af lægemiddelanvendelse og apotekspraksis. Dokumentationsdatabasen består af tematiske sammenfatninger af undersøgelser (evidensrapporter), samt en elektronisk database med datablade, der opsummerer metode og resultater fra alle de artikler, der indgår i databasen. I databasen er det muligt at søge på tværs i den litteratur, som er indeholdt i de tematiske evidensrapporter. Evidensrapporterne indeholder fagligt bearbejdede beskrivelser af undersøgelser om effekten af lægemiddelanvendelse og apotekspraksis. Der er udarbejdet 10 evidensrapporter inden for følgende områder: 1. Distribution og receptekspedition 2. Patientinformation om receptmedicin 3. Opfølgning på resultater af lægemiddelterapi (farmaceutisk omsorg) 4. Egenomsorg 5. Sundhedsfremme og sygdomsforebyggelse 6. Rådgivning til sundhedsprofessionelle om rationelt lægemiddelforbrug 7. Kortlægning af lægemiddelrelaterede problemer 8. Patientsikkerhed og medicineringsfejl 9. Compliance og concordance 10. Opportunistiske screeninger i primær sundhedssektor. Evidensrapport 1-10 omfatter undersøgelser, der er publiceret i internationale anerkendte tidsskrifter eller i relevante danske tidsskrifter fra 1990 og fremefter. Endvidere medtages danske og nordiske rapporter over undersøgelser, i det omfang redaktionen er bekendt med rapporterne. Databasens primære brugere er Danmarks Apotekerforening, apotekerne og Pharmakon a/s. Den er udviklet og vedligeholdes af Pharmakon a/s. De enkelte datablade kan findes i den søgbare, elektroniske version af databasen på evidensrapporterne kan hentes her og via Danmarks Apotekerforenings hjemmeside. Faglige redaktører: Pernille Dam, Hanne Herborg, Charlotte Rossing, Pia Knudsen, Ida Boas, Anne Vinggaard Christensen, Bolette Pedersen og Marie Wegner. Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance Version 2.1 juni 2008 Pharmakon 1

6 2

7 Indholdsfortegnelse Forord... 1 Indholdsfortegnelse... 3 Tabeloversigt... 4 Figurfortegnelse... 4 Resumé... 5 Formål... 5 Baggrund... 5 Litteratursøgning... 5 Sammenfatning af resultater... 5 Typer af resultatmål... 8 Måling af compliance... 8 Organisatorisk kontekst - faggrupper... 9 Samlet konklusion... 9 Perspektivering med fokus for implikationerne for apotekssektoren...10 Indledning...11 Formål...11 Læsevejledning...11 Baggrund...12 Compliance og concordance i forhold til lægemiddelbehandlinger...12 Forekomsten af non-compliance...15 Litteratursøgning...16 Søgning på interventioner til forbedring af compliance og concordance...16 Kortlægning af evidens...20 Kortlægning af evidens fra oversigtsartikler...20 Kortlægning af evidens fra enkeltartikler...23 Interventioner rettet mod sygdomsspecifikke faktorer...24 Interventioner rettet mod patientens forhold til sundhedsprofessionel og sundhedsvæsen...26 Interventioner rettet mod sociale og økonomiske faktorer...27 Interventioner rettet mod behandlingen...27 Interventioner rettet mod faktorer der knytter sig til patienten...28 Flerdimensionelle interventioner...29 Diskussion...32 Samlet konklusion...34 Perspektivering med fokus på implikationerne for apotekssektoren...36 Oversigt over inkluderede studier...38 Litteratur...41 Datablade...42 Bilag 1: Oversigter over inkluderede studier Bilag 2: Oversigt over metoder til afdækning af non-compliance Bilag 3: Forekomst af non-compliance

8 Tabeloversigt Tabel 1: Anvendte ord i litteratursøgningen...16 Tabel 2: Oversigt over den anvendte søgestrategi...17 Tabel 3: Oversigt over den organisatoriske kontekst i den fundne litteratur. Oversigtsartikler indgår ikke i oversigten Tabel 4: Oversigt over de inkluderede enkeltartikler, fordelt på typer af interventioner...24 Tabel 5: Interventioner rettet mod sygdomsspecifikke faktorer...25 Figurfortegnelse Figur 1: WHO's illustration af de fem dimensioner i compliance og concordance...14 Figur 2: Typificering af compliance- og concordance-problemer

9 Resumé Formål I denne evidensrapport kortlægges evidensen for compliance- og concordanceinterventioner i forbindelse med lægemiddelbehandlinger i den primære sundhedssektor. Baggrund Ved anvendelse af lægemidler i den primære sundhedssektor er patienten som oftest den endelige beslutningstager: vi forestår som patienter selv medicinadministration (evt. med støtte), og vi afgør selv, om vi vil anvende medicin. Partnerskab mellem patienter og sundhedsprofessionelle (concordance) er således afgørende for vellykket lægemiddelanvendelse. Manglende implementering af lægemiddelbehandlinger udgør imidlertid et væsentligt folkesundhedsproblem med store omkostninger for både patienter og samfund. Der er mange og ofte komplekse årsager til complianceproblemer. WHO inddeler årsagerne i fem dimensioner, der omfatter faktorer, der relaterer sig til: Forholdet mellem patient og sundhedsprofessionel/sundhedsvæsen; sociale og økonomiske forhold; behandlingen, sygdommen samt patienten. WHO s inddeling anvendes i rapporten til at typeinddele de interventioner, der beskrives. Litteratursøgning Litteratursøgningen blev foretaget i Pubmed for perioden februar maj 2007 med følgende kombination af søgeord: (Compliance OR adherence OR concordance) AND (intervention* OR (clinical trial)) AND (Medication OR Medicines OR drugs) AND ((Primary care) OR (Pharmacist OR pharmacists OR pharmacy OR pharmacies)). Søgningen gav 147 hits, heraf blev 83 fundet relevante ved gennemlæsning ved screening af abstracts. Efter en specificering af eksklusionskriterier blev 26 artikler fundet egnede til inklusion. Eksklusionskriterierne var: Undersøgelser uden intervention, undersøgelser i minoritetsgrupper, undersøgelser uden for Europa, USA, Canada, New Zealand og Australien, undersøgelser, hvor compliance ikke var resultatmål, casestudier, undersøgelser af sygdomme, der ikke hører til folkesygdommene. Yderligere manuel søgning førte til 4 danske arbejdsrapporter, der afrapporterer to interventioner. I alt indeholder evidensrapporten således 30 datablade, der omfatter 19 enkeltinterventioner og 9 oversigtsartikler. Sammenfatning af resultater Oversigtsartikler Oversigtsartiklerne varierer med hensyn til om deres formål har været at afdække evidensen omkring compliance- og concordanceinterventioner inden for et sygdomsområde eller i en bestemt kontekst. Således omhandler to oversigtsartikler blodtryk (og kolesterol), to omhandler type 2-diabetes, og tre oversigtsartikler omhandler depression. To oversigtsartikler beskæftiger sig med interventioner leveret af farmaceuter, hvoraf den ene oversigtsartikel omhandler farmaceuter i sektorovergange. Det bemærkes, at samme enkeltartikel kan indgå i flere af oversigtsartiklerne. I et Cochrane-review om complianceinterventioner og behandlingseffekt er konklusionen - med hensyn til interventionernes effekt på compliance - blandet. 31 af 67 interventioner viste statistisk signifikante forbedringer på compliance, mens 22 viste statistisk signifikante forbedringer af behandlingsmålene. En amerikansk oversigtsartikel omhandlede effekten af hjemmeblodtryksmåling på compliance. Her var konklusionen, at hjemmeblodtryksmåling var effektiv i forhold til forbedring af compliance, når den indgår som en del af en flerdimensionel intervention. En anden amerikansk oversigtsartikel omkring interventioner til forbedring af compliance hos brugere af blodtryks- og kolesterolsænkende medicin viste, at ud af 79 interventioner førte 12 interventioner til statistisk signifikante forbedringer af compliance. De 12 interventioner varierede i forhold til kompleksitet og indsatsområde fra interventioner rettet mod adfærd (fx 5

10 påmindelser eller selvmonitorering og egenomsorg), interventioner rettet mod medicinen (fx sanering af medicinering) og mere komplekse rådgivningsydelser (fx case management). De to oversigtsartikler, der omhandlede blodtryks-(og kolesterol-) medicin viste, at det kan være vanskeligt, om end muligt, at forbedre compliance i pågældende patientgruppe. Det konkluderes, at simple adfærdsregulerende interventioner er tilstrækkelige til nogle patienter, mens andre patienter tilsyneladende har behov for og større gavn af, mere omfattende og komplekse interventioner. I en belgisk oversigtsartikel, der omhandlede farmaceutbaserede interventioner rettet mod type 2-diabetikere, viste 4 ud af 21 interventioner sig effektive. Den ene omhandlede påmindelser om receptindløsning samt specialpakket medicin. De tre andre interventioner omhandlede patientuddannelse og behandling. I en Cochrane oversigtsartikel, der omhandlede interventioner rettet mod type 2-diabetikere viste interventionerne generelt kun sporadisk effekt på compliance, og generelt mere effekt på HbA1c. Det fremgår ikke tydeligt af artiklen eller forfatternes konklusion, hvad der præcist kendetegner de interventioner, der viser en effekt. Alt i alt tyder de to oversigtsartikler til sammen på, at type 2-diabetes er en kompliceret sygdom at intervenere overfor med hensyn til medicinbrug. De tre oversigtsartikler, der omhandler interventioner rettet mod depressive patienter, viser alle tre at interventioner rettet mod denne patientgruppe, generelt fører til forbedret compliance. Kendetegnene ved de interventioner, der er rettet mod depressive, er, at de er flerdimensionelle og rettet mod patienten, og at de omhandler elementer som patientuddannelse, psykosocial støtte og case management. En oversigtsartikel, omhandlede kliniske farmaceuter i sektorovergange viste, at størstedelen af de 5 interventioner, der havde compliance som et resultatmål, generelle effekter på compliance, om end kun nogle af effekterne var statistisk signifikante. Det ser ud til at være relevant at tilbyde klinisk farmaceutiske ydelser som medicingennemgang, patientinterview, medicinafstemning, samarbejde med behandlere og opfølgning. Alt i alt er billedet af evidensen fra oversigtsartiklerne blandet, og der er ikke noget klart billede af, hvad der kendetegner den virkningsfulde intervention. Hjemmeblodtryksmåling, som del af en flerdimensionel intervention, ser ud til at være effektfuld. Der ser ud til at være en tendens til, at flerdimensionelle interventioner er virkningsfulde; samtidig ses der dog mere simple interventioner rettet mod adfærd (fx påmindelser, selvmonitorering eller egenomsorg) eller medicineringen, som også er virkningsfulde. På baggrund af de to oversigtsartikler, der omhandler interventioner rettet mod type 2-diabetikere, ser denne sygdomsgruppe ud til at være vanskelig at intervenere overfor, hvorimod flerdimensionelle interventioner rettet mod depressive ser ud til at føre til forbedret compliance og concordance. En oversigtsartikel omkring kliniske farmaceuter i sektorovergange viser, at interventioner i denne organisatoriske kontekst er relevant og virkningsfuld. Enkeltinterventioner De beskrevne interventioner, er inddelt efter WHO s model over dimensionerne i compliance og concordance. Interventioner rettet mod sygdomsspecifikke faktorer Interventioner rettet mod sygdomsspecifikke faktorer, blev brugt som en overordnet inddeling af interventionerne, idet 14 af de 19 interventioner var rettet mod specifikke sygdomme. 5 interventioner var rettet mod blodtryk, 3 var rettet mod diabetes, 5 var rettet mod depression (heraf var 1 rettet mod både diabetes og depression). De øvrige undersøgelser var rettet mod kolesterol, astma, ældre, indlagte og polyfarmacipatienter. Ses der på evidensen på tværs af de 5 undersøgelser, der omhandlede blodtryk, ses en svag tendens til at de individuelt tilpassede, flerdimensionelle interventioner var mere effektive end de mere simple interventioner. Dog viste en intervention med implementering af hjemmeblodtryk som mål sig ligeledes virkningsfuld. 3 undersøgelser omhandlede diabetes, hvoraf den ene var rettet mod diabetikere med depressive symptomer. Pågældende undersøgelse viste ingen effekt, hvilket kan skyldes mange forskellige faktorer - blandt 6

11 andre er interventionsdesign og kombinationen af sygdomme nok de mest oplagte. De to andre undersøgelser, som begge viste effekt, var karakteriseret ved flerdimensionalitet og hyppig patientkontakt. To af de fem interventioner, der omhandlede depression, viste effekt, og der kunne ikke umiddelbart peges på karakteristika ved, hverken de interventioner der gav effekt eller dem, der ikke gjorde. Med forbehold for, at der indgår relativt få undersøgelser i hver sygdomskategori, ses der den samme tendens for de tre sygdomsgrupper blodtryk, diabetes og depression, nemlig at de flerdimensionelle interventioner er mest effektive. Dog ses der samtidig simple interventioner, der viser effekt. Interventioner rettet mod patientens forhold til sundhedsprofessionel/sundhedsvæsen Forholdet mellem patient og sundhedsprofessionel er vist som en væsentlig faktor for implementering af lægemiddelbehandlinger i mange studier og oversigtsartikler. Der blev fundet to interventioner, der alene havde fokus på sundhedssystem eller forholdet mellem patient og sunhedsprofessionel som eneste mekanisme i interventionen. De to interventioner handlede om hhv. en blanket til forventningsafstemning i almen praksis, samt information til praktiserende læger om manglende genindløsning af recept. De to interventioner viste ingen signifikante forbedringer af compliance. Det lave antal interventioner i kategorien samt den manglende evidens for interventionerne kan eventuelt tyde på, at interventioner, der retter sig udelukkende mod sundhedssystemet og forhold mellem sundhedsprofessionel og patient, ikke er tilstrækkelige til at påvirke patienters lægemiddeladfærd. Interventioner med fokus på sociale eller økonomiske faktorer Der blev kun identificeret en enkelt intervention med fokus på sociale eller økonomiske faktorer. Interventionen viste, at øget brugerbetaling kan have en negativ indflydelse på patienters compliance, i hvert fald i en amerikansk kontekst. Interventioner med fokus på faktorer relateret til behandlingen Der blev identificeret to interventioner med fokus på faktorer relateret til tilpasning af lægemiddelbehandlingen. De to interventioner omhandlede hhv. medicinomsorg i sektorovergange samt telefonopfølgning på lægemiddelrelaterede problemer hos kronikere. Den ene intervention viste ingen effekt på compliance, men viste et statistisk signifikant fald i forekomsten af bivirkninger og antallet af akutte genindlæggelser. Den anden intervention førte til forbedret compliance og færre lægemiddelrelaterede problemer. Begge interventioner benyttede telefonopfølgning. Telefonopfølgning ser ud til at være en anvendelig opfølgningsmetode både ved sektorovergange og i forbindelse med opfølgning efter påbegyndelse af behandling for en kronisk sygdom. Interventioner med fokus på faktorer relateret til patienten Der blev identificeret syv interventioner med fokus på faktorer relateret til patientens anvendelse af lægemidler. I kategorien omhandlede to interventioner blodtrykspatienter. Den ene intervention viste ingen effekt på compliance, mens den anden viste gode resultater på forskellige aspekter af compliance. Støttesamtale samt opfølgning viste ingen effekt på compliance hos blodtrykspatienter, mens en intervention med hjemmeblodtryksmåling viste gode effekter på compliance, generelt. I begge interventioner over for blodtrykspatienter blev compliance målt med MEMS. At støttesamtale og opfølgning ikke giver en effekt, kan muligvis skyldes, at sygeplejerskerne, ifølge forfatterne, ikke modtog undervisning i compliance og concordance og ikke blev introduceret til relevante værktøjer til løsning af de problemstillinger, de kunne afdække hos patienterne. To rådgivningsinterventioner viste ingen effekt på compliance for depressive patienter, hvorimod telefonopfølgning kunne vise forbedringer i viden og i compliance efter 6 måneder. 7

12 Den første rådgivningsintervention og telefonopfølgningen ligner hinanden med hensyn til længde og opfølgningsfrekvens, og der er ingen umiddelbar forklaring på, hvorfor den ene intervention viser en effekt, mens den anden ikke gør. En anden intervention viste, at telefonopfølgning af polyfarmacipatienter ligeledes havde god effekt på compliance og dødelighed. Telefonopfølgning ser således ud til at være en relevant og effektiv interventionsform, der også er attraktiv på grund af sin omkostningseffektivitet i sammenligning med rådgivningsydelser, hvor patient og sundhedsprofessionel mødes. Implementering af doseringsæsker hos svage ældre førte til forbedring af viden og compliance (målt som genindlevering af overskydende medicin). Overordnet gav interventioner rettet mod faktorer, der retter sig mod patienten, blandede resultater. Flerdimensionelle interventioner Der blev identificeret syv flerdimensionelle interventioner. En omfattende struktureret telefonrådgivning af blodtrykspatienter, viste effekt på selvoplevet kontrol over blodtrykket, men viste ikke statistisk signifikante forskelle i forbedring af viden og selvrapporteret compliance. Rådgivning og undervisning af hjertepatienter i et sundhedscenter viste fald i noncompliance, større vedholdenhed i behandlingen og statistisk signifikante fald i blodtryk. I en dansk intervention Sikker og effektiv medicinbrug viste afprøvningen af et omfattende rådgivningsprogram god tilfredshed og patientvurderede effekter samt et statistisk signifikant fald i blodtryk målt på apoteket. Det samme, gjorde sig gældende, når interventionen blev afprøvet på type 2-diabetikere. En behandlingsplan og en medicingennemgang til dårligt regulerede diabetespatienter førte ikke til forbedret compliance, men til et statistisk signifikant fald i HbA1c. Et informationsbrev til patient og læge, blandt andet om fordelene ved at kombinere lægemiddelbehandling af depression med psykoterapi, viste en forøgelse i forbruget af kombinationsbehandling og en forbedring af compliance. En omfattende rådgivningsbaseret ydelse til astmapatienter viste både forbedring af compliance, symptomer og kliniske værdier. Overordnet set kan det konkluderes, at flerdimensionelle interventioner potentielt er effektive til forbedring af compliance og/eller kliniske værdier som blodtryk, HbA1c, astmastatus og symptomoplevelse hos patienten. Typer af resultatmål Ser man på de inkluderede interventioner i forhold til resultatmål, får man et overblik over den samlede evidens, interventionerne i mellem. 17 af undersøgelserne rapporterer resultatmål for compliance. Af dem viser 10 af interventionerne en effekt på compliance. 10 af undersøgelserne rapporterer resultater omkring helbred og trivsel; de fleste resultater i denne kategori er kliniske mål som blodtryk, blodsukker, kolesterol mv. 9 af de 10 interventioner viser en effekt på helbred og trivsel. 4 undersøgelser rapporterer resultater omkring patienttilfredshed, de 3 viser gode effekter. 4 undersøgelser rapporterer resultater omkring forbedring af patienternes viden, 3 af dem viser gode effekter. 7 undersøgelser rapporterer patientvurderede effekter såsom ændringer i symptomer. Alle 7 viste gode effekter. Måling af compliance Compliance er et begreb, der er svært at måle præcist. Der findes mange forskellige måder at måle compliance på, og der er ingen standard for, hvilket mål der er det mest præcise og 8

13 valide (Christensen 2004). Ser man på de undersøgelser, der indgår i denne evidensrapport, er det derfor interessant at se, om der er en tendens til at den metode, man bruger til at måle compliance, har indflydelse på, hvorvidt der kan påvises en effekt eller ej. I syv undersøgelser blev compliance målt ved selvrapportering, som oftest via et spørgeskema eller via interview. Fire af de syv undersøgelser viste positive effekter på compliance. To undersøgelser brugte MEMS til måling af compliance. Den ene viste en effekt på compliance, den anden gjorde ikke. I seks undersøgelser blev compliance målt ved receptindløsning, købsdata, indlevering af medicin eller pilletælling. Tre af undersøgelserne viste en effekt på compliance, de andre tre viste ingen effekt. To undersøgelser målte compliance med mere end en metode. Den ene viste en effekt, den anden gjorde ikke. Ud fra de identificerede undersøgelser kan der ikke konkluderes noget med hensyn til, hvilken målemetode der er den bedste til at vise ændringer i compliance. Kun to undersøgelser bruger MEMS. Selvrapportering og anvendelse af købsdata mv. ser ud til at være lige anvendelige, idet omkring halvdelen af undersøgelserne i hver gruppe viser positive resultater. Der kan således ikke på baggrund af de tilgængelige undersøgelser konkluderes noget om, hvilken metode til måling af compliance der er mest anvendelig. Organisatorisk kontekst - faggrupper Den fokuserede litteratursøgning gjorde, at der fortrinsvis er fundet interventioner, der er blevet gennemført, i den primære sundhedssektor. Af de 19 enkeltinterventioner er kun to interventionsstudier gennemført i den sekundære sundhedssektor. Den ene i overgangen mellem primær- og sekundærsundhedssektor, den anden på et ambulatorium. Ses der på, hvilken faggruppe der var udførende for interventioner, blev 11 interventioner gennemført af farmaceuter/apotekspersonale, 3 interventioner blev gennemført af sygeplejersker, og 4 interventioner blev gennemført af læger. Ses der på tværs af de 11 interventionsstudier, der blev gennemført med farmaceuter/ apotekspersonale som den primære udførende faggruppe, ses overvejende gode resultater; 5 af de 6 undersøgelser, der rapporterer resultater for compliance, kan vise effekt på compliance. 6 af de 6 undersøgelser, der rapporterer resultater for helbred og trivsel, kan vise effekt. 5 af de 5 undersøgelser, der rapporterer patientvurderede effekter, viser en effekt. Begge de undersøgelser, der rapporterer resultater vedr. viden, viser en effekt. Begge de undersøgelser, der rapporterer resultater vedr. tilfredshed, viser en effekt. Overordnet set ser det således ud til, at farmaceuter/apotekspersonale har haft succes med at gennemføre virkningsfulde complianceinterventioner. Ses der på tværs af de tre interventioner, der blev gennemført med sygeplejersker som den primære udførende faggruppe, ses meget blandede resultater. Ingen af de tre interventioner kan vise en effekt på compliance. Et studium rapporterer resultater for helbred og trivsel (herunder kliniske mål), men kunne ikke vise en effekt. To studier rapporterede patientvurderede effekter, begge var positive. Et studium rapporterede resultater for tilfredshed og viste positive effekter. Samme intervention rapporterede resultater for viden, men viste ingen effekt på dette resultatmål. Med forbehold for det lille antal sygeplejerske-ledede interventioner, der indgår i sammenligningen, kan man konkludere, at sygeplejersker kun i et vist omfang har succes med at gennemføre virkningsfulde complianceinterventioner. Set på tværs af de fire interventioner, der blev gennemført med læger som udførende faggruppe, ses der lidt blandede resultater. To af de fire interventioner viser positive effekter på compliance. Den ene undersøgelse, der rapporterer effekt på helbred og trivsel (herunder kliniske mål), viser positiv effekt. Den undersøgelse, der rapporterer effekt på tilfredshed, viser ingen effekt på dette resultatmål. Den ene undersøgelse, der rapporterer effekt på viden, viser positiv effekt på dette resultatmål. Med forbehold for det lille antal interventioner med læger som udførende faggruppe, der indgår, kan man konkludere at læger har haft nogen succes med at gennemføre virkningsfulde complianceinterventioner. Samlet konklusion Gennemgangen af interventionsstudierne for den primære sundhedssektor viser, at det kan lade sig gøre at tilrettelægge interventioner over for compliance- og concordance-problemer, 9

14 der giver en signifikant forbedring af compliance, helbred og trivsel (herunder fx kliniske parametre som blodtryk, kolesterol, HbA1c eller astmastatus) samt faktorer som viden, patienttilfredshed, handlekompetence og patientvurderede effekter inden for disse. Det er dog stadig uklart, hvad der præcis kendetegner den virkningsfulde intervention. Der er en tendens til, at de flerdimensionelle interventioner oftere har effekt end de endimensionelle, dog ses det, at simple adfærdsregulerende interventioner - som eksempelvis ændring af medicinpriser eller implementering af hjemmeblodtryksmåling - har den fordel, at de er simple og ofte billige at implementere og kan ramme relativt bredt. Dog kan de formodentlig ikke løse complianceproblemer af mere kompleks karakter. Information alene ser ikke ud til at være tilstrækkelig til at vise virkning inden for de beskrevne resultatmål. I den nærværende litteratursøgning, der har haft fokus på interventioner gennemført i den primære sektor, ses der en tendens til, at flere og flere interventioner er flerdimensionelle. Samtidig ses en tendens hen imod at gøre de komplekse, individuelt tilpassede interventioner mere omkostningseffektive, eksempelvis ved brug af telefonopfølgning, hvilket i de fleste tilfælde har vist sig virkningsfuldt. Et eksempel på en simpel, omkostningseffektiv intervention, der ser ud til at have god effekt på compliance, er hjemmeblodtryksmåling. De interventioner, der viste effekt på compliance eller helbred og trivsel, var: telefonrådgivning, patienttilpasset rådgivning, hjemmeblodtryksmåling, farmaceutisk omsorg, implementering af diabetesbehandlingsplan, patientuddannelse, nedregulering af egenbetaling for lægemidler, doseringsæske, individuelt tilpasset rådgivningsforløb. Den metode, der blev brugt til måling af compliance, så ikke ud til at have indflydelse på resultatet. Der kan ud fra den litteratur, der indgår i rapporten, ikke siges noget om, hvilken metode der er mest anvendelig til måling af ændringer i compliance. Den litteratur, der beskrev interventioner, hvor sygeplejersker og læger leverede interventioner, viste blandede resultater. Den litteratur, der beskriver interventioner, hvor farmaceuter/apotekspersonale leverede interventioner, viste overvejende positive resultater. Perspektivering med fokus for implikationerne for apotekssektoren Både individuelt tilpassede flerdimensionelle rådgivningsydelser, telefonbaseret rådgivning og hjemmeblodtryksmåling vil være relevante interventionsformer i apoteksregi. Idet der var søgt specifikt på interventioner, der involverede apotekspersonale, var apotekspersonale udførende faggruppe i 11 af de 19 enkeltundersøgelser. Der var overvejende gode resultater i de interventioner, der involverede apotekspersonale, hvilket peger på, at apoteket er en relevant organisatorisk placering eller samarbejdspartner ved levering af complianceydelser. De typer farmaceutbaserede interventioner, der viste gode resultater var: telefonopfølgning, patienttilpasset rådgivning, medicin omsorg, implementering af diabetesbehandlingsplan, håndtering af depression, rådgivning ang. sektorovergange, patientuddannelse, individuelle rådgivningsforløb. Alle disse typer af interventioner har vist sig virkningsfulde med farmaceuter/apotekspersonale som udførende faggruppe. 10

15 Indledning Formål Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance og concordance i forbindelse med lægemiddelbehandlinger har til formål at skabe et overblik over den tilgængelige evidens om disse interventioner. Det ønskes belyst, hvilke metoder der er afprøvet, og hvilken evidens der er for de forskellige metoder. Evidensrapport 9 Interventioner til forbedring af compliance, version , er et selvstændigt litteraturstudium, der supplerer og opdaterer Evidensrapport 9 - Compliance og concordance, version Læsevejledning Evidensrapporten er opbygget, så den giver et hurtigt overblik over evidensen vedrørende interventioner i forhold til compliance- og concordance-problemer. Passager, hvor metoder og evidensgrundlag er uddybet er lagt i bilag, hvilket gør hovedbudskaberne overskuelige for den almindelige læser, men samtidig tilgodeser læsere med særlig interesse for emnet. Den evidens, der præsenteres i evidensrapporten, er beskrevet i såkaldte datablade, som er kortfattede skemabaserede beskrivelser og vurderinger af de bagvedliggende artikler. I de fleste tilfælde vil databladet besvare de spørgsmål, som læseren måtte have til en undersøgelses metode eller resultater. I de tilfælde, hvor databladet ikke er tilstrækkeligt, henvises læseren til originalartiklen. Rapportens opbygning Evidensrapporten indledes med et baggrundsafsnit, hvori begreberne compliance og concordance i forhold til lægemiddelbehandlinger beskrives. I næste afsnit beskrives litteratursøgningen, og der gives et overblik over den fundne litteratur. Dernæst præsenteres evidensen af interventioner til forbedring af compliance og concordance i to dele, idet artikler, der omhandler enkeltundersøgelser og artikler, som omhandler flere undersøgelser (oversigtsartikler), behandles særskilt. I afsnittet herefter konkluderes der på det samlede evidensgrundlag, og til slut findes en perspektivering med særligt fokus på implikationerne for apotekssektoren. I bilagssektionen findes først en oversigt over de inkluderede studier. Herefter følger databladene. I bilag 1 findes en oversigt over inkluderede studier. I bilag 2 er der en oversigt over metoder til afdækning af non-compliance, og i bilag 3 findes en opdateret oversigt over omfanget af non-compliance. 11

16 Baggrund Compliance og concordance i forhold til lægemiddelbehandlinger Ved anvendelse af lægemidler i den primære sundhedssektor er patienten som oftest den endelige beslutningstager: Vi forestår som patienter selv medicinadministration (evt. med støtte), og vi afgør selv, om vi vil anvende medicin. Partnerskab mellem patienter og sundhedsprofessionelle (concordance) er således afgørende for vellykket lægemiddelanvendelse. Manglende implementering af lægemiddelbehandlinger udgør imidlertid et væsentligt folkesundhedsproblem med store omkostninger for både patienter og samfund. Der er tale om et komplekst problem med mange forskellige årsager og dertil hørende løsningsmuligheder. I dette afsnit gives der en kort indføring i begreberne compliance, adherence og concordance, der alle er begreber, der anvendes i den litteratur, der beskæftiger sig med patienters partnerskab med sundhedsprofessionelle omkring efterlevelse af behandlingsråd. Compliance er det traditionelle begreb, der bruges om patienters efterlevelse af behandlingsråd. Compliance defineres forskelligt i litteraturen, og ofte defineres begrebet slet ikke. Compliance i forhold til medicinbrug defineres traditionelt som: Graden af overensstemmelse mellem patientens faktiske medicinindtagelse og den ordinerede behandling 1. Compliance er det traditionelle begreb, som har været anvendt i den videnskabelige litteratur i mange år. I compliancebegrebet ligger der en paternalistisk forståelse af, at patienten (passivt) skal efterleve de behandlingsråd, der gives af den sundhedsprofessionelle (den aktive). Siden 1990 er begreberne concordance og adherence imidlertid vokset frem. Disse begreber anvendes, hvor patient og sundhedsprofessionel i samarbejde finder ud af, hvilke behandlingsråd der vil være mest egnede til den enkelte patient 2. Concordance defineres som: En proces omfattende medicinordination og medicinbrug, der er baseret på partnerskab 3. Concordance kan mere uddybende beskrives som en proces mellem en patient og en sundhedsprofessionel, hvorunder magten i forhold til beslutninger deles, og patientens perspektiv anerkendes 4. Patienten ses i denne model som den endelige beslutningstager i forhold til implementering af behandling. Concordance bruges altså til at betegne en relation og en konsultationsproces, men beskriver ikke en adfærd i forhold til medicinbrug. Den grad, hvormed den enkelte patient efterlever de behandlingsråd, der er besluttet i samråd med den sundhedsprofessionelle, benævnes adherence eller informed adherence 5. I denne rapport anvendes begreberne compliance og concordance både enkeltvis og samlet som dækkende over informed adherence og partnerskab. Ordet adherence er med vilje ikke anvendt medmindre den særlige sammenhæng kræver det, da det normalt ikke bruges på dansk, og da begrebet ofte anvendes ukritisk og under tiden som synonym for compliance, hvilket kan give anledning til forvirring. 1 Haynes RB, Taylor DW, Sackett DL, eds. Compliance in Health Care. Baltimore: John Hopkins University Press Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Non-communicable Diseases and Mental Health Adherence Project. Geneva: World Health Organization, august Weiss, B. and Britten, N. What is Concordance? Pharm J 2003; 271 (11 Oct): Horne R. Concordance A partnership in medicine-taking. Pharmaceutical Press,

17 Betegnelsen compliance benyttes til at beskrive efterlevelse i forhold til mange forskellige anbefalinger - som fx efterlevelse af guidelines, efterlevelse af programmer til livsstilsændringer og efterlevelse af ordinerede behandlinger. I denne evidensrapport er fokus på patienters efterlevelse af ordinerede lægemiddelbehandlinger, og når compliance benyttes her, henviser det til lægemiddelcompliance. Det har for nogle sygdomsgruppers vedkommende dog været relevant, at der ikke er set isoleret på efterlevelse af lægemiddelbehandlinger, men også på efterlevelse af ikkefarmakologiske behandlingsråd. Dette skyldes, at en optimal behandling af enkelte specifikke sygdomme kan indebære både farmakologiske og ikke-farmakologiske behandlingsråd så som egenomsorg og livsstilsændringer, et godt eksempel herpå er type 2- diabetes. De ikke-farmakologiske behandlingsråd vil kun blive medtaget for de sygdomme, hvor der er et nært samspil med den farmakologiske behandling. Complianceproblemets kompleksitet Både compliance, concordance og adherence begreberne har været kritiseret i litteraturen for at sætte efterlevelse som et mål i sig selv, sætte behandlerens perspektiv forud for patientens samt ikke at respektere patientens eventuelle tvivl, uenighed og ret til at prioritere andre mål end effektiv lægemiddelbehandling. Ligeledes får man ofte ikke sat spørgsmålstegn ved overdreven lægemiddelordination eller ved usikkerheden i viden om medicin, med disse begreber. Denne relevante kritik ændrer dog ikke ved, at der er behov for at løse compliance- og concordance-problemer i mange situationer, hvor der kan være alvorlige konsekvenser af ikke at tage medicin 6. WHO har i sin publikation Adherence to long term therapies 7 givet en samlet beskrivelse af compliance og concordance-problemer. Denne meget udtømmende analyse er udarbejdet på baggrund af en opsummering af den samlede evidens på området. Modellen, som er skitseret i Figur 1, er derfor valgt her som grundlag for den følgende gennemgang af Compliance- og concordance-problemets karakter, og endvidere danner modellens hovedområder rammerne for den måde, evidensen er opsummeret i denne evidensrapport. Hovedkonklusionerne er: Mellem halvdelen og to tredjedele af alle patienter tager ikke deres lægemiddelbehandling, som den er ordineret Fænomenet non-compliance er udbredt og findes inden for alle sygdoms- og lægemiddelgrupper Det er ikke muligt at forudsige præcis, hvilke patienter der er i risiko for at blive nonkompliante, eller hvad årsagen til den enkeltes uhensigtsmæssige adfærd er. De faktorer, som har den stærkeste negative indflydelse på patientens adfærd, er: Komplekse doseringsregimer Fysisk, psykisk og social sårbarhed Problemer i læge-/patientkommunikation Faktorer som demografiske forskelle (køn, alder og socialklasse) har væsentlig lavere indflydelse på patienternes complianceadfærd. Det samme gælder kliniske variable så som symptomer, sygdom og lægemiddeltype Der ses også non-compliance i forbindelse med korte behandlingsforløb (fx antibiotika-behandlinger), men er fænomenet mest udbredt for patienter i behandling for en kronisk sygdom. 6 Heath J. A Wolf in Sheep s Clothing: a critical look at the ethics of drug taking. BMJ 2003;327: (11 October), doi: /bmj Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Non-communicable Diseases and Mental Health Adherence Project. Geneva: World Health Organization,

18 Faktorer, som har en væsentlig indvirkning på compliance og concordance I sin rapport peger WHO på, at flere faktorer influerer på compliance og concordance, hvilket giver en flerdimensionel kompleksitet i complianceproblematikken, der er skitseret i nedenstående figur (se figur 1). Figuren er udarbejdet af WHO til at se på compliance- og concordance-problemer i et systemperspektiv. Figuren er imidlertid også anvendelig til at lede efter årsager og løsninger på individniveau. Sociale/ økonomiske faktorer Sundhedssystem & patient/sundhedsprof. Sygdomsrelaterede faktorer Behandlingsrelaterede faktorer Patient relaterede faktorer Figur 1: WHO's illustration af de fem dimensioner i compliance og concordance 8 Netop disse faktorer er derfor væsentlige at arbejde med i interventioner, der sigter mod at fremme forbedret compliance og concordance. De af WHO beskrevne faktorer refereres i det følgende. Sundhedssystemet og patientens relationer til sundhedsprofessionelle Patientens møde med sundhedsvæsenet og dets aktører har stærk indflydelse på patientens complianceadfærd. Vigtigst er det, at patienten oplever et godt og tillidsfuldt forhold til sine behandlere, hvor de kan kommunikere frit om deres sygdom og behandling. Der er dog andre faktorer ved sundhedsvæsenet og hos de sundhedsprofessionelle, der spiller en rolle for patientens efterlevelse af behandlingsråd. Manglende ressourcer kan give sig udslag i fortravlede sundhedsprofessionelle, korte konsultationer, manglende patientuddannelse og manglende feedback i forbindelse med længere behandlingsforløb. Endeligt kan manglende uddannelse om compliance og concordance-problemernes størrelse, kompleksitet og mulige løsninger betyde, at de sundhedsprofessionelle overser complianceproblemer hos den enkelte patient. Økonomiske og sociale faktorer Økonomiske og sociale faktorer har mindre indflydelse på complianceadfærd end den enkelte patients forhold til sin behandler. Ikke desto mindre er der fortsat udfordringer inden for det socioøkonomiske område. Der er mange faktorer, der er knyttet til patientens sociale forhold, som kan have indflydelse på den enkeltes concordance- og complianceadfærd. Faktorer, som læse-/skriveproblemer og et lavt uddannelsesniveau kan vanskeliggøre en optimal gennemførelse af lægemiddelbehandlingen. Uro i de tætte relationer, så som arbejdsløshed, problemer i familien eller decideret mangel på socialt netværk, kan gøre det vanskeligt at bibeholde det nødvendige 8 Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Non-communicable Diseases and Mental Health Adherence Project. Geneva: World Health Organization,

19 fokus på behandlingen og kontrollen af en kronisk sygdom. Patientens kulturelle baggrund og individuelle opfattelser af sygdom og behandling kan være meget betydende for patientens opfattelse af diagnosens rigtighed og dermed vigtigheden af behandlingen. Endelig spiller de økonomiske faktorer omkring lægemidler en rolle for den enkelte patient. Høje lægemiddelpriser og økonomisk formåen i den enkelte familie kan være udslagsgivende for den complianceadfærd, der observeres. Faktorer relateret til specifikke sygdomme Complianceproblemer forekommer inden for alle sygdomsgrupper, og selvom hver kronisk sygdom har sine særegne mekanismer med hensyn til complianceproblemer, er der ikke nogen tydelig sammenhæng mellem type af kronisk sygdom og omfanget af non-compliance. Depression, både som primær diagnose og som følgesygdom til kroniske sygdomme, er en selvstændig risikofaktor for non-compliance. Faktorer relateret til terapien En af de væsentligste prædiktorer for non-compliance er et komplekst medicineringsregime. For mange patienter er det vanskeligt at håndtere mange forskellige lægemidler samtidigt og mange doser fordelt over dagen. Men også andre forhold omkring terapien spiller en rolle for compliance og concordance. Det drejer sig om varigheden af behandlingen, tidligere dårlige erfaringer med lignende behandling, hyppige skift i behandlingen, udeblivelse eller forsinket virkning, bivirkninger og manglende muligheder hos patienten for at søge professionel hjælp til at tackle de problemer, der opstår i forbindelse med behandlingen. En særlig problemstilling knytter sig til hensigtsmæssig non-compliance ved fejl eller dårlig behandlingskvalitet. Her har betegnelsen intelligent non-compliance været anvendt for at betegne, at patientens aktive fravalg af behandlingen kan være vigtig for patientsikkerheden. Patientfaktorer De faktorer, der knytter sig til patienten, er forankret i den enkelte patients vilkår, ressourcer, vaner, erfaringer, viden, holdninger, opfattelser og følelser om sygdommen og behandlingen. Patienternes viden og overbevisninger om deres sygdom og behandling, motivation til at tage hånd om sygdommen, overbevisning om egne evner til at gennemføre en behandling (selvoplevet handlekompetence) og forventninger i forhold til udbyttet af behandlingen samt til konsekvenserne af både bivirkninger og compliance interagerer på en måde, som man i dag ikke er i stand til at redegøre fuldstændigt for. Det syntes dog vigtigt, at der skelnes mellem tilsigtet non-compliance (bevidst fravalg og selvregulering) og utilsigtet non-compliance (uvidenhed og/eller glemsomhed), ligesom der skelnes mellem faserne accept af behandling, iværksættelse af behandling og vedligeholdelses af behandlingen (persistence). Endvidere kan non-compliance være knyttet til en række praktiske barrierer for patienten i forhold til lægemiddelbehandlingen. Det kan blandt andet dreje sig om, at lægemiddelpakninger kan være vanskelige at åbne, at patienten misforstår lægemidlets administrationsvej, eller at patienten anvender en forkert inhalationsteknik. Forekomsten af non-compliance Forekomsten af non-compliance varierer alt efter tilstedeværelsen af de årsagsfaktorer, der er beskrevet ovenfor. I litteraturen er der bred enighed om, at problemer med noncompliance og -concordance er et relativt stort og betydende problem for patienter og samfund. Der er imidlertid store forskelle på, hvor stort problemet er, selv inden for sygdoms- og patientgrupper, der forekommer at være ens. Forskellene kan skyldes reelle forskelle, men skyldes sandsynligvis forskelle i definitioner og målemetoder, som det er 15

20 foreslået af WHO 9. Den gældende tommelfingerregel om, at kun omkring halvdelen af alle lægemiddelbehandlinger for kroniske sygdomme implementeres som ordineret, dækker således over store forskelle imellem mange forskellige undersøgelser 10. Studier, hvor lægemiddelbrugeres compliance er blevet overvåget med MEMS (en elektronisk tabletbeholder, der registrerer, hvornår tabletbeholderen åbnes) viser følgende mønster for lægemiddelbrug i forbindelse med kroniske sygdomme 11 : 1/6 af patienterne følger ordinationen nøje 1/6 tager næsten alle doser, men varierer deres tidspunkt for indtagelse 1/6 springer sommetider doser over og tager deres medicin på varierende tidspunkter 1/6 af patienter holder undertiden pauser med deres medicin i 3 eller flere dage, 3-4 gange årligt, og holder oftere pauser i 1-2 dage. 1/6 holder pauser på 3 eller flere dage mindst én gang om måneden og springer ofte enkelte doser over 1/6 tager stort set ikke deres medicin som ordineret. I Bilag 2 findes en oversigt over de forskellige metoder, der findes til måling af compliance, og i Bilag 3 er der en opdateret oversigt over den tilgængelige evidens angående forekomsten af non-compliance, fordelt på sygdomsgrupper. Litteratursøgning Søgning på interventioner til forbedring af compliance og concordance Litteratursøgningen blev bygget op om ordene compliance, adherence og concordance og forsøgt afgrænset ved at bruge den nedenfor beskrevne kombination af søgeord. Søgeord (Compliance OR adherence OR concordance) AND (intervention* OR (clinical trial)) AND Medication or medicines or drugs AND ((Primary care) or (pharmacist OR pharmacists OR pharmacy OR pharmacies) Tabel 1: Anvendte ord i litteratursøgningen Hits Antal inkluderede artikler Litteratursøgningen blev begrænset til Pubmed og gav 147 hits. Ud af de 147 artikler, der blev fundet i søgningen blev 83 fundet relevante ved gennemlæsning af abstract. Og efter grundig gennemlæsning og specificering af eksklusionskriterier blev 26 artikler inkluderet, idet de opfyldte inklusionskriterierne. Udvælgelsen af artikler er foregået ved, at titlerne fra søgningen er screenet, derefter er abstracts læst. Artikler, hvori compliance, adherence eller concordance ikke har været en del af de resultatmål eller det overordnede formål, der er beskrevet i abstractet, er ikke medtaget. Yderligere eksklusionskriterier var studier uden intervention; studier i minoritetsgrupper, studier uden for Europa, USA, Canada, New Zealand og Australien; studier, hvor compliance ikke var et resultatmål; casestudier; studier, der ikke omhandler lægemiddel- 9 Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Non-communicable Diseases and Mental Health Adherence Project. Geneva: World Health Organization, Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Non-communicable Diseases and Mental Health Adherence Project. Geneva: World Health Organization, Compliance. Om afvigelser mellem lægers ordinationer og patienternes faktiske medicinering. Institut for Rationel Farmakoterapi

21 compliance; studier vedr. sygdomme, der ikke hører til folkesygdommene 12 ; HIV/AIDS. Ud over søgningen i Medline er der foretaget en søgning i DSI s bibliotek for grå litteratur på begreberne compliance, adherence og concordance. Søgningen gav intet resultat. Yderligere håndsøgning gav 4 danske arbejdsrapporter, der afrapporterer to interventioner. Evidensrapporten indeholder således 30 datablade. Anvendt søgestrategi Tidsrum Februar 2005 maj 2007 Geografi Europa, Australien, USA, Canada, New Zealand Formål Kortlægning af compliance- og concordancefremmende interventioner Kontekst Primær sektor Sektor overgange Evidenskategorier OA: Oversigtsartikler A: Randomiserede kontrollerede studier B: Kontrollerede studier C: Før- og efter-undersøgelser Søgedatabaser Pubmed Eksklusionskriterier Studier, uden intervention Studier foretaget i minoritetsgrupper eller etniske grupper, der ikke umiddelbart kan sammenlignes med en dansk baggrundsbefolkning Studier, hvor compliance ikke var et resultatmål for interventionen Casestudier Studier, der ikke omhandler lægemiddelcompliance eller -concordance Sygdomme, der ikke hører til gængse folkesygdomme HIV/AIDS Tabel 2: Oversigt over den anvendte søgestrategi Evidensniveau Ved inklusionen af artikler i dokumentationsdatabasen er kvaliteten af undersøgelserne, når det har været muligt, blevet vurderet ud fra følgende 4 kvalitetskategorier: A. Metaanalyser og randomiserede, kontrollerede undersøgelser med stort patientantal B. Kontrollerede undersøgelser uden randomisering C. Undersøgelser uden sammenligning med kontrolgruppe (fx før-efter-undersøgelser) D. Deskriptive undersøgelser, observationsundersøgelser og kvalitative undersøgelser. I litteratursøgningen er der lagt vægt på et højt evidensniveau, og der er således søgt specifikt på undersøgelser, der falder ind under evidenskategori A, B eller C; undersøgelser der falder ind under kategori D er bevidst fravalgt, da de har andre formål. Bilag 1 viser i oversigtsform undersøgelsernes design, tema, geografiske placering, samt i hvilken organisatorisk kontekst undersøgelsen er gennemført. Oversigtsartiklerne er vist for sig selv, pga. de særlige problematikker, der gør sig gældende i opgørelsen af den type evidens. Databladene fordeler sig på 9 oversigtsartikler, 16 datablade i kategori A og 5 i 12 Folkesygdomme er de sygdomme, der er hyppigt forekommende i almenbefolkningen og som vurderes at være relevante i primær sektor og apotekssektoren. Der er foretaget eksklusioner af sygdomme, der ikke synes relevante; det drejer sig primært om HIV/AIDS og om sjældne sygdomme som fx øjensygdomme. Årsagen til kassation af en undersøgelse er noteret og forefindes i et notat, der kan rekvireres hos forfatterne. 17