23/03/15. Poul Videbech Professor, dr.med.

Transkript

1 Poul Videbech Professor, dr.med. 1 Virker antidepressiv medicin overhovedet? Hvad med brug af antipsykotisk medicin til deprimerede? Behandling af gamle? Behandling af gravide? 2 Jeg har ingen aktier i noget medicinalfirma Jeg sidder ikke i noget advisory board Intet firma støtter min forskning Jeg får ikke penge af noget firma Jeg behandler deprimerede patienter med psykoterapi i privat praksis 3 1

2 Udkommer midt i april måned 4 Medicin virker ikke (Gøtzsche upubl. data) Det gør psykoterapi stort set heller ikke. (Cuijpers et al. 2014: fald 5 point på HDS17) Placebo er ikke hvad det har været Det eneste der dur er ECT Leucht et al Mænd Kvinder Kilde: Seruminstituttet

3 Kilde: Lægemiddelstyrelsen ,133 patienter, 35 studier 3,292 randomiseret til Fluoxetin, venlafaxin, nefazodon, paroxetin 1,841 randomiseret til placebo 6 ugers trials på hovedsageligt ambulante ptt. Beregning af Cohens d: 0,2 sv.t. svag effekt 0,5 moderat effekt 0,8 kraftig effekt En række forudsætninger: Bl.a. equidistante målinger 9 3

4 10 Bedret på medicin Bedret på placebo Cohens d: 0.5 moderat effekt 11 Given these data, there seems little evidence to support the prescription of antidepressant medication to any but the most severely depressed patients, unless alternative treatments have failed to provide benefit Er d=0,5 rimelig? ECT er det eneste der dur! Fagstatistisk kritik Fountoulakis & Möller (2010) Vöhringer og Ghaemi (2011) Høj risiko for failed study : Inklusion af for raske patienter Betalte ptt. og ikke suicidale ptt Klinikere vil ikke inkludere deres ptt. i placebokontrollerede studier mere Problemer med Hamilton skalaen 12 4

5 Fountoulakis & Möller (2010): Thus it seems that the Kirsch et al. s meta- analysis suffered from important flaws in the calculations; reporting of the results was selective and conclusions unjustified and overemphasized Vöhringer og Ghaemi (2011): Instead of concluding that antidepressants are ineffective acutely except for the most extreme depressive episodes, correction for the statistical floor effect proves that antidepressants are effective acutely except for the mildest depressive episodes 13 Kirsch bruger absolutte effektmål (HDS) til at beregne Cohens d Ved samme respons på AD og placebo på HDS: I den nedre ende af skalaen (lave HDS scores) 50% reduktion: 20 til 10: 10 points forskel I den øvre ende af skalaen 50% reduktion: 40 til 20: 20 points forskel Samme relative effekt producerer mindre absolut effekt i nedre ende af skalaen Korrigerer man for denne effekt er AD mere effektive 14 Bech, P. Is the antidepressive effect of second- generation antidepressants a myth? Psychological Medicine (2010), 40,

6 Forskel på over 3 point på HDS mellem aktiv behandling og placebo Et gennemsnit, der dækker over et større range Median number needed to treat (NNT): TCA 9 SSRI 7 These findings are comparable to other treatments in primary care and likely to be acceptable to most primary care clinicians. The results apply to major depressive disorder and heterogeneous depression (commonly seen in primary care) 16 There is strong evidence suggesting that there is a clinically important difference favouring SSRIs over placebo on increasing the likelihood of patients achieving a 50% reduction in symptoms of depression as measured by the HRSD NNT på 3 i forhold til ventelistekontrol NNT på 5 i forhold til placebo individual trials participants 18 6

7

8 Antidepressiva er bedre end deres rygte Effekt ved moderat til svær depression NNT mellem 3 og 5 Nogenlunde sv.t. KAT Virker dog hurtigere Kombinationen mellem KAT og AD formentlig overlegen ,5 3 2,5 2 Olanzapin Quetiapin Aripiprazol Risperidon Clozapin Zuclopenthixol Haloperidol 1,5 Ziprasidon Flupentixol 1 Perphenazin Sertindol 0,

9 Macaque aber Haloperidol/olanzapin/placebo Plasmaværdier sv.t. skizofrenibehandling måneders behandling Signifikant volumen og vægtreduktion 8% (hal), 11 % (olz) globalt og frontalt samt parietalt Mindsket astrocyt antal, mindsket dentrittisk forgrening, men ikke neuronalt tab Hvad betyder det? 25 Premorbid tilstand Duration of untreated psychosis Alkohol og stofmisbrug Behandling af sygdommen? pt med first- episode skizofreni eller skizoaffektiv lidelse (Iowa longitudinal study) Fulgt over 2-14 år, gnsnt. 7,2 år 211 ptt fik 2 scanninger, resten flere Hver 6. md. interview med pt, e.l., pårørende osv. Chlorpromazin ækvivalenter Illnes severity med diverse scalaer: GAF, SANS, SAPS osv. Stof- og alkoholmisbrug blev kortlagt 27 9

10 Antipsykotisk behandling var associeret til Svind af GM og WM i flere regioner (incl. frontalt, temporalt og parietalt) Øget volumen af putamen Dette var uaxængigt af sygdomssværhedsgrad og misbrug Både for typiske og atypiske antipsykotika Svagheder: mangler kontrolgruppe Af ubehandlede skizofrene gennem 7 år Af behandlede raske mennesker Er det dårligt for mennesker med skizofren at få reduceret GM & WM? 28 Vægtøgning / metabolisk syndrom Tardive dyskinesier Beskrevet for alle antipsykotika undtagen clozapin Selv ved små doser Kan være irreversible Forlænget QTc interval 29 Mirtazepin (vægtøgning!) Agomelatin Benzodiazepiner (Toleransudvikling?) Antihistaminer Tricykliske antidepressiva (Giftige!) 30 10

11 Vi kan ikke undvære antipsykotika, heller ikke i behandlingen af affektivt syge, MEN De er sidstevalgs præparater fordi evidensen er svag bivirkningerne potentielt alvorlige Almindelige gamle og svage gamle Svagere evidens for AD Anvend SSRI Mirtazapin Undgå antipsykotika Haloperidol: NNH på 26 (95% CI, 15-99) Risperidon: NNH på 27 (95% CI, 19-46) Olanzapin: NNH på 40 (95% CI, ) Quetiapin: NNH på 50 (95% CI, ) Maust et al

12 34 Hyppighed I første, andet og tredje trimester: 7%, 13%, 12% (Bennett et al. 2004) Øget risiko for fysiske abnormiteter og fødselskomplikationer(zeskind et al. 2004) Intrauterin væxthæmning (Grote et al. 2010) Lav fødselsvægt (Grote et al. 2010) Postnatale komplikationer Dødfødsler Mere end 50 % fortsætter i postpartum depression(josefsson et al. 2001, Bennett et al. 2004) Forsinker barnets udvikling Senere emotionelle symptomer, ADHD hos barnet (Brettingham 2004) Betydeligt bidrag til mødre dødelighed (Austin et al. 2007) 35 Behandlingsindikation? Overvej ikke- farmakologisk behandling Men nogle gange er medicin nødvendig Akut behandling Vedligeholdelsesbehandling Afvej risiko for fostret med risiko for moder (og foster) 36 12

13 Misdannelser i det hele taget hyppige: 3-4% Man kan ikke bruge kasuistiske meddelelser til noget! Kun registerstudier er store nok ( > exponerede) MEN Registre overestimerer forbruget Kvinder med depression og angst bliver 2-3 x så hyppigt UL- skannet (Bar- Oz et al. 2007) Kvinder, der tager antidepressiva, tager ofte andre medikamenter (Källén et al 2007) Ugunstig livsstil knyttet til depression: tobak, alkohol etc. 37 Mere end SSRI- eksponerede gravide (Grigoriadis, Von der Porten et al. 2013): Risiko for medfødte misdannelser; RR 0,93 (CI: 0,85-1,02) Kardiovaskulære misdannelser ( > eksponerede) Let øget risiko; RR 1,36 (CI: 1,08-1,71) Specielt septumdefekter: RR = 1,40 (CI: 1,10 1,77) Specielt for paroxetin og fluoxetin Et stort studie fra USA ( > ): finder ingen øget risiko for kardielle misdannelser (Huybrechts, Palmsten et al. 2014) Konklusion: hvis det findes, er det meget sjældent forekommende 38 Måske, men svært at vurdere Ses også ved ubehandlet depression 39 13

14 SSRI exponerede babyer Sitren Sutter dårligere Gastrointestinale symptomer Respiratory distress Forekommer hos 15-30% Meget sjældent alvorligt Vigtigt at orientere kvinden om Kræver ikke behandling Seponering dage før fødslen??? 40 Persisterende højre- venstre shunt Ses ved Tilstande med lungehypoplasi: fx medfødt diafragmahernie, intrathorakale tumorer, nyresygdomme Tilstande med fejludvikling af lungekredsløb: fx langvarig intrauterin hypoksi Fejltilpasning af lungekredsløbet: fx mekoniumaspiration, RDS, hypoglykæmi Sectio øger risikoen Dødelighed omkring 5 % ax. af etiologi 41 Få studier med vekslende resultat børn exponerede efter 20.uge (Kieler, Artama et al. 2012) Hyppigheden blandt ikke- eksponerede børn: 1,2 pr Eksponerede børn: 3 pr Justeret OR = 2,1 (95 % Cl 1,5 3,0) Nogenlunde samme grad for alle typer SSRI NNH var omkring 300 Øget risiko for PPHN ved ubehandlet depression (rygning, sectio, for tidlig fødsel)? (Occhiogrosso et al. 2012) 42 14

15 Ingen effekt påvist på Intelligens eller sprog (Loebstein & Koren 1997, Nulman et al. 1997, Nulman et al. 2002, Casper et al. 2003) Indtil 5 års alderen Forsinket motorisk udvikling (Casper et al. 2003, Mortensen et al. 2003, Pedersen et al. 2010) Børnene sidder lidt senere selv (gn.sn. 16 dg) Går lidt senere (gn.sn. 30 dg) Men er indenfor normal udvikling Confounding by indication? 43 Antidepressiv medicin kan Måske øge risikoen for spontan abort Måske medføre for tidlig fødsel Usikkert om risikoen for misdannelser øges Øger risikoen for neonatale komplikationer Sandsynligvis øge risikoen for PPHN medførende øget mortalitet Påvirkning af barnet: vi ved ikke noget om langtidseffekter (>5 år) Amning kan lade sig gøre med fx sertralin (RVD lille) Disse konklusioner gælder i dag. Der kan komme undersøgelser, der ændrer dem i morgen! 44 15