Familiær hyperkolesterolæmi

Transkript

1 HJERTE-KAR-SYGDOM 529 Familiær hyperkolesterolæmi Niels Ingerslev & Per Ingerslev Læger bør interessere sig for familiehistorien ved iskæmisk hjertesygdom. De bør være mere aktive for at få sat patienter med familiær disposition til iskæmisk hjertesygdom i behandling. Det kan være berettiget at kritisere medicinalindustriens påtrængende reklamer, men det bør ikke medvirke til at dæmonisere statinerne, som hører til i gruppen af sikre og nødvendige behandlinger, når indikationen er til stede. BIOGRAFI: Forfattere er pensionerede praktiserende læger. NIELS INGERSLEVS ADRESSE: Ved Grænsen 47, 2000 Frederiksberg. [email protected] I december 2005 falder en 62-årig mand (III-14) (Fig. 1), som ikke tidligere har haft tegn på hjertelidelse, død om, helt uden varsel, og kan ikke genoplives. Til anamnesen oplyses post mortem: Den afdøde var seks år tidligere indlagt på et universitetshospital på grund af reaktiv artrit, som forsvandt efter nogle måneder. Ellers ingen forudgående sygdom. Patienten havde til hospitalsjournalen oplyst, at hans far var død af akut myokardieinfarkt (AMI) 64 år gammel, og at en syv år ældre bror (III-11) blev bypassopereret som 61-årig. Patienten oplyste ikke, da han næppe vidste dette, at hans far havde sit første AMI som 51-årig og havde endnu to blodpropper i hjertet, før han døde af det fjerde AMI. At hans bror (III-11) har arcus corneae, senexantomer og forhøjet kolesterol, fremgår ikke af journalen, ej heller at patientens mor som 65-årig døde akut af AMI, en morbror døde ligeledes akut af AMI 76 år gammel, eller at hans farfar som 74-årig og hans morfar som 62-årig havde samme skæbne. En fætter på mødrene side er bypassopereret, han og hans to søstre er i statinbehandling. En fætter på fædrene side er for år tilbage pludselig død som 51-årig af AMI. Der blev under indlæggelsen foretaget en enkelt måling af totalkolesterol, som var 7,1 mmol/l. Normalværdi var dengang ifølge hospitalets laboratorium 4,2 7,8 mmol/l. Patienten blev under indlæggelsen set

2 530 HJERTE-KAR-SYGDOM af en kardiolog på grund af mistanke om myokardit. Der blev fundet normale forhold ved ekkokardiografi, og kardiologen ordinerede ikke yderligere undersøgelser og havde ingen bemærkninger til anamnesen. Til familieanamnesen kan yderligere oplyses: En fem år ældre bror (III-13) blev tre måneder før det ovennævnte dødsfald fundet død i sit hjem under omstændigheder, der kraftigt tydede på AMI. En ni år ældre bror (III-9) blev bypassopereret i De to brødre (III-11) og (III-9) samt flere af deres børn behandles med statiner for forhøjet kolesterol. I familien er der over tre generationer tale om fem tilfælde af akut død på grund af AMI, tre er døde af arteriosklerotisk hjertesygdom efter længevarende forløb, tre er bypassopererede. I boligen hos den dødfundne bror (III- 13) blev der fundet adskillige kogebøger med diætanvisning for patienter med forhøjet kolesterol. Hans læge har oplyst, at han ikke husker patienten, men kan se, at han har været i konsultationen med ønsket om kolesterolmåling i I 1997 fandtes totalkolesterol 6,4 mmol/l og HDL 0,5 mmol/l. På dette grundlag er han vejledt om diæt, som nøje blev fulgt, men han blev ikke sat i medikamentel behandling, og sagen er ikke fulgt op. Diskussion Forekomsten af familiær hyperkolesterolæmi (FH) synes her veldokumenteret anamnestisk, selvom der ikke foreligger obduktionsdiagnoser for de afdøde, og selvom der kun er foretaget få kolesterolundersøgelser af familiens medlemmer. Bror (III-11) påbegyndte statinbehandling 1988 på grund af totalkolesterol 8,7 mmol/l og HDL 1,0 mmol/l, selvom en hjertespecialist, som han dengang opsøgte, frarådede medikamentel behandling. Situationen illustrerer den usikkerhed, som har hersket m.h.t. behandling af kolesterolsygdom, en usikkerhed som kan have været medvirkende til underbehandling. Underbehandling var der utvivlsomt tale om i forbindelse med de to omtalte familiemedlemmer (III-14) og (III-13), som døde i Dansk Cardiologisk Selskab har i en fyldig klinisk vejledning i 2004 (1) i samarbejde med bl.a. Dansk Selskab for Almen Medicin redegjort for principperne til forebyggelse af iskæmisk hjertelidelse (IH). Redegørelsen findes på Dansk Cardiologisk Selskabs hjemmeside under rapporter. Ved indførelse af særligt ydelseshonorar for konsultationer vedrørende udredelse af IH er det fra Lægeforeningens side understreget, at aktiv indstilling fra lægens side over for denne sygdom er vigtig. Især må det understreges, at mistanke om FH, som ikke er en sjælden lidelse, følges nøje op. Sygdommen findes med en hyppighed på 1 ud af 500. Lidelsen er ofte symptomfattig, og totalkolesterol behøver ikke at være stærkt forhøjet. IH er en livsstilssygdom men også en genetisk lidelse. Det er ofte vanskeligt at få patienter med på en effektiv livsstilsændring, og her er det vigtigt at foreslå statinbehandling ved mistanke om FH, da det er en sikker og ufarlig behandling. Hvis der foreligger FH, skal der altid behandles både med livsstilsændringer og statiner. Bror (III-14) blev efter bror (III-13) s død kraftig opfordret til at opsøge hjertelæge, men mente ikke, at dette var nød-

3 HJERTE-KAR-SYGDOM 531 I II III IV Fig. 1. Familiær hyperkolesterolæmi. vendigt, da han havde det godt, og»alt var jo undersøgt på sygehuset for få år siden«. Begge brødre har således støttet sig til en enkelt kort konsultation om kolesterolproblemet og er derved ikke kommet i effektiv behandling. At sådanne sygdomsforløb kan forekomme i år 2005, giver anledning til eftertanke. I en familie som den her omtalte, er der helt naturligt stor bekymring for næste generation. Er lægerne opmærksomme på problemet i tilstrækkelig grad? Kan kolesterolprøverne på sygehusenes kliniske laboratorium give sikker vejledning? Skal man bruge andre normalværdier end laboratoriets, hvis der er tale om FH? Er der behandlingsindikation hos en 33-årig mand, med totalkolesterol 6,1 mmol/l, LDL 4,5 mmol/l, HDL 1,06 mmol/l og triglycerid 1,29 mmol/l, hvor den ene af forældrene har FH? Laboratoriet anfører værdierne som normale. Skal der hyppigere foretages genetisk test, end det hidtil har været sædvane? Diagnosen FH kan mistænkes, men ofte efter anamnesen kun med en vis grad af sikkerhed. Viden om de praktiske muligheder for og rimeligheden af gentest er begrænset hos de behandlende læger. Usikkerhed omkring diagnosen kan i nogle tilfælde undgås ved at bruge gentest. Herved kan man undgå, at behandling udelades. Er testen overhovedet praktisk anvendelig og tilgængelig for almen praksis? Bør laboratoriesvarene forsimples for at lette fortolkningen ved at udelade totalkolesterol og VDL, og kun bruge LDLog HDL-værdier? Eller eventuelt bare LDL-værdien? Det er jo LDL-fraktionen, som er den sygdomsfremkaldende del af kolesterolet. Konklusion De to beskrevne akutte dødsfald hos personer, som ikke var i behandling med statiner eller opfølgende livsstilsvejledning, viser, at lægerne bør være mere aktive for at få sat patienter med behov for forebyggende behandling mod IHs i behandling. Desværre er statinbehandling blevet dæmoniseret hos mange, nogle benægter

4 532 KOMMENTAR helt kolesterolets betydning som sygdomsfremkaldende faktor (2), og det mangeårige krav om ansøgning for at få tilskud til statinbehandling har også medvirket til for stor tilbageholdenhed med denne behandling. Mange har opfattet det som rigtigere, påvirket af tidens ånd, at holde sig til livsstilsændring/forbedring (diæt, motion og ingen tobak). Men det er ikke tilstrækkelig behandling ved FH. Fedtfattig kost kan være en selvfølge hos nogle personer, selv om disse ikke er blevet sat i diætbehandling. Mange mennesker, som ikke er sat i diætbehandling, spiser i dag fedtfattig kost, fordi de har forstået, at det er sundt. Det kan betyde, at kolesterolanalysen ikke er pålidelig, fordi»normalværdierne«er baseret på målinger hos personer med almindeligt fedtindtag. Derfor er den familiære anamnese særdeles vigtig. Det kan være berettiget at kritisere medicinalindustriens påtrængende reklamer, men det bør ikke medvirke til at dæmonisere statinerne, som hører til i gruppen af sikre og nødvendige behandlinger. Interessekonflikter: ingen angivet. NOTER 1. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. Dansk Cardiologisk Selskab, Ravnskov U. Myter om kolesterol En kommentar til Familiær hyperkolesterolæmi I den aktuelle familie ses en tydelig disponering til såvel hyperkolesterolæmi som tidlig iskæmisk hjerte-kar-sygdom (IHS). Hvorvidt der er tale om klasssisk familiær hyperkolesterolæmi (FH) eller anden familiær disponering til hyperkolesterolæmi og tidlig IHS, kan være vanskeligt at afgøre. Tager man udgangspunkt i forældrene (II-5 og II-6) til probanden (III-9), observeres, at de begge er ramt af tidlig IHS og døde af IHS inden 65-års-alderen. Dette betyder, at deres børn (III-9, III-11, III-13, III-14) har fået en genetisk disponering fra begge forældre til tidlig IHS og formodentlig hyperkolesterolæmi. Der foreligger dog ikke oplysninger om kolesterolstatus hos forældrene (II-5 og II-6), idet dette ikke blev målt på daværende tidspunkt. Der synes kun at være én person med sikre kliniske tegn på klassisk FH: nemlig broderen (III-11) til probanden, men det udelukker ikke, at det kan dreje sig om FH, idet fx senexantomer kun ses hos under halvdelen af personer med FH. Desuden oplyses det, at personerne (III-4, III-7, IV-10, IV-11 og IV-12) er i medicinsk kolesterolsænkende behandling. Personer/patienter med FH, anden dyslipidæmi eller disposition til præmatur IHS bør udredes med: a. Anamnese med fokus på kardiovaskulære symptomer og familiestamtræ b. Komplet lipidprofil (totalkolesterol,

5 KOMMENTAR 533 LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerid) c. Klinisk undersøgelse inkl. hvile-ekg d. Ved klinisk mistanke om IHS suppleres med koronararteriografi FH er en autosomal dominant arvelig sygdom i lipoprotein metabolismen karakteriseret ved højt serum-ldl-kolesterol lige fra fødslen, senexantomer og markant præmatur IHS. I Danmark er der ca personer med FH, hvoraf skønsmæssigt kun 20 25% er diagnosticeret, og langt færre er i en tilstrækkelig medicinsk kolesterolsænkende behandling. Dette er en meget utilfredsstillende situation, idet mange af disse personer er i høj risiko for at udvikle IHS og akut koronarsyndrom, i værste fald med dødelig udgang. Der foreligger god dokumentation for, at tidlig diagnose og kolesterolsænkende behandling kan forsinke eller faktisk forebygge udviklingen af præmatur IHS hos FH-personer. De klinisk-diagnostiske kriterier for FH hos en indeks patient (proband) i en familie er oftest: totalkolesterol > 7,5 mm og/eller LDL-kolesterol > 5,5 mm samt triglycerider < 2,0 mm og mindst et af nedenstående kriterier: a. Senexantomer (hyppigst akillessener, patellarsener, håndens extensorsener) b. Barn < 15 år med hyperkolesterolæmi i familien c. Monogen arvegang af hyperkolesterolæmi i familien Dog kan der i nogle familier, som i den aktuelle familie, sagtens ses lavere kolesterolniveau hos personer med FH. Disse personer er dog stadig i høj risiko for at udvikle IHS, idet de jo har haft kolesterolforhøjelsen siden fødslen. I en dansk undersøgelse af 34 ikkebeslægtede familier med molekylær-genetisk verificeret FH inkluderende 239 slægtninge fandtes, at 5% af personer med FH havde total kolesterol værdier under 95-percentilen for baggrundsbefolkningen, og 16% af personer uden FH havde totalkolesterolværdier over 95-percentilen for baggrundsbefolkningen (1). Dette viser med al tydelighed, at der er et overlap mellem klassisk FH og generel hyperkolesterolæmi i befolkningen. Idet FH kan være forårsaget af mutation i genet kodende for LDL-receptoren eller apolipoprotein B (apob-3500), er det muligt at foretage molekylær-genetisk diagnostik. Fund af en sygdomsfremkaldende mutation kan være med til at fastslå eller afkræfte diagnosen ikke mindst hos familiemedlemmer der ikke helt opfylder de anførte klinisk-diagnostiske kriterier. På nuværende tidspunkt finder vi imidlertid kun en sygdomsfremkaldende mutation hos halvdelen af familierne. Manglende fund af mutation i en familie udelukker selvfølgelig ikke FH, men blot at vi ikke har kendskab til alle de gener, der kan føre til denne tilstand. I den aktuelle familie har vi foretaget molekylær-genetisk undersøgelse af person III-11, der opfylder de klinisk-diagnostiske kriterier for FH. Vi fandt ingen sygdomsfremkaldende mutationer i LDLreceptor-genet og apolipoprotein B-genet, hvilket som anført ikke udelukker FH i denne familie, men at vi blot ikke har en molekylær-genetisk forklaring på tilstanden. Aktuelt findes der ikke andre relevante gener at undersøge i familier med præmatur IHS (2).

6 534 KOMMENTAR Det kan diskuteres i hvilken alder, det er mest hensigtsmæssigt at tilbyde diagnostik og evt. behandling af børn og unge i familier med kendt FH. I de fleste familier synes det fornuftigt at tilbyde diagnostik i års-alderen og derefter lave en strategi for medicinsk behandling. Indtil denne alder kan børn og unge spise samme fedtreducerede kost som resten af familien og tilrådes ikke at begynde tobaksrygning. En svær familieanamnese med præmatur IHS kan dog indikere tidligere diagnostik og behandling. Der er ingen umiddelbare restriktioner vedrørende sportsaktivitet, hverken på motions- eller elite/konkurrenceplan, så længe der ikke er tegn til IHS. Tilfredsstillende kontrol af plasma- LDL-kolesterol kan i dag opnås hos langt de fleste patienter med FH med en kombination af fedtreduceret kost og kolesterolsænkende farmakologisk behandling primært med potente statiner ofte kombineret med ezetimibe en relativ ny kolesterolabsorptionshæmmer. Målet for den kolesterolsænkende behandling er et totalkolesterol < 5,0 mm og LDL-kolesterol < 3,0 mm; dog totalkolesterol < 4,5 mm og LDL-kolesterol < 2,5 mm, hvis der er holdepunkt for IHS (3). Det kan være vanskeligt hos visse FH-patienter at nå disse behandlingsmål pga. højt udgangsniveau. Men man må tilstræbe en så markant sænkning som muligt. Efter at behandling er iværksat, følges personer/patienter med FH typisk i ambulant regi på sygehus eller hos praktiserende læge 2 3 gange årligt, med kontrol af lipidstatus og evt. justering af medicinsk behandling. Man skal løbende være opmærksom på debut af aterosklerotiske manifestationer og i så fald sørge for relevant henvisning til nærmere hjertemedicinsk udredning. FH er jo generelt asymptomatisk indtil debut af aterotrombotiske manifestationer som angina pectoris/akut koronarsyndrom, TCI/cerebral trombose eller perifer arteriel insufficiens. I familier med præmatur IHS uden FH kan det ofte være vanskeligt at udpege de raske personer, som kan være i risiko for at udvikle IHS i for tidlig alder. Og det er meget vigtigt, at de forebyggende foranstaltninger afstemmes efter, hvor høj den totale risiko er. Der er udviklet flere modeller til at bestemme denne risiko hos raske personer. I (3) anbefales en relativ nyudviklet model baseret på SCOREsystemet (Systematic COronary Risk Evaluation). Dette risikovurderingssystem er baseret på omfattende data fra -12 prospektive europæiske undersøgelser og kan anvendes til at forudsige alle typer fatale aterosklerotiske end-points inden for en 10- års-periode. Følgende risikofaktorer er omfattet af SCORE: køn, alder, rygning, systolisk blodtryk og totalkolesterol. SCORE-skemaet er beregnet til at forudsige fatale end-points, og tærsklen for høj risiko er sat til > 5% over 10 år svarende til en 10-års-risiko for udvikling af IHS > 20%, som er blevet anvendt i tidligere retningslinjer og skemaer. Den totale risiko for udvikling af fatal IHS kan relativt let bestemmes ud fra dette skema. Henrik Kjærulf Jensen Århus Universitetshospital, Skejby LITTERATUR 1. Jensen HK. The molecular genetic basis and diagnosis of familial hypercholesterolemia in Denmark. Dan Med Bull 2002; 49:

7 KOMMENTAR Arvelige hjertesygdomme. Retningslinier for rådgivning, udredning og opfølgning af familiemedlemmer. Dansk Cardiologisk Selskab, Kliniske retningslinier for forebyggelse af kardiovaskulær sygdom i Danmark. Dansk Cardiologisk Selskab,