Transplacental-Acquired Antibodies and ADHD

Transkript

1 Transplacental-Acquired Antibodies and ADHD Bilenberg N, Hougaard D, Norgaard-Pedersen B, Nordenbaek CM, Olsen J. Børne- og ungdomspsykiatri, Universitetsfunktion, Odense Psykiatrien i Region Syddanmark Syddansk Universitet

2 Diagnostiske kriterier for ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse ADHD er en neuropsykiatrisk forstyrrelse karakteriseret ved: Uopmærksomhed Hyperaktivitet Impulsivitet Debut før 7-års alderen Optræder i flere forskellige situationer Medfører betydelige vanskeligheder (impairment)

3 Epidemiologi Det bedste estimat baseret på de aktuelle ICD-10-kriterier er en prævalens på ca. 2-4% (skolebørn) Anvendes DSM-IV kriterier - 3-6% Dreng/pige ca. 4/1 Prævalens hos voksne ca. halvdelen af børneprævalens Stigende prævalenstal hvorfor?

4 ÆTIOLOGI Molekylær genetik Gener associeret med ADHD; bl.a. dopamintransportergener dopaminreceptorgener Trods signifikante association med ADHD er effektstørrelsen lav De fleste børn med ADHD har ingen af de kendte genetiske polymorfismer 15% af patienter med ADHD har CNV mod 7% i baggrundspopulationen (Lancet, 2010)

5 ÆTIOLOGI Erhvervede biologiske faktorer Ekstrem præmaturitet, lav fødselsvægt, asfyksi, m.m. Intrauterin eksponering for Alkohol Nikotin (Obel et al., 2009) Stress (maternelt overført cortisol) Infektioner immunologiske forhold (maternelt overførte antistoffer) (Bilenberg et al., 2011)

6 Hypotese i dette studie: Eksposition for infektioner eller immunologiske agens prænatalt kan medføre ADHD hos barnet Den gravide mors antistoffer kan passere placenta og fosterets blod-hjerne barriere Pga molekylær lighed (mimicry) med byggestene i nervesystemet kan antistofferne medføre CNS udviklings forstyrrelser (neuro-developmental disorders) som bliver klinisk manifeste senere i livet (Nahmias et al. 2006)

7 Design Forekomsten af antistoffer (IgG) i det nyfødte barns blod (PKU hælblodprøve taget 2-3 dage efter fødselen) - sammenholdes med forekomsten af ADHD symptomer i skolealderen I et tvillingedesign analyseres IgG titter niveau i ADHD-symptom-diskordante par

8 Materiale Flowdiagram (Det danske tvillingeregister) SDQ ADHD-items anvendt i fase 2: CBCL items anvendt ved screening (fase 1): 1) Er rastløs, overaktiv, har svært ved at holde sig i ro i længere tid Pairs where one or both twins score 3 p 818 pairs Responded 5,443 pairs (69.8 %) Contacted with 5 ADHD/SDQ questions (score range 0-10) 793 pairs Contacted with 5 CBCL questions (score 0-10) 7,793 same sex twin pairs 1) Barnet udviser mærkelig adfærd 2) Sidder konstant uroligt på stolen, har svært ved at holde arme og ben i ro Responded 637 pairs (80.3 %) (148 MZ DZ) Drop out 2,350 pairs (30.2 %) Phase 1 2) Barnet udviser pludselige ændringer i humør og følelser 3) Er nem at distrahere, mister let koncentrationen Low scoring pairs; excluded 3) Barnet kommer dårligt 4) Tænker sig om før han/hun handler* 4,625ud pairsaf det med andre 4) Barnet kan ikke sidde stille, er restløs eller hyperaktiv 5) Gør tingene færdige, er god til at koncentrere sig* 5) Barnet kan ikke fastholde opmærksomheden Phase 2 Concordant pairs 447 pairs Discordant pairs (190 pairs) (28 MZ pairs DZ pairs) Phase 3 Available for analyses (blood) 27 MZ pairs 139 DZ pairs

9 Udvælgelse til analyse Hvis én af tvillingerne i et par scorede 5 point på SDQ-ADHD skala + Diskordant blev defineret som forskel på 4 eller mere point tvillingepar 190 par (28 MZ og 162 DZ) kunne inkluderes - heraf PKU-kort på 27 MZ og 139 DZ

10 Lab.-analyser PKU kort 1x1 mm udklip Luminex (immunoassay based on flowmetric) - elektroforese Testbatteri: Pneumococ polysaccarid (PnPs14, PnPs18), CMV, Toxoplasmose, Herpes simplex viruses HSV-1 (gg1), HSV-2 (gg2), Thyroidea autoantigener (TPO and thyroglobulin), Heat shock proteins (HSP70 and HSP90), Polysialic acid (PSA), Gangliosides (GM1, GM2, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1a) & Neural proteins (neural growth factor, glial fibrillar acid protein, myelin basic protein, and medium and light neurofilament proteins) Tilstedeværelsen af disse 24 antistoffer og proteiner kvantificeres ved analysen

11 Resultat I 55% af de 166 par; ADHD tvilling=non-adhd tvilling for alle testede antigener/proteiner PnPs14: ADHD>non-ADHD tvilling Hos 16 par (11 DZ og 5 MZ), modsat kun hos 4 par (alle DZ). Mean PnPs14-titter difference (N=166 par) var 0.08 (0.01;0.15) For MZ tvillinger (n=26 par) var mean difference 0.19 (0.03;0.35) P=0.04 (Wilcoxon Signed Rank Test) CMV: ADHD>non-ADHD tvilling Hos tvillinge-piger (n=48 par) Mean CMV-titter difference 0.17 (0.03;0.31).

12 Konklusion Forhøjet pneumococ antistof mulig patogen faktor ved udvikling af ADHD symptomer Forhøjet CMV antistof associeret med ADHD symptomer hos piger Diskussion Lille sample Association ikke nødvendigvis nogen kausal sammenhæng Association med ADHD symptomer ikke ADHD diagnose

13 Perspektiv Kan én forklaring på de stigende prævalenser af udviklingsforstyrrelser (ASD, ADHD, TS m.fl.) være infektion? Flere og større studier påkrævet!

14 Tak Til Lundbeck-fonden for finansiering af projektet Til A. Nahmias for ideen Til Claudia Nordenbæk for generering af tvillingesample Tvillingeregistret (K.Kyvik, A.Skytte)