Sandbjerg guideline om præterm fødsel 2009. Anders Atke, Rikke Bek Helmig, Jens Langhoff-Roos (tovholder), Jens Svare, Ulla Vinkel.

Sandbjerg guideline om præterm fødsel 2009 Anders Atke, Rikke Bek Helmig, Jens Langhoff-Roos (tovholder), Jens Svare, Ulla Vinkel.

Disposition Risikofaktorer og screening Profylakse før graviditeten Profylakse i graviditeten Behandling i graviditeten før 24 uger Behandling efter 24 uger Præterme veer Præterm vandafgang Behandling intrapartum Forløsningsmåde

Risikofaktorer og screening Anamnese Cervixinsufficiens og cerclage Selv om der er en ganske god dokumentation for at elektiv cerclage gør nytte ved overbevisende anamnese på cervixinsufficiens, er der stadig usikkerhed om, hvilke risikofaktorer som berettiger til dette indgreb. (Guideline Præterm fødsel 2001) Ved mistanke om tidligere cervixinsufficiens bør kvinden tilbydes abdominal cerclage forudfor en kommende graviditet eller tidligt i graviditeten, eller vaginal cervixcerclage efter nakkefodlsscanning (Guideline cerclage 2004 + Thuesen et al. 2009) Screening af cervix (oplæg fra cervixgruppen) Transvaginal måling af cervix med ultralyd har vist sig mere nøjagtig end den digitale estimering af cervix-længde. Måling af cervixlængden har desuden vist sig at være en god prediktor for præterm fødsel. (Guideline Præterm fødsel 2001) Gravide med øget risiko for præterm fødsel (tidligere spontan præterm fødsel/ 2 trimester abort, flere inducerede aborter/udskrabninger?, uterine misdannelser, tidligere conisatio?, polyhydramnios? og vaginalblødning?) tilbydes cervixscanning i graviditeten fra 16-19 uge (?) afhængig af risikoen. Herefter kontrol med 2-4 ugers interval (Guideline Cervixscanning i graviditeten) Vaginal mikrobiel kolonisation Rutinemæssig screening for bakteriel vaginose, GBS eller andre mikroorganismer anbefales ikke Tilfældigt fund af GBS i podning fra vagina/cervix behandles ikke, men ved selve fødslen kan man overveje at give iv penicillin som anført under Behandling intrapartum. (Guideline Præterm fødsel + opdatering JS & RH) Føtalt fibronectin i vaginal/cervicalsekret Screening anbefales ikke rutinemæssigt Testen kan evt. anvendes ved præterme kontraktioner for at afgøre, om den gravide er i egentlig fødsel eller blot har false labor. Resultatet kan være vejledende for, hvor aktiv man skal være med tokolytisk behandling og lungemodning. (Guideline præterm fødsel + JS) Asymptomatisk bakteriuri Undersøgelse for bakteriuri anbefales hos alle gravide ved første kontrol hos egen læge samt evt.senere i graviditeten. Urindyrkning af midtstråleurin bør være standardundersøgelsen. Antibiotikabehandling er indiceret ved signifikant vækst eller ved vækst af gruppe B streptokokker

(uanset mængde). GBS i urinen medfører penicillin profylakse under fødslen. Kontroldyrkning efter behandling anbefales. (Guideline Præterm fødsel + JS) Profylakse før graviditeten Abdominal cervix cerclage Transabdominal cerclage forud for graviditeten kan tilbydes alle kvinder med anamnestisk klassisk cervixinsufficiens og kvinder med en eller to anden trimester aborter/ fødsler hvor man ikke kan udelukke cervixinsufficiens. (Guideline Cerclage, Lea Thuesen et al. 2009) Profylakse i graviditeten Elektiv vaginal cervixcerclage Vaginal cervix cerclage kan anlægges efter nakkefoldsscanning hos gravide med anamnese tydende på cervixinsufficiens (Guideline Cerclage) Abdominal cervix cerclage Abdominal cervix cerclage kan lægges tidligt graviditeten før 14 uger hos kvinder med anamnestisk klassisk cervixinsufficiens, hvor man ikke har fået den lagt forud for graviditeten (Guideline Cerclage). Progesteron Kvinder med singleton graviditet og tidligere spontan præterm fødsel anbefales Progesteron 100 mg fra uge uge 24 til 34. (Line Rode et al.)

Behandling i graviditeten før 24 uger Kort cervix ved ultralydscanning (< 25 mm før 24 uger) I Såfremt der er preterm fødsel eller 2. trimester aborter i anamnesen: (screening) Pakken: Cerclage am McDonald eller Shirodkar Progesteron 100 mg vag. x 1 til 34 uger Antibiotika og tocolyse ved i forbindelse med anlæggelsen af cerclage Aflastning til 28 uger II Såfremt der ikke er preterm fødsel eller 2. trimester aborter i anamnesen: (ikke screening) IIA Førstegangsfødende: Pakken: Cerclage am McDonald eller Shirodkar Progesteron 100 mg vag. x 1 til 34 uger Antibiotika og tocolyse ved i forbindelse med anlæggelsen af cerclage Aflastning til 28 uger eller Konservativ behandling (incl kontrol af cervix ifølge guideline) IIB Flergangsfødende (med tidligere fødsel til termin): Konservativ behandling (incl kontrol af cervix ifølge guideline) III Gemelli Afventer studie om progesteron. Cerclage er sandsynligvis ikke hensigtsmæssigt (Berghella et al. 2005, Rode et al 2009, Berghella 2009 Guidelines: Cervixscanning i graviditeten 2009, Progesteron 2008 (udkast), Præterm fødsel 2001, Cerclage 2004)

Akut vaginal cervix cerclage Ved hindeblære i orificium kan anlægges akut cervical cerclage under dække af antibiotika og tokolyse (Guideline Cerclage) Behandling efter 24 uger Præterme veer Føtalt fibronectin i vaginal/cervicalsekret Testen kan evt. anvendes ved præterme kontraktioner for at afgøre, om den gravide er i egentlig fødsel eller blot har false labor. Resultatet kan være vejledende for, hvor aktiv man skal være med tokolytisk behandling og lungemodning. (Guideline præterm fødsel + JS) Cervixscanning Ved cervixmål hos singletongravide på < 15 mm og hos gemelligravide på < 25 mm anbefales tocolytika og celestonprofylakse. (Guideline: Cervixscanning) Tocolyse Der er kun indikation for tokolyse ved regelmæssige kontraktioner med påvirkning af cervix (se ovenfor), og såfremt man ønsker at udskyde en evt. præterm fødsel af hensyn til lungemodnende behandling med steroid og eventuelt overflytning til center med neonatologisk service. Det vil sige ved gestationsalder fra og med 24+0 til og med 31+6, eventuelt 33+6. Tocolyse er kontraindiceret ved feber, mistranke om chorioamnionitis, abruptio placentae og fetal asphyxi. Præparatvalg: Singleton graviditeter GA < 28+0: Betamimetika anbefales på grund af mindre risiko for føtale komplikationer (?). Singleton graviditeter med GA 28+0: Atosiban anbefales på grund af den gunstigere maternelle bivirkningsprofil. Flerfold graviditeter: Atosiban eller betamimetika Som et alternativ anbefales prostaglandin syntese hæmmere, idet det understreges, at de føtale bivirkninger synes væsentlige, og behandlingen bør ikke foregå i mere end 48 timer og ikke efter en gestationsalder på 32 uger. (Guideline Tocolyse) Corticosteroider Betamethason/Dexamethason 12 mg i.m. straks samt efter 12-24 timer (24-34 uger) (Guideline Præterm fødsel + Iams 2008).

Antibiotikabehandling Rutinemæssig antibiotikabehandling anbefales ikke Nedenstående regime kan evt. overvejes ved gestationsalder < 28 uger. Ampicillin 500 mg x 3 p.o. i 7 døgn (gerne ampicillin iv 1 gram x 3 det første døgn) Evt. i kombination med: Metronidazol p.o. 500 mg x 3 i 7 døgn (gerne metronidazol suppositorium 500 mg x 3 det første døgn) -hvis kvinden føder i behandlingsperioden seponeres behandlingen I tilfælde hvor der er mistanke om klinisk intrauterin infektion (klinisk chorioamnionitis) er der oftest behov for en mere intensiv antibiotisk behandling ( se Sandbjerg guideline om intrapartum feber). (Guidelines Cervixscanning, Tokolyse, Celeston) Præterm vandafgang Tokolyse Tokolyse kan overvejes med henblik på at opnå Celestodækning og antibiotikaprofylakse hos gravide med tidlig vandafgang og veer. Valg af præparat og kontraindikationer som ved præterme veer. (Guideline Tocolyse) Antibiotika Antibiotikaprofylakse anbefales rutinemæssigt Behandlingen bør vare i 7-10 dage -hvis kvinden føder i behandlingsperioden seponeres behandlingen Det foreslås at anvende et af nedenstående regimer: Smalspektret behandling med et af følgende præparater: Erythromycin 500 mg p.o. x 3 dgl, gerne 1 g i.v. x 3 første døgn (NB! erythromycin må ikke gives ufortyndet i.v.) Penicillin 1 mill IE p.o. x 3 dgl, gerne i.v eller i.m. første døgn Ampicillin 500 mg p.o. x 3 dgl, gerne 1 gr i.v. x 3 første døgn -alternativt: Bredspektret behandling Pivampicillin 500 mg p.o. x 3 dgl, gerne i.v. eller i.m. det første døgn eller erythromycin 500 mg p.o. x 3 dgl, gerne i.v. eller i.m. det første døgn, i kombination med Metronidazol 500 mg p.o. x 3 dgl, gerne i.v. eller i.m. det første døgn Ved tidligere type I penicillin allergisk reaktion: erytromycin 1 gram iv hver 6. time indtil fødslen.ved andre typer penicillin allergi: cefuroxim iv 1,5 gr hver 8. time.

I tilfælde hvor der er mistanke om klinisk intrauterin infektion (klinisk chorioamnionitis) er der oftest behov for en mere intensiv antibiotisk behandling ( se Sandbjerg guideline om intrapartum feber). (Guidelines: PPROM og Antibiotika ved truende præterm fødsel) Corticosteroider Betamethason/Dexamethason 12 mg i.m. straks samt efter 12-24 timer (24-34 uger) (Guideline Præterm fødsel + Iams 2008). Forløsning Aktiv forløsning ved 34 uger, stile mod vaginal fødsel ved hovedstilling og sectio ved UK (PPROM guideline) Behandling intrapartum (præterm fødsel) Intrapartum antibiotikaprofylakse (GBS) Under selve fødslen (orificium > 4 cm) gives: Penicillin 5 mio. IE iv initialt + 2 mio. IE hver 4. time indtil fødslen. Ved tidligere type I penicillin allergisk reaktion: Erytromycin 1 gram iv hver 6. time indtil fødslen. Ved resistens overfor erytromycin: vancomycin 1 gram iv hver 12. time indtil fødslen Ved andre typer penicillin allergi: cefuroxim iv 1,5 gr hver 8. time. (Guideline GBS) Forløsningsmåde Singleton Ved hovedstilling stiles mod vaginal fødsel. Derimod er der nogen uenighed om forløsning af præterm UK. Nogle af de problemer man kan se ved vaginal forløsning af præterm UK kan formentlig undgås ved sectio, selv om epidemiologisk evidens mangler. Hvis man vælger vaginal forløsning af UK før 34 uger er det afgørende at alle vagtbærende er fortrolige med de teknikker der kan blive nødvendige, og at kvinden forinden har givet informeret samtykke. Sectio udføres ved tværsnit på uterus evt. lidt højere end sædvanligt, tokolyse før uterotomi kan være en hjælp. Fostre i tværleje forsøges vendt til længdeleje før uterotomi. Ved akut sectio med dybtstående hoved, kan det være en fordel at forløse sædet først. (Guideline Forløsningsmåde og Iams 2008)

Gemelli Præterm fødsel (< 24 uger) Vaginal fødsel uafhængig af fosterpræsentation. Også ved TV-A i UK. Præterm fødsel (< 32 uger) Kan sectio overvejes uafhængigt af choriositet, foster-præsentation og -skøn Præterm fødsel (> 32 uger < 37 uger) Ved TV-B i UK og samtidig fosterskøn < 1700 gr kan sectio overvejes. Ellers stiles mod vaginal fødsel. (Guideline Gemelli forløsning )

BAGGRUND DIAGNOSTIK Føtalt fibronectin i vaginal/cervicalsekret Føtalt fibronectin (FFN) er et extracellulært glycoprotein, der findes mellem chorion og decidua. Normalt findes FFN i meget lave koncentrationer i cervico-vaginalsekretet. Tilstedeværelsen af FFN i vaginalsekret efter gestationsalder 24 uger er blevet associeret med øget risiko for spontan præterm fødsel (Goldenberg lancet08). En meta-analyse af 15 studier, hvor der er inkluderet både asymptomatiske gravide og gravide med præterm veaktivitet, konkluderer, at en positiv fibronectin test har begrænset nøjagtighed mht at prædiktere præterm fødsel (Chien). Faron et al. konkluderer derimod i en anden meta-analyse, at føtalt fibronectin i cervicovaginalt sekret er associeret til præterm fødsel i både høj og lavrisiko gravide populationer. En Cochrane meta-analyse inkluderede fem studier, hvor man randomiserede patienterne til enten behandling baseret på screening for FFN eller behandling uden kendskab til resultatet af screeening for FFN (Berghella). Kendskab til FFN resultatet var associeret med reduceret frekvens af fødsel før 37 uger. Det er interessant, at hos gravide med symptomer på truende præterm fødsel er en negativ test for FFN associeret med lav risiko for fødsel inden for den følgende uge (Goldenberg lancet08). Forekomst af FFN i vaginalsekret er muligvis et tegn på intrauterin infektion (Andrews), hvorfor antibiotikabehandling teoretisk kunne være relevant ved fund af FFN. I et randomiseret studie havde profylaktisk behandling med metronidazol plus erytromycin hos asymptomatiske gravide i 2. trimester med positiv FFN test dog ingen signifikant effekt på frekvensen af præterm fødsel sammenlignet med placebo (Andrews), og i et lignende britisk studie var metronidazol-behandling ved positiv FFN paradoksalt nok associeret med en øget forekomst af af præterm fødsel (Shennan). ANTIBIOTIKABEHANDLING AF ASYMPTOMATISKE GRAVIDE Antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri Asymptomatisk bakteriuri forekommer hos 3-10 % af alle gravide, og op mod halvdelen af gravide med bakteriuri udvikler pyelonefritis (Romero) En metaanalyse viser, at ubehandlet asymptomatisk bakteriuri er korreleret til lav fødselsvægt (17 cohorte-studier) og præterm fødsel (4 studier)(romero). En meta-analyse af 14 interventionsstudier har vist at antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri kan reducere risikoen for pyelonefritis (OR 0,23 95% CI 0,13-0,41) samt risikoen for fødsel af barn med lav fødselsvægt (OR 0,66 95% CI 0,49-0,89), men ikke har nogen signifikant effekt på forekomst af præterm fødsel (Smaill ). Det er uklart, hvornår i graviditeten det er mest hensigtsmæssigt at screene for bakteriuri, og om urindyrkning bør gentages efter behandling. Urindyrkning af midtstråleurin bør foretrækkes, da stix-undersøgelse for nitrit/leukocytter har ret lav sensitivitet (Tincello). Antibiotikabehandling ved vaginal mikrobiel kolonisation Vaginal/cervikal kolonisation med blandt andet Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides sp., Staphylococcus aureus, gruppe B

streptokokker samt bakteriel vaginose har været associeret med præterm fødsel og perinatale infektioner (Gibbs). Genesen menes at være ascenderende kolonisation fra vagina og cervix til fosterhinder og amnionvæske (Goldenberg Lancet08). En metaanalyse af tre randomiserede studier viste, at profylaktisk antibiotikabehandling af uselekterede gravide reducerede risikoen for efterfølgende præterm vandafgang signifikant (Thinkamrop). Et program, der omfattede screening for og behandling af bakteriel vaginose, trichomonas vaginalis og Candida, var i et stort randomiseret studie associeret med en signifikant lavere risiko for spontan præterm fødsel og af fødselsvægt < 2500 gram (Kiss 2004). Bakteriel vaginose (BV), en tilstand med ændring i det mikrobielle økosystem i vagina, diagnosticeres klinisk ved tilstedeværelse af clueceller ved mikroskopi, vaginal ph højere end 4,5, øget mængde af hvidt udflåd, og lugt af fisk når der dryppes kalium hydroxid på vaginal sekretet. I laboratoriet defineres BV ved Nugents kriterier. Bakteriel vaginose har været associeret med 1,5-3 gange øget risiko for præterm fødsel (1,2). Hos sorte kvinder ses tilstanden 3 gange hyppigere, hvilket kunne være en del af forklaringen til den højere rate af præterme fødsler hos disse kvinder (3). Nogle få studier påviste, at profylaktisk behandling med metronidazol eller metronidazol plus erytromycin hos gravide med bakteriel vaginose og høj risiko for præterm fødsel kan reducere risikoen for præterm fødsel (4) Det samme er fundet ved behandling med clindamycin i en population med moderat øget risiko for præterm fødsel (4). Andre studier har dog ikke påvist nogen effekt på graviditetsudfald. En stor undersøgelse, der omfattede 1.953 gravide med asymptomatisk bakteriel vaginose kunne heller ikke påvise nogle signifikante virkninger af metronidazolbehandling, hverken i det totale materiale eller i subgruppen af gravide med tidligere præterm fødsel(5). En meta-analyse (6) af 15 studier viser, at antibiotikaterapi kan eradikere BV under graviditet. Behandling reducerer ikke risikoen for præterm fødsel før 37 uge (OR 0.91;95% SG 0.78-1.06, 5888 kvinder) eller risikoen for PPROM (OR 0.88;95% SG 0.61-1.28, 4 studier, 2579 kvinder). Behandling før uge 20 reducerer evt risikoen for præterm fødsel (OR 0.72, 95% SG 0.55-0.95, 5 studier 2387 kvinder). Hos kvinder med tidligere præterm fødsel, ændrede behandling ikke deres risiko for efterfølgende præterm fødsel (OR 0.83;95% SG 0.59-1.17, 5 studier, 622 kvinder). Behandling reducerede dog risikoen for PPROM (OR 0.15, 95% SG 0.05-0.38) og lav fødselsvægt (OR 0.31, 95% SG 0.13-0.75)(2 studier, 114 kvinder). I et større prospektivt randomiseret, kontrolleret studie fra Østrig undersøgte man effekten af infektions screening tidligt i 2. trimester til reduktion af raten af for tidlig fødsel (7). De undersøgte i alt 4429 gravide for asymptomatisk infektion: bakteriel vaginose, candidiasis eller trichomoniasis. Studiepopulation var på 4155 kvinder (274 ekskluderet). Disse blev randomiseret til intervention eller kontrolgruppe. Kvinderne i interventionsgruppen, som havde tegn på infektion blev behandlet indenfor 7-10 dage. Der blev lavet nyt smear hos de kvinder, som blev behandlet, ved næste rutinebesøg hos deres obstetriker (uge 24+0 til 27+6).Hvis de fortsat havde infektion, blev de behandlet igen. Antallet af præterme fødsler var signifikant lavere i interventionsgruppen (3,0% vs 5,3%; 95% SG: 1,2-3,6; P=0.0001). Antallet af sene aborter var lavere i interventionsgruppen (8 vs. 5). Konklusionen på studiet var, at man ved at implementere et simpelt screeningsprogram i rutine undersøgelses programmet under graviditeten, kunne reducere antallet af præterme fødsler signifikant og tilmed reducere antallet af sene aborter. I december 2008 blev resultaterne fra et prospektivt kohorte studie angående association imellem BV og spontan præterm fødsel publiceret i et abstract (8). Man havde i en 4 års periode screenet alle kvinder >13 gestationsuge for BV med Gram farvning og Nugents kriterier. 1826 kvinder blev indrulleret, 1452 fortsatte graviditeten udover 22 uge med komplette data. Prævalensen af BV var 37% (n=537): 13% symptomatiske, 24% asymptomatiske. Prævalensen af spontan præterm fødsel var 7,6% af alle præterme fødsler 11,4%. BV var ikke associeret til spontan præterm fødsel i den generelle population. Den gruppe af kvinder, som havde en anamnese med PPROM og nu havde BV, havde

signifikant øget risiko for præterm fødsel ved sammenligning med gravide med BV uden en anamnese med PPROM (OR 8.3, 95% SG 1,5-47,6). En Cochrane metaanalyse af 15 studier viser, at antibiotikabehandling ved bakteriel vaginose (BV) generelt ikke har nogen effekt på forekomst af spontan præterm fødsel (MCDon), men dog reduceres denne risiko signifikant såfremt behandlingen finder sted før 20 ugers gestationsalder. Hos kvinder med BV og tidligere præterm fødsel kan antibiotikabehandling reducere risikoen for præterm vandafgang men ikke præterm fødsel (MCDon). To ældre undersøgelser har vist, at erytromycinbehandling ved vaginal kolonisation med Chlamydia trachomatis kan reducere risikoen for fødsel af børn med lav fødselsvægt, hyppigheden af præterm fødsel samt øge middel fødselsvægt (Ryan, Cohen). Effekten af behandling med erytromycin ved vaginal kolonisation med mycoplasmer hos gravide er undersøgt i to studier. Det ene fandt, at antibiotikabehandling medførte en reduktion i hyppigheden af lav fødselsvægt (McCormack), mens der ikke var nogen effekt i et nyere studie (Eschenbach). Et studie (Klebanoff 01) viste at rutinemæssig screening for og behandling af kvinder med asymptomatisk vaginal kolonisation med Trichomonas vaginalis ikke havde nogen effekt på forekomst af præterm fødsel. Et lille dansk studie har fundet, at profylaktisk penicillinbehandling hos gravide med gruppe B streptokokker i urinen kan reducere hyppigheden af præterm fødsel (Thomsen), men et større studie har ikke fundet nogen effekt af antibiotikaprofylakse hos gravide med GBS i vagina/cervix (Klebanoff). På det foreliggende kan screening for vaginal mikrobiel kolonisation ikke anbefales rutinemæssigt. ANTIBIOTIKABEHANDLING VED TRUENDE PRÆTERM FØDSEL Antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet Mindst 18 studier har undersøgt effekten af diverse antibiotika ved præterm veaktivitet (King Cochrane meta, Sandbjerg guideline Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter ORACLE I og II). Det største studie (ORACLE II) inkluderede 6295 gravide med præterm veaktivitet, som blev allokeret til til behandling med enten erytromycin, en kombination af amoxicillin og clavulansyre, begge antibiotika eller med placebo alene. Antibiotikabehandling (erytromycin alene, en kombination af amoxicillin og clavulansyre eller begge regimer samtidig) havde ingen signifikant effekt på det primære udfald. Der fandtes ingen øgning i perinatal mortalitet. Fornylig er der publiceret en follow-up spørgeskemaundersøgelse, der belyser effekten af antibiotikabehandling i graviditeten på børnene 7 år efter fødslen (Kenyon II, 2008). Behandling med erytromycin med eller uden en kombination af amoxicillin og clavulansyre medførte en øget forekomst af funktionsforstyrrelser (OR 1,18 95% CI 1,02-1,37). Behandling med erytromycin eller en kombination af amoxicillin og clavulansyre medførte en øget forekomst af cerebral parese (erytromycin OR 1,93 95% CI 1,21-3,09, amoxicillin og clavulansyre OR 1,69 95% CI 1,07-2,67). Den seneste Cochrane meta-analyse (King), der inkluderer 11 studier med i alt 7428 patienter (heraf 6295 fra ORACLE II), fandt at antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet medfører en signifikant reduceret hyppighed af: chorioamnionitis/endometritis (RR 0,74 95% CI 0,64-0,87) men ikke har nogen signifikant effekt på neonatale udfald. En særskilt analyse af de tre studier, der har anvendt antibiotika med effekt på anaerobe bakterier (clindamycin/metronidazol), viste at antibiotikabehandling medførte nedsat risiko for fødsel inden for syv dage, længere latenstid til fødslen og færre indlæggelser på neonatalafdeling..

På det foreliggende kan rutinemæssig antibiotikaprofylakse ikke anbefales ved præterm veaktivitet. Antibiotikaregimer med effekt på anaerobe bakterier (f.eks. ampicillin og metronidazol) kan overvejes i særlige tilfælde - for eks. ved lave gestationsaldre (Sandbjerg guideline Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter ORACLE I og II) Antibiotikabehandling ved præterm vandafgang Mindst 33 studier har undersøgt effekten af behandling med diverse antibiotika ved præterm vandafgang (Kenyon Cochrane meta, Sandbjerg guideline Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter ORACLE I og II). Det største studie (ORACLE I) inkluderede 4826 gravide med PPROM som blev allokeret til behandling med enten erytromycin, en kombination af amoxicillin og clavulansyre, begge antibiotika eller med placebo alene. Erytromycinbehandling medførte en tendens til reduktion i det primære udfald samt statistisk signifikant reduktion i hyppighed af fødsel inden for to døgn, behov for oxygentilskud samt antal nyfødte med positiv bloddyrkning. I undergruppen af singleton graviditeter medførte erytromycin behandling signifikant reduktion i det primære udfald samt reduktion i behov for surfactant, iltbehov ved 28 dages alder, antal nyfødte med positiv bloddyrkning og abnorm cerebral UL scanning. Behandling med amoxicillin og clavulansyre havde ingen sigifikant effekt på primære udfald, men medførte en reduceret risiko for fødsel inden for to og syv døgn efter randomisering samt en øget risiko for nekrotiserende enterokolitis. Af denne grund frarådes behandling med amoxicillin og clavulansyre. Fornylig er der publiceret en follow-up spørgeskemaundersøgelse, der belyser effekten af antibiotikabehandling i graviditeten på børnene 7 år efter fødslen (KenyonI, 2008). Behandling med erytromycin, en kombination af amoxicillin og clavulansyre eller begge antibiotika havde ingen signifikant effekt på de 7 årige børns sundhed. Den seneste Cochrane meta-analyse (Kenyon Cochrane meta), der inkluderer 22 studier med mere end 6000 patienter i alt (heraf 4826 fra ORACLE I) fandt at antibiotikabehandling ved PPROM medfører signifikant reduktion i i hyppighed af: chorioamnionitis (RR 0,57 95% CI 0,37-0,86) fødsel indenfor 2 døgn (RR 0,71 95% CI 0,58-0.87) og syv døgn (RR 0,80 95% CI 0,71-0,90) efter randomisering, neonatal infektion (RR 0,68 95% CI 00,53-0,87) behov for surfactantbehandling (RR 0,83 95% CI 0,72-0,96), behov for oxygentilskud (RR 0,88 95% CI 0,81-0,96), samt færre børn med cerebral patologi ved UL scanning. Subanalyse af fire studier viste at behandling med makrolid antibiotika medførte en reduktion i hyppighed af fødsel inden for to døgn, reduceret behov for oxygentilskud samt færre nyfødte med positiv bloddyrkning. Det skal dog bemærkes, at der i beregningerne af de to sidstnævnte variable kun indgår data fra ORACLE I studiet. På det foreliggende kan rutinemæssig antibiotikaprofylakse anbefales ved PPROM (Sandbjerg guideline Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter ORACLE I og II). ANTIBIOTIKAPROFYLAKSE MOD NEONATALE INFEKTIONER MED GRUPPE B STREPTOKOKKER (GBS). Kolonisation med GBS i uro-genitaltractus hos gravide har været korreleret til blandt andet fosterdød, præterm fødsel, chorioamnionitis, postpartum endometritis og neonatale infektioner (MMWR 96).

"Early-onset" neonatal infektion optræder inden for den første leveuge og skyldes oftest perinatal smitte med GBS. Late-onset optæder senere og skyldes formentlig perinatal transmission eller nosokomiel smitte (MMWR 96). Faktorer der øger risikoen for neonatal infektion er: maternel GBS kolonisation (specielt "heavy" koloniseringsgrad), tidligere født barn med neonatal GBS infektion, GBS-bakteriuri, præterm fødsel, vandafgang > 18 timer, temperatur > 38,0 º C under fødslen (MMWR 2002). Antibiotikabehandling Antibiotikabehandling af GBS-bærere før fødslens start kan ikke reducere den gravides kolonisation med GBS på fødselstidspunktet eller mindske risikoen for en efterfølgende neonatal GBS infektion (Smaill antepartum). Ifølge en meta-analyse af fem randomiserede studier kan intrapartum antibiotikaprofylakse til kvinder, der er koloniserede med GBS på fødselstidspunktet, reducere perinatal transmission af GBS til barnet og forekomsten af tidlig neonatal GBS infektion (OR 0,17 95%CI 0,07-0,39) (Smaill intrapartum). Undersøgelses- og behandlingsregimer under graviditet/fødsel Centers for disease control and prevention i USA (MMWR 96) foreslog i 1996 to profylaktiske regimer: 1) Hvis kvinden tidligere har født et barn med GBS infektion eller har haft GBS bakteriuri i nuværende graviditet gives altid intrapartum antibiotika. Andre kvinder podes for GBS fra rectum og vagina ved GA 35-37 uger. Hvis prøven er positiv skal kvinden have intrapartum antibiotika. Hvis prøven ikke er taget eller svaret mangler, og kvinden føder prætermt, har vandafgang > 18 timer eller temperatur > 38,0 º C under fødslen gives intrapartum antibiotika. 2) Ingen podning. Hvis kvinden tidligere har født et barn med GBS infektion, har haft GBS bakteriuri, føder prætermt, har vandafgang > 18 timer eller temperatur > 38,0 º C under fødslen gives intrapartum penicillin uanset den gravides GBS bærerstatus. Screenings-regimet er tilsyneladende mere effektivt end risikoregimet (Schrag 02, MMWR 2002), men screeningsregimet er mere kompliceret og ressourcekrævende. Der kan være problemer med at få svar på podninger. Regimet vil kræve en ændret organisation af svangreomsorgen For en mere detaljeret gennemgang henvises til Sandbjerg guideline Screening for GBS. ANTIBIOTIKABEHANDLING EFTER PRÆTERM FØDSEL Der henvises til Sandbjerg guidelines om intrapartum feber og puerperale infektioner DOKUMENTATION FIBRONECTIN Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008 Jan 5; 371(9606): 75-84 Chien PFW, Khan KS, Ogston S, Owen P. The diagnostic accuracy of cervico-vaginal fetal fibronectin in predicting preterm delivery: an overview.br J Obstet Gynecol 1997;104: 436-44. Faron G, Boulvain M, Irion O, Bernard PM, Fraser W. Prediction of preterm delivery by fetal fibronectin: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:153-8. Berghella V, Hayes E, Visintine J, Baxter JK. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth.. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art No. CD006843.

Andrews WW, Sibai BM, Thom EA; National Institute of child health & Human development maternal-fetal medicine units network. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycine to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women. Obstet Gynecol 2003 May; 101(5 Pt 1): 847-55 Shennan A, Crawshaw S, Briley A, Hawken J et al. A randomised controlled trial of metronidazole for the prevention of preterm birth in women positive for cervicovaginal fetal fibronectin: the PREMET Study. BJOG 2006 Jan; 113(1): 65-74. UVI Romero R, Oyarzun E, Mazor M, Sirtori M, Hobbins JC, Bracken M. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gynecol 1989;73:576-81. Smaill F, Vasquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art No: CD000490. Tincello DG, Richmond DH. Evaluation of reagent strips in detecting asymptomatic bacteriuria in early pregnancy: prospective case series. BMJ 1998; 316: 435-7. VAGINALE INF Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 1515-28. Thinkhamrop J, Hofmeyr GJ, Adetoro O, Lumbiganon P. Prophylactic antibiotic administration in pregnancy to prevent infectious morbidity and mortality. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art No.: CD002250. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1231-5. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA et al. Association of bacterial vaginosis and preterm delivery of a low birth weight infant. The vaginal infection and prematurity study group. N Engl J Med 1995;333:1737-42. Goldenberg RL, Goepfert AR, Ramsey PS. Biochemical markers for the prediction of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2005;192:s36-46. Svare J & Langhoff-Roos J. Prevention of preterm delivery and perinatal infections by antibiotic treatment present evidence and clinical implications. Perinatology 1998; 1: 61-70. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL et al. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med 2000; 342: 534-40. McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. (Cochrane review). The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomized controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ,doi:10.1136/bmj.3869.519653.EB. (4/8 2004). Stamilio D, Clothier B, Cahill A et al. The association between bacterial vaginosis and spontaneous preterm birth is modified by history of PPROM. McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 1. Art. No. CD000262. Ryan GM, Abdella TN, McNeeley SG, Baselski VS, Drummond DE. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy and effect of treatment on outcome. Am J Obstet Gynecol 1990;162:34-9. Cohen I, Veille J-C, Calkins BM. Improved pregnancy outcome following successful treatment of Chlamydial infection. JAMA 1990;263:3160-3. McCormack WM, Rosner B, Lee Y-H, Munoz A, Charles D, Kass EH. Effect on birth weight of erythromycin treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 1987;69:202-7.

Eschenbach DA, Nugent RP, Rao AV, Cotch MF, Gibbs RS, Lipscomb KA et al. A randomized placebo-controlled trial of erythromycin for the treatment of Ureaplasma urealyticum to prevent premature delivery. Am J Obstet Gynecol 1991;164: 734-42. Klebanoff MA, Carey JC, Hauth; ; National Institute of child health & Human development maternal-fetal medicine units network.failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med 2001 Aug 16; 345(7): 487-93 Thomsen AC, Mørup L, Hansen KB. Antibiotic elimination of group-b streptococci in urine in prevention of preterm labour. Lancet 1987; i: 591-3. Klebanoff MA, Regan JA, Rao AV, Nugent RP, Blackwelder WC, Eschenbach DA et al. Outcome of the vaginal infections and prematurity study: Results of a clinical trial of erythromycin among pregnant women colonized with group B streptococci. Am J Obstet Gynecol 1995;172: 1540-5. ANTIBIOTIKA VED PTL OG PPROM King J, Flenady V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art.No. CD000246 Sandbjerg guideline. Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter ORACLE I og II. 2003 Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W for the ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for preterm labour: the ORACLE II randomised trial. Lancet 2001; 357: 989-94. Kenyon S, Pike K, Jones DR, Brocklehurst P et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008; 372: 1319-27. Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm, rupture of membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art.No CD001058. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W for the ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. Lancet 2001; 357: 979-88. Kenyon S, Pike K, Jones DR, Brocklehurst P et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with preterm rupture of the membranes: 7-year follow-up of the ORACLE I trial. Lancet 2008; 372: 1310-18. GBS Centers for disease control and prevention. Prevention of perinatal group B strepto-coccal disease: A public health perspective. MMWR 1996; 45: 1-24 Centers for disease control and prevention. Prevention of perinatal group B strepto-coccal disease: Revised guidelines from CDC. MMWR 2002; 51:No. RR-11. Smaill F. Antepartum antibiotics for group B streptococcal colonisation. In: Enkin MW, Keirse MJNC, Renfrew MJ, Neilson JP, editors. The Cochrane Pregnancy & Childbirth database; Issue 1. Oxford: Update Software. 1995. Smaill F.Intrapartum antibiotics for group B streptococcal colonisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 1996, Issue 1. Art. No. CD000115 Schrag SJ, Zell ER, Roome LR et al. A population-based comparison of strategies to prevent early onset group B streptococcal disease in neonates.n Engl J Med 2002 Jul 25; 347(4): 233-9. Sandbjerg guideline. Screening for GBS, 2004.

Udvalgte referencer Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and Causes of preterm birth. Lancet 2008; 371:75-84 Iams JD, Romero R, Culhane JF, Goldenberg RL. Primary, secundary and tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of preterm birth. Lancet 2008; 371: 164-75 Berghella V. Novel developments on cervical length screening and progesterone for preventing preterm birth. BJOG 2009; 116: 182-7 Berghella Meta-analysis Obstet Gynecol 2005 Miracle X, Direnzo GC, Stark A, et al. Guideline for the use of antenatal corticosteroids for fetal maturation. J Perinat Med 2008; 36: 191-6 Rode L, Andersson C, Dinesen J, Hammerum M, Langhoff-Roos J, Mohapeloa H, Tabor A. Clinical review of progesterone for the prevention of preterm birth in singleton pregnancies. Submitted. Thuesen LL, Diness BR, Langhoff-Roos J. Prepregnancy transabdominal cerclage. Acta Obstet Gynecol Scand 2009 In press.

Sandbjerg guidelines (incl oplæg 2007-2009): PPROM- PRÆTERM PRIMÆR VANDAFGANG Hans Jakob Andersen, Britta Frederiksen-Møller, Merete Hein, Rikke Bek Helmig (tovholder), Tine Brink Henriksen, Jens Svare, Hanne Benedicte Wielandt 2008 Tokolyse ved præterme veer. Oplæg til Sandbjerg 2007 Udarbejdet 1999 af: Anders Atke (Hvidovre), Morten Hedegaard (Skejby), Jens Kristensen (Holbæk), Niels Jørgen Secher (Skejby) og Gerda Wittrup (Thisted). Revideret 2002 og 2003 af: Anders Atke (Holbæk), Morten Hedegaard (Skejby), Susanne Ledertoug (Randers) og Gerda Wittrup (Thisted). Revideret 2007 udelukkende mhp gemelli og Tractocile af: Anders Atke (Frederiksberg), Charlotte Ekelund (Hillerød), Morten Hedegaard (Rigshospitalet), Jens Langhoff-Roos (Rigshospitalet), Morten Lebech (Herlev) og Jens Svare (Glostrup). Cerclage Arbejdsgruppen: Kristjar Skajaa, Lone Hvidman, Morten Hedegaard, Tom Weber, Anni Holmskov, Milica Zdravkovic 2004 SCREENING FOR GBS Merete Hein, Rikke B. Helmig, Tine Brink Henriksen, Jens Langhoff-Roos, Nini Møller, Jens Svare (tovholder) 2004 Gemelli forløsning (side 10: præterm fødsel) Arbejdsgruppen: Per Ovesen, Nina Palmgren, Lise Lotte Torvin Andersen, Lone Lauersen, Bente Sørensen, Peter Damm, Heidi Sharif, Lillian Skibsted, Marianne Johansen 2004 PPROM Præterm primær vandafgang Lone Asmussen, Rikke B. Helmig, Tine Brink Henriksen, Anne Lester, Jens Svare, Anders C. Thomsen, Niels Uldbjerg, Charlotte Wilken-Jensen. Revideret i henhold til diskussionen på Sandbjerg-mødet januar 1998. Ny udgave 2008 og 2009 Hans Jacob Andersen, Britta Frederiksen-Møller, Merete Hein, Rikke Bek Helmig (tovholder) Tine Brink Henriksen, Jens Svare, Hanne Benedicte Wielandt PRÆTERM FØDSEL (1) Revideret i henhold til diskussion på Sandbjerg 2000 og 2001 Anita Sylvest Andersen, Anders Atke, Rikke Bek Helmig, Jens Langhoff-Roos, Susanne Ledertoug, Carsten Nickelsen, Niels Jørgen Secher, Anne-Cathrine Shalmi, Jens Svare, Melica Zdravkovic FORLØSNINGSMETODER VED PRÆTERM FØDSEL Godkendt på Sandbjerg 2006 Frank Pedersen, Merete Hein, Thea Lousen, Hanne Søndergård Jensen, Marianne Christiansen, Marianne Bjerge, Sidsel Ipsen, Pernille Mejlvang, Morten Hedegaard (tovholder)

Antibiotika ved truende præterm fødsel samt PPROM efter Oracle I og II 2003 Rikke Bek Helmig, Tine Brink Henriksen, Jens Langhoff-Roos, Hanne Lou, Nini Møller, Jens Svare (tovholder)