KOFFEIN OG CLAUDICATIO Effekten af koffeinindtagelse hos personer med claudicatio intermittens. Dobbeltblindet, placebo-kontrollerede cross-over studier og et follow-up studie. Ph.d.-studerende fysioterapeut, MPH Anne-Mette Hedeager Momsen, Kirurgisk Forskningsafsnit, Regionshospitalet, Herning, Tlf. 9927 6373 Vejledere Hovedvejleder Lektor, Forskningsoverlæge, ph.d. Jes Sanddal Lindholt, Forskningssektionen, Regionshospitalet, Viborg, Heibergs Allé 4, 8800 Viborg Tlf. 8927 2447 Medvejledere Lektor, Forskningsoverlæge Mogens Rørbæk Madsen, Kirurgisk Forskningsafsnit, Regionshospitalet, Herning, Gl. Landevej 61, 7400 Herning Tlf. 9927 6371 Læge, ph.d.-studerende Charlotte Buchard Nørager, Kirurgisk Forskningsafsnit, Regionshospitalet, Herning, Tlf. 9927 6374 Projektstyregruppe foruden ovenstående: Overlæge Torben Vestersgaard-Andersen, Karkirurgisk afdeling, Regionshospitalet,Viborg, Tlf. 8927 2446 Læge, ph.d. Martin Bach Jensen, Kirurgisk Forskningsafsnit, Regionshospitalet, Herning, Tlf. 9846 4519 Professor, dr.med. Søren Laurberg, Kirurgisk Afdeling L, Aarhus Universitetshospital, Tlf. 8949 7715 1
Baggrund Reproducerbare smerter i underekstremiteterne udløst af gang, som svinder i hvile og skyldes arteriel insufficiens, benævnes claudicatio intermittens (1), og er oftest forårsaget af arteriosklerose i underekstremiteternes arterier. Claudicatio intermittens forekommer hos 2 % - 5 % af den danske befolkning over 50 år (2), men idet underekstremitetsiskæmi er aldersrelateret, kan det forventes at prævalensen vil stige. Personerne har nedsat gangdistance, der påvirker det daglige aktivitetsniveau, og livskvaliteten findes oftest nedsat. Desuden har patienter med underekstremitetsiskæmi en øget kardiovaskulær mortalitet (3). Behandlingen af claudikanter er primært rådgivning vedrørende kardiovaskulære risikofaktorer (medicinsk behandling, ophør med tobaksrygning, kostråd) og gangtræning (såkaldt konservativ behandling). Herudover tilbydes et antal patienter kirurgisk rekonstruktion (4-13), sidstnævnte afhængig af arteriosklerosens sværhedsgrad, morfologi og lokalisation, symptomernes sværhedsgrad i relation til patientens daglige virke, konkurrerende lidelser etc., idet karkirurgen vurderer patientens operative muligheder og risici. I moderne operativ behandling foretages oftest ikke komplet revaskularisering fordi revaskularisering distalt for lysken har begrænset holdbarhed. Der findes ikke mange objektive data der belyser den moderne operativ behandling af claudicatio intermittens. Gangtræning kan øge den maksimale gangdistance med op til 150 % (range 74-230 %) (13-15). Årsagen til denne effekt er iskæmibetinget udvikling af kollaterale arterier, som induceres af bl.a. Hypoxia Inducing Factor, Vascular Endothelium Growth Factor (VEGF) og Fibroblast Growth Factor (FGF). Talrige forsøg på farmakologisk behandling, som f.eks. Pentoxifyllin (Trental, Aventis Pharma, Danmark) (16) er derfor forsøgt, men med tvivlsom til begrænset effekt (17). Fælles for de tidligere forsøg på medicinsk behandling er ensidige biologiske virkningsmekanismer. Koffein har imidlertid adskillige biologiske virkningsmekanismer, som kunne have positiv indflydelse på gangdistancen: en CNS stimulerende effekt (som bl.a. mindsker den subjektive følelse af udtrætning), et øget kardialt output, vasodilatation i skeletmuskulatur, og muligvis en direkte muskeleffekt i form af øget udholdenhed og arbejdsydelse i aktiviteter, der varer fra 60 sekunder til to timer (18;19). Vi har tidligere fundet, at 6 mg koffein per kg hos raske 70-årige øger udholdenheden ved muskelarbejde med 25 % sammenholdt med placebo samt nedsætter den subjektive fornemmelse af belastning efter 5 minutters arbejde (20). Der findes ingen undersøgelser af effekten af koffein hos personer med nedsat udholdenhed pga. claudicatio intermittens. Såfremt koffein øger disse personers gangdistance med blot 25 % kan indtagelse af en koffeintablet forud for en gåtur være en billig og ufarlig måde at øge disse personers aktionsradius på og kan måske samtidigt øge kollateraldannelsen. Desuden vil man få undersøgt om den koffeinbetingede øgede udholdenhed hos raske, også gælder i en situation med arteriel insufficiens. I kaffe findes der andre kemiske substanser, hvoraf nogle tilsyneladende modulerer koffeineffekten, idet kaffe plus koffein ikke medfører samme øgning i udholdenhed som koffein i vand (21). Det er derfor nødvendigt at undersøge koffein-effekten efter indtagelse af koffein i ren form. Formål Formålet med forsøget er primært at undersøge om koffeinindtagelse kan øge gangdistance, fysisk formåen og kognitiv funktion, samt om koffeinbetinget længere gangdistance medfører øget udskillelse af vækstfaktorer, som har betydning for kollateraldannelsen hos patienter med claudicatio intermittens. Hos patienter, hvor der efter klinisk vurdering findes indikation for operation, er formålet desuden at undersøge effekten af karkirurgisk operation for deltagernes gangdistance, fysiske formåen og helbredsrelaterede livskvalitet. Studiedesign 2
Studiet er planlagt med i alt 80 deltagere, og består af 3 delstudier. Interventionen er indtagelse af koffein (6 mg/kg) placebo. Halvdelen af deltagerne revaskulariseres efter første overkrydsningsforsøg. Delstudie 1: Delstudiet er et dobbeltblindet, randomiseret og placebokontrolleret overkrydsningsforsøg, der gennemføres med en uges interval mellem testbesøg. Der randomiseres i to grupper for koffein-placebo placebo-koffein med stratificering for køn og planlagt forsøg på revaskularisering. Den primære hypotese er, at koffein øger maksimal gangdistance ved test på gangbånd hos patienter med funktionsudløst underekstremitetsiskæmi. Sekundære hypoteser er, at koffein øger den smertefri gangdistance (20-23), den posturale stabilitet vurderet på kraftplatform (24), den maksimale isometriske styrke og udholdenhed målt på knæekstension i dynamometer-stol (25) samt bedrer kognitiv funktion (26-27). Desuden foretages måling af vækstfaktorer (VGF og FGF) ved blodprøvetagning før og efter intervention og efter bestemmelse af maksimale gangdistance i delstudie 1. Hypotesen er, at en formodet øgning af gangdistance udløser øget udskillelse af vækstfaktorer med betydning for dannelse af kollateraler. Delstudie 2: Delstudiet er et dobbeltblindet, randomiseret og placebokontrolleret overkrydsningsforsøg med en uges interval mellem testbesøg (som delstudie 1, men nu er halvdelen af patienterne revaskulariserede). De primære og sekundære hypoteser er som for studium 1 for hhv. opererede og konservativt behandlede patienter, men der laves også en sammenligning af responset for revaskulariserede og konservativt behandlede patienter. Delstudie 3: Delstudiet er en kohorte (follow-up) undersøgelse startende ved deltagelse i del-studie 1 og sluttende 3 mdr. efter for konservativt behandlede patienter og tidligst en måned efter operation for opererede. Den primære hypotese for de opererede patienter, at revaskularisering øger maksimal gangdistance ved test på gangbånd. De sekundære hypoteser er, at patienter, der opereres, får forøget den smertefri gangdistance ved test på gangbånd får forbedret den posturale stabilitet vurderet på kraftplatform og den maksimale isometriske knæekstensionsstyrke og udholdenhed, samt får forbedret helbredsrelateret livskvalitet vurderet ved SF-36 (28), subjektiv gangfunktion vurderet ved Walking Impairment Questionnaire (29) og systolisk ankelbrachial blodtryksindeks (30). Det skal bemærkes at de konservativt behandlede patienter og de patienter, hvor der findes operationsindikation er to forskellige patientpopulationer. Der foretages en sammenligning over tid (data fra delstudium 1 og 2), hvor ændringerne over tid tillige sammenlignes for den gruppe som har været konservativt behandlet, og dem der er opereret. Det er ikke et randomiseret studium, hvorfor resultaterne vil være på et lavere evidensniveu end ved et randomiseret studie. Materiale Alle patienter, som kommer til undersøgelse kontrol for claudicatio intermittens i de karkirurgiske ambulatorier på Regionshospitalet, Herning, Holstebro Viborg og opfylder inklusions- og ikke eksklusionskriterierne informeres om projektet. Interesserede patienter får udleveret skriftlig deltagerinformation og besked om, at de vil blive kontaktet af ph.d.studerende Anne-Mette Momsen, som vil informere vedkommende mundtligt og indhente skriftlig samtykke- og fuldmagtserklæring. Inklusionskriterier Patienter med anamnestisk claudicatio intermittens, (Fontainestadie II, funktionsudløst iskæmi, symptomfrihed i hvile) og verificeret arteriel insufficiens med ankel-brachialt indeks (ABI) under 0,9 inkluderes. 3
Deltagerne skal dog være villige til at gennemføre forsøgsprogrammet og afstå fra koffeinholdige drikke fødevarer i 48 timer, samt faste og afstå fra rygning i 2 timer forud for hvert besøg. Eksklusionskriterier 1. Demens invaliderende psykisk sygdom 2. Diabetes mellitus 3. Sygdom årsag, der umuliggør deltagelse i testprogrammet, f.eks. kritisk iskæmi, generel svækkelse, tidl. amputation betydende gigtsygdom. 4. Akut sygdom (infektionssygdomme, skader, ustabil angina pectoris, mv.) 5. Anden årsag, der enten kontraindicerer koffeinindtagelse deltagelse 6. Indtagelse af medikament, der har interaktion med koffein f.eks. Teofyllamin og Trental 7. Kropsvægt over 100 kilo. 8. Indtagelse af koffeinholdige drikke de seneste 48 timer inden test Metode Deltagerne testes to gange med en uges mellemrum og tre måneder senere igen to gange med en uges mellemrum (Figur 1). Figur 1. Forsøgsplan Screening Inklusion 48 timers koffein-pause 1. Besøg 1 uge 2. Besøg 3 måneder, min. 1 md. postoperativt Placebo Koffein Koffein Placebo Karkirurgi Konservativ beh. 48 timers koffein-pause 3. Besøg 1 uge 4. Besøg Placebo Koffein Koffein Placebo Cross-over studie: Follow-up studie: I: Placebo versus Koffein II: Placebo versus Koffein III: Ændringer over tid i operationsgruppe versus ikke-operationsgruppe Undersøgelsesmetode Undersøgelserne foretages på Regionshospitalet, Herning Skive. Placebo koffein (svarende til 6mg/kg i form af tabletter á 5 mg) indtages med 100 ml vand. Før hver undersøgelse faster deltagerne for koffeinholdige drikke i 48 timer. De anbefales en kulhydratrig kost fra dagen forinden til 2 timer før besøg, hvorefter de er fastende. Ligesom de ikke må ryge i de to timer. Første besøg forventes samlet at vare 2½-3 timer og gentages efter 1 uge med overkrydsning af koffein/placebo. Tredje test gennemføres igen efter 3 måneder og gentages ligeledes efter 1 uge med overkrydsning af koffein/placebo. 1. Informeret samtykke og fuldmagt underskrives før første besøg. 2. Helbredsanamnese (hjertekar- og andre sygdomme, lokalisation af claudicatio, rygning) 3. Objektiv undersøgelse (inkl. undersøgelse for bensår, EKG, puls, armblodtryk, BMI) 4. Systolisk ankelblodtryk måles bilateralt. ABI beregnes 5. Blodprøve 1 (Laktat, vækstfaktorer VGF, FGF) v. 1.og 2. besøg. Total kolesterol, HDL, LDL, triglycerid, creatinin v. 1. besøg. 6. Gangtest ved 3,0 km/t, 0 % hældning, maksimal gangdistance. Gennemføres to gange efter afprøvning. 7. Indtagelse af koffein/placebo 8. Pause 1 time 15 min. 9. SF-36, Walking Impairment Questionnaire, Fysisk aktivitetsniveau v. 1. og 3. besøg 10. Kognitive test 11. Psykomotorisk test med dominante hånd 12. Postural stabilitet testes 13. Gangtest ved 3,0 km/t, 0 % hældning, maksimal gangdistance. 14. ABI måles bilateralt 15. Gangtest gentages 4
16. Maksimale voluntære muskelstyrke knæekstension 17. Pause 15 min. 18. Voluntære muskeludholdenhed ved 50 % af maksimale styrke (knæekstension) 19. Blodprøve 2 (Laktat, VGF, FGF ved 1. og 2. besøg) Randomisering Randomisering udføres for hver af de to grupper (patienter til operation og patienter i konservativ behandling) i blokke af 4 med stratificering for køn og operation. Randomiseringen foretages af sygehusapoteket SARA, som udtrækker randomiseringssedler blindet. Inden forsegling udskrives randomiseringsliste, der opbevares på SARA samt i kopi hos forskningsoverlæge Mogens Rørbæk Madsen, Herning og forskningsoverlæge Jes Sanddal Lindholt, Viborg. Statistiske overvejelser Beregning af forsøgspopulationens størrelse er sket på baggrund af maksimale gangdistance. Variationskoefficienten ved gentagen test af maksimale gangdistance er angivet fra 16 % (22) til 21 % (23). Såfremt miredif sættes lig 15 % og variationskoefficienten til 20 % fås ved en teststyrke på 80 % og 5 % signifikans, at der kræves 28 patienter (N= (1,96 + 0,84) ² x 2 x 20 % ² /15 % ² = 28). Da nogle deltagere må forventes at udgå efter første besøg fortsætter inklusionen indtil 40 deltagere har gennemført første besøg i delstudie 1. Da vi undersøger 2 forskellige patient-populationer, vil det i alt dreje sig om inklusion af 80 patienter (40 til planlagt operation og 40 til konservativ behandling). I delstudie 1 og 2 undersøges der for periodeeffekt, periode-behandlingsinteraktion, effektstørrelsen og for forskel mellem placebo- og koffeinbehandling (24). I delstudie 3 estimeres desuden ændringer over tid i de to grupper hver for sig. Hvis forudsætningerne for parametrisk testning er til stede anvendes parrede t-test på basis af intention-totreat princippet. Der suppleres med multivariate analyser kontrollerende for alder, rygning, årsagslokalisation, ABI, total kolesterol, komorbiditet og medicinbehandlet hypertension. Er betingelserne for parametriske test ikke til stede anvendes Mann Whitneys U test. Der foretages ingen korrektion for multipel testning. Tidsplan og gennemførelse Projektet er godkendt af Lægemiddelstyrelsen, Videnskabsetiske Komité samt af Datatilsynet, og registreres i clinicaltrials.gov med et IRCTNR- nummer. Projektprotokollen er endvidere godkendt af GCP-enheden ved Århus Universitet, som løbende vil monitorere projektets afvikling og sikre, at det udføres i overensstemmelse med reglerne for Good Clinical Practice. Projektet styres af en gruppe erfarne forskere med kendskab til de planlagte testmetoder. Hertil kommer at det påkrævede antal deltagere blot udgør 25 % af det årlige antal claudikanter, der undersøges i de karkirurgiske ambulatorier, hvilket gør rekrutteringen meget sandsynlig. Deltagerinklusionen begynder efter sommeren 2006 og forventes at vare 2½ år, hvorefter databearbejdning og udfærdigelse af publikationer ventes at vare 1 år. Ph.d.-studerende Anne-Mette Momsen er ansvarlig for undersøgelsesforløb og testning, som i praksis udføres af forskningssygeplejerske Trine Rørbæk Andersen og forskningsassistent Signe Hertzum-Larsen, som også står for indkaldelse/koordination af deltagere og indtastning af data. Som samarbejdspartnere i projektet indgår: Sygehus Apoteket Ringkøbing Amt (SARA) og Klinisk Biokemisk Afdeling, Regionshospitalet, Herning, Klinisk Biokemisk Afdeling, Regionshospitalet, Viborg samt GCP-enheden ved Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital. Perspektiver Aldersgruppen, hvor hjertekarsygdom manifesterer sig i indlæggelser og dødsfald, er voksende som følge af den demografiske udvikling og stigende levealder. 5
Fysisk inaktivitet er et af Hjerteforeningens prioriterede indsatsområder, og det er muligt at indtagelse af koffein forud for træning kan udgøre et led i at forbedre patientbehandlingen - herunder rådgivning om fysisk aktivitet. Den primære intention bag forsøget er at styrke patienter med perifer karsygdom, Claudicatio intermittens, i deres egen indsats for forebyggelse af progression. Det er dokumenteret, at gangtræning er effektiv som behandling, og hvis patienterne vha. koffein bedre kan gennemføre den nødvendige gangtræning, kan det bidrage til større livskvalitet og nedsat risiko for progression. Hvis det viser sig effektivt, og især såfremt der registreres øget udskillelse af vækstfaktorer, bør fundene testes i en længerevarende randomiseret interventionsundersøgelse. Underskrifter Lektor, forskningsoverlæge Mogens Rørbæk Madsen Kirurgisk Forskningsafsnit Regionshospitalet, Herning Lektor, forskningsoverlæge, ph.d. Jes Sanddal Lindholt Forskningssektionen Regionshospitalet, Viborg ph.d.-studerende, fysioterapeut, MPH Anne-Mette Hedeager Momsen Kirurgisk Forskningsafsnit Regionshospitalet, Herning Reference List 6
(1) Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease (PAD). TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Concensus (TASC). J Vasc Surg 2000 Jan;31(1 Pt 2):S1-S296. (2) Jelnes R. [Intermittent claudication]. Ugeskr Laeger 1992 Jun 1;154(23):1622-6. (3) Schroeder TV, et al. Underekstremitetsiskæmi. Forebyggelse og behandling. Lægeforeningens forlag, København; 2005. Report No.: 2. (4) Bismuth J, Kofoed SC, Sillesen HH. [Lipid lowering treatment of patients with atherosclerotic disease of the lower extremities]. Ugeskr Laeger 2001 Dec 3;163(49):6882-5. (5) Faergeman O. [Vascular surgeon is on the look-out for a like-minded internist]. Ugeskr Laeger 2001 Dec 3;163(49):6877. (6) Regensteiner JG, Hiatt WR. Current medical therapies for patients with peripheral arterial disease: a critical review. Am J Med 2002 Jan;112(1):49-57. (7) Pasternak RC, Criqui MH, Benjamin EJ, Fowkes FG, Isselbacher EM, McCullough PA, et al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Writing Group I: epidemiology. Circulation 2004 Jun 1;109(21):2605-12. (8) Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease (PAD). TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Concensus (TASC). J Vasc Surg 2000 Jan;31(1 Pt 2):S1-S296. (9) Regensteiner JG. Exercise rehabilitation for the patient with intermittent claudication: a highly effective yet underutilized treatment. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2004 Sep;4(3):233-9. (10) Gardner AW, Poehlman ET. Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A metaanalysis. JAMA 1995 Sep 27;274(12):975-80. (11) Brandsma JW, Robeer BG, van den HS, Smit B, Wittens CH, Oostendorp RA. The effect of exercises on walking distance of patients with intermittent claudication: a study of randomized clinical trials. Phys Ther 1998 Mar;78(3):278-86. (12) Robeer GG, Brandsma JW, van den Heuvel SP, Smit B, Oostendorp RA, Wittens CH. Exercise therapy for intermittent claudication: a review of the quality of randomised clinical trials and evaluation of predictive factors. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998 Jan;15(1):36-43. (13) Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000990. (14) Brandsma JW, Robeer BG, van den HS, Smit B, Wittens CH, Oostendorp RA. The effect of exercises on walking distance of patients with intermittent claudication: a study of randomized clinical trials. Phys Ther 1998 Mar;78(3):278-86. (15) Robeer GG, Brandsma JW, van den Heuvel SP, Smit B, Oostendorp RA, Wittens CH. Exercise therapy for intermittent claudication: a review of the quality of randomised clinical trials and evaluation of predictive factors. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998 Jan;15(1):36-43. (16) Hansen PR. [Pentoxifylline (Trental). A new principle in the treatment of intermittent claudication]. Ugeskr Laeger 1994 Feb 7;156(6):830-2. (17) Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW, Martin JD, Bortey EB, et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000 Nov;109(7):523-30. (18) Van Soeren MH, Sathasivam P, Spriet LL, Graham TE. Caffeine metabolism and epinephrine responses during exercise in users and nonusers. J Appl Physiol 1993 Aug;75(2):805-12. (19) Lindinger MI, Graham TE, Spriet LL. Caffeine attenuates the exercise-induced increase in plasma [K+] in humans. J Appl Physiol 1993 Mar;74(3):1149-55. 7
(20) Jensen MB, Norager CB, Lindholt JS. Claudicatio Intermittens: En statusartikel. Ugeskr Laeger 2006; 168(1):43-46. (21) Jackman M, Wendling P, Friars D, Graham TE. Metabolic catecholamine, and endurance responses to caffeine during intense exercise. J Appl Physiol 1996 Oct;81(4):1658-63. (22) Poehlman ET, LaChance P, Tremblay A, Nadeau A, Dussault J, Theriault G, et al. The effect of prior exercise and caffeine ingestion on metabolic rate and hormones in young adult males. Can J Physiol Pharmacol 1989 Jan;67(1):10-6. (23) MacNaughton KW, Sathasivam P, Vallerand AL, Graham TE. Influence of caffeine on metabolic responses of men at rest in 28 and 5 degrees C. J Appl Physiol 1990 May;68(5):1889-95. (24) Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. 2nd edition, 222-226. 1987. Blackwell Scientific Publications. Ref Type: Serial (Book,Monograph) 8
Appendiks 1 Forløb af studiet 1. besøg 2. besøg 3. besøg 4. besøg Informeret samtykke og fuldmagt underskrives Helbredsanamnese (hjertekarsygdomme, lokalisation af claudicatio) Objektiv undersøgelse (inklusiv bensår, EKG, vægt, højde) Hvilepuls Blodtryk (BT) arm-, bilateralt BT ankel-, bilateralt Ankel-brachial indeks (ABI) beregnes Blodprøve 1a Laktat, VGF, FGF (kollateraldannende vækstfaktorer) Blodprøve 1b Total kolesterol, HDL, LDL, triglycerider, creatinin Gangtest 3 km/t, 0 % hældning Smertefri og maksimal gangdistance Gangtest gentages med min. 10 pause Indtagelse af koffein/placebo Pause 1time 15 min. SF-36, W.I.Q (Walking Impairment Questionnaire) Fysisk aktivitet Rygning Kognitive test Psykomotorisk test Postural stabilitetstest Gangtest 3km/t, 0 % hældning Smertefri og maksimal gangdistance BT arm, ankel, bilateralt, ABI beregnes Gangtest 3 km/t, 0 % hældning Smertefri og maksimal gangdistance Gangtest gentages med min. 10 pause Pause 10 min. Maksimal styrke (knæekstension) Pause 15 min. Maksimal udholdenhed (50 % knæekstension) Blodprøve Laktat, VGF, FGF (kollateraldannende vækstfaktorer) Test 2 gennemføres efter en uge og test 3 efter 3 måneder. Test 4 gentages 1 uge efter test 3 begge gange med overkrydsning af koffein/placebo. 9