Modtaget i BSMB 14. jan 2013, j.nr 2013-06 Ph.d.-protokol Titel: Senfølger hos børn ved graviditas prolongata Ph.d. studerende: Anne Simonsen 1
Baggrund: Flere studier har vist, at postterm fødsel er forbundet med øget risiko for både maternelle og perinatale komplikationer. Postterm fødsel eller graviditas prolongata defineres af WHO som en graviditet på 294 dage eller derover. Prævalensen af graviditas prolongata i Danmark var knap 6 % i 2006-9(1). De hyppigste årsager til postterm fødsel er nulliparitet (2), overvægt før graviditet (2) og tidligere postterm fødsel(3). Ved postterm fødsel har børnene en større risiko for perinatal fosterdød, asfyksi, mekonium aspiration, navlesnorskomplikation, sepsis, pneumoni, kramper, knoglefrakturer, perifer nerveskade, skulder dystoci, lav apgar score, fetal distress, samt vækstretardering hos postmature (4). Postmature med vækstretardering har øget risiko for dødfødsel, kramper og lav apgar score. De maternelle komplikationer ved postterm fødsel er dystoci, obstetriske traumer, sectio og post partum blødning (4). Overvægt før graviditet øger risikoen for postterm fødsel og dermed førnævnte komplikationer (2). Forhøjet Body Mass Index (BMI) er i sig selv associeret med intrauterin fosterdød, således at risikoen øges med stigende BMI. Der er kun sparsom viden om langtidsfølger ved postterm fødsel. Et ældre follow-up studie af postterm fødte børn viste forsinkede mentale og sociale evner ved 4 og 8 måneder, og ved årlige kontroller op til 5 år sammenlignet med børn født til terminen, selvom fundene var indenfor normalområdet fra 2 årsalderen (5). Et andet ældre studie fandt nedsatte sociale evner, søvnbesvær og flere hospitalsindlæggelser efter 1 år hos posttermt fødte børn (6). I modsætning hertil fandt Shime et al ingen forskel i intelligens kvotient, fysiske milepæle eller sygdomme ved 1 og 2 år (7). I tre nye studier af mentale evner ses en gestationsalder afhængig effekt med de bedste evner hos børn født uge 39-41 og aftagende evner før og efter dette tidsrum. Således stiger behovet for specialunderundervisning efter 42 uger i et studie af ca. 400.000 skolebørn (8). Risikoen for cerebral parese er øget efter 40 uger i en kohorte på ca. 140.000 børn (9). Endeligt findes intelligenskvotienten hos 6 årige skolebørn højest ved 40 uger og falder signifikant ved 42 uger (10). Et studie af senfølger ved postterm fødsel (fra uge 41 og uge 42) vil kunne bidrage til viden om hvor skadelig graviditet over termin er for barnet, hvornår det bliver skadeligt og dermed hvornår det er ønskeligt at graviditeten afsluttes. Praksis i Danmark har hidtil været at igangsætte gravide over termin i uge 42+0, men grænsen herfor er fra marts 2011 (1) ændret til at igangsætte fødslen, så kvinden har født inden uge 42+0. Det betyder i praksis at fødslen igangsættes uge 41+2-5 afhængigt af lokale organisatoriske forhold. 2
Igangsætning af fødsel kan medføre et langvarigt fødselsforløb, og et igangsætningsforløb kan strække sig op til 3-4 dage. Såfremt igangsætningen ikke lykkes, vil kvinden blive tilbudt sectio. Erfaringsmæssigt er kvinder med modne cervikale forhold ved indvendig undersøgelse nemmere at igangsætte. I et studie af Rao et al (11) fandtes måling af cervixlængden i uge 41 anvendelig til at forudsige spontan start på fødslen i den følgende uge og risikoen for sectio efter igangsætningsforsøg. Såfremt skanning af cervixlængden kan prediktere spontan start på fødslen, vil det bidrage til mere optimale fødselsforløb efter termin. I tilfælde af at man kan udpege de gravide der ikke forventes at kunne igangsættes, kan den viden anvendes til umiddelbart at planlægge sectio, og dermed mere skånsomme forløb for de gravide. Formål: I det første delstudie ønsker vi at belyse, om postterm fødsel medfører følger for barnet optil syvårs alderen. I det andet delstudie ønsker vi at belyse om bagvedliggende årsager til postterm fødsel, som maternel overvægt, influerer på barnets fysiske og adfærdsmæssige milepæle i de første leveår og senere helbred op til 7 årsalderen ved at modificere effekten af at blive født posttermt. I det tredje delstudie ønskes en undersøgelse af, om måling af cervixlængden ved termin og derefter kan anvendes til at forudse spontan fødsel. Det overordnede formål er således at diskutere forskellige aspekter i forhold til, hvornår man skal anbefale at igangsætte fødsler. Dette opnås ved følgende: 1. At undersøge om børn født posttermt har større hyppighed af sygdomme op til 7 årsalderen, som f.eks. infektioner, allergi og cerebrale senfølger. 2. At undersøge om overvægt hos moren har effekt på milepæle og helbred op til 7 årsalderen hos børn født posttermt og dermed bidrage til viden omkring hvilke vægtrekommandationer man bør give overvægtige med graviditetsønske. 3. At undersøge om cervixskanning af gravide i uge 39+0-40+6 kan forudsige spontan fødsel inden uge 41+3, og dermed give mulighed for at planlægge bedre fødselsforløb. 3
Materiale og metode: Studie 1: Senfølger hos børn født efter termin Materiale: Data er indsamlet i Bedre Sundhed for Mor og Barn, som er et prospektivt studie af 100.000 gravide og deres børn i Danmark i perioden 1996-2002. Kvinderne blev interviewet to gange før og to gange efter fødslen. Det første og andet interview 12 og 30 uger henne i graviditeten indeholdt spørgsmål om reproduktive, toksikologiske og socio-demografiske faktorer, samt livsstilsfaktorer og helbredsstatus før og under graviditeten. Det tredje interview 6 måneder efter fødslen indeholdt information om helbredsstatus i den sidste del af graviditeten og barnets udvikling og helbred, mens det fjerde interview 18 måneder efter fødslen indeholdt information om barnets senere udvikling, herunder motoriske og mentale milepæle. Ved 7 års alderen blev barnets forældre bedt om at udfylde et spørgeskema om motoriske og adfærdsmæssige evner og barnets helbredsstatus. Der inkluderes data fra interview 1,2,3,4, og spørgeskema ved 7 år i nærværende undersøgelse. Interviews under og efter fødslen og spørgeskema ved 7 års alderen kan ses i fuld længde på www.bsmb.dk (12). Data fra Bedre Sundhed for Mor og Barn kobles til data fra Landspatientregisteret (LPR) om kronisk sygdom hos moderen under graviditeten (essentiel hypertension, præeklampsi, thyreoidea lidelser, diabetes type 1, gestationel diabetes) og fødselsmåde mhp subanalyser i studiet. Der kobles ligeledes til data fra LPR om sygdomme hos børn, som f.eks. infektioner, allergi, og cerebrale senfølger op til 7-årsalderen. Metode: Designet er et prospektivt kohortestudie af 100.000 gravide kvinder og deres børn i den landsdækkende undersøgelse Bedre Sundhed for Mor og Barn. Der er ca. 90.000 levendefødte og ca. 80.000 der har gennemført interview 4. Spørgeskemaet ved 7 årsalderen blev besvaret af ca. 50.000 i perioden 2005-10. Pgra. datamaterialets størrelse vil der være mulighed for at undersøge sjældne outcomes. Der skal beregnes Odds Ratio (OR) for sygdom hos eksponeret i forhold til ikke eksponeret ved hjælp af logistisk regression. Eksklusionskriterierne er dødfødsel, abort og flerfold graviditet. Den eksponerede gruppe er kvinder med postterm graviditet defineret som uge 41+ og uge 4
42+. Kontrol gruppen udgøres af kvinder med graviditet til termin defineret som uge 39-40 (incl. 39+0 til 40+6). Der kontrolleres for mors alder, rygning, alkohol, social status, paritet og før gravid BMI Studie 2: Maternel overvægt og effekten heraf på større milepæle og helbred hos børn født efter termin. Materiale: Data fra Bedre Sundhed for Mor og Barn, interview 1,2,3,4 og spørgeskema ved 7 års alderen. Der kobles til data fra LPR som ovenfor. Mors højde og vægt, og dermed BMI, er variable i interview 1. Metode: Der beregnes Odds Ratio (OR) for opnåelse af milepæle og helbred for eksponeret i forhold til ikke eksponeret ved hjælp af logistisk regression, hvor der stratificeres på maternel BMI, mhp. at undersøge for effekt modifikation. Eksklusionskriterierne er dødfødsel, abort og flerfoldgraviditet. Den eksponerede gruppe er kvinder med postterm graviditet (uge 41+, uge 42+) stratificeret på maternel vægt (BMI < = 27, 28-30, 31-35, 36-40, 40+). Kontrolgruppen udgøres af kvinder med graviditet til termin defineret som uge 39+0-40+6. Der kontrolleres for mors alder, rygning, alkohol, social status og paritet Studie 3: Kan cervixskanning til termin forudsige fødselstidspunktet? Materiale: Gravide med fødested på Sygehus Lillebælt, Kolding Sygehus. Metode: Designet er et prospektivt studie af gravide og fødende ved Sygehus Lillebælt, Kolding 5
Sygehus. Ved jordemoderkontrol uge 39+0-40+6 vil der som led i projektet udføres måling af livmoderhalsen ved cervixskanning. Alle gravide tilbydes rutinemæssigt igangsætning uge 41+3 (15 % af alle spontane fødsler). Baggrundsvariable, som paritet, BMI, mors alder, gestationsalder, hindeløsning og fødselsmåde registreres på kodeark. Eksklusionskriterierne er dødfødsel, abort, flerfoldgraviditet, fødsel før uge 39+0, elektivt sectio og igangsat fødsel pgra andre indikationer end postterm fødsel (før uge 41+2). Styrkeberegning: Fødselstallet ved Sygehus Lillebælt, Kolding Sygehus er 3300 fødsler årligt eller 63 om ugen. Elektive sectio og igangsatte fødsler udgør ca 24 om ugen. Det forventede antal spontane fødsler er 23 om ugen i gestationsuge 39+0-41+3 eller 60 % af alle spontane fødsler. De kvinder der ikke har født uge 41+3 udgør 15 % af fødselspopulationen eller ca. 10 fødende om ugen. Ved styrkeberegning med 5 variabel i analysen (paritet, mors alder, BMI, gestationsalder, cervixlængde) findes sample størrelse til 15 gange antallet af variable, dvs. 75 cases. Cases defineres som de kvinder der bliver igangsat uge 41+3 på indikationen postterm fødsel, idet det ikke er lykkedes dem at føde spontant inden da. Da igangsatte postterme udgør ca. 15 % af fødepopulationen er den samlede sample størrelse 500 gravide der opfylder inklusionskriterierne, heraf ca. 425 spontant fødende. Det anses for realistisk at inkludere dette antal på 6 måneder. Statistik: Der anvendes ROC-kurve analyse af cervixlængde (målt i mm) mhp. detektionsrate for spontan fødsel inden igangsætning uge 41+3. Der anvendes multipel regressionsanalyse mhp at finde maternelle baggrundsvariables bidrag til spontan fødsel inden igangsætningstidpunktet 41+3. Publicering: Der er planlagt 3 publikationer i internationale tidsskrifter med nævnte forfatterrækkefølge: Longterm outcome in post-term born children: Infections, allergy and cerebral disorder. Simonsen A, Zhu JL, Olsen J, Kofoed PE, Olesen AW Maternal obesity and the effect on major milestones in post-term born children. Simonsen A, Zhu JL, Nøhr EA, Olsen J, Kofoed PE, Olesen AW Prediction of onset of labor in prolonged pregnancy by measurement of cervical length. Simonsen A, Kofoed PE, Olesen AW 6
Etik: De data, der skal benyttes i de to første studier, er bygget på interviewdata og spørgeskemaer, som mødre har udfyldt og indsendt til projektet Bedre Sundhed for Mor og Barn. De ønskede data vil blive trukket fra databasen uden personhenførbare oplysninger om deltagerne. Deltagerne er med i projektet på frivillig basis. De er bekendt med, at data anvendes til sundhedsforskning. I det tredje studie vil deltagerne være gravide ved termin. De vil blive ultralydsskannet med vaginal probe, hvilket ikke indebærer noget risiko for mor eller barn. Hver kvinde vil blive registreret med nummer sammen med data. Øvrige personlige oplysninger vil opbevares separat. De data, der opnås, er cervixlængden, gestationsalder ved fødsel og baggrundsvariable som BMI, paritet og fødselsmåde. Deltagerne vil blive mundtligt og skriftligt informeret om formålet med undersøgelsen, og hvad den indebærer. Det er frivilligt, om man ønsker at deltage. Såfremt der ved skanningen opnås informationer, der kan have konsekvens for kvinden, vil hun blive underrettet og behandlet efter gældende retningslinjer. Det kan dreje sig om uerkendt underkropspræsentation, placenta prævia eller forandringer i cervix. Der søges om godkendelse fra Datatilsynet og Etisk Komité. Økonomi: Driftsomkomstninger: Ikke videnskabelig arbejskraft: Øvrige driftomkomstninger: Udtræk fra Bedre Sundhed for Mor og Barn: Kongresdeltagelse: World Congress, ISUOG, København 2012: Nordic Congress in Obstetrics and Gynecology 2013/14: Europæisk Obstetrisk/Perinatal kongres 2014: I alt: 0,00 kr. 20000,00 kr. 6000,00 kr. 6000,00 kr. 10000,00 kr. 42000,00 kr. Tidsplan: Vedlagt som bilag h Vejledere: Hovedvejleder: Overlæge, Med. Doc., lektor Poul-Erik Kofoed, Pædiatrisk afd., SLB, Kolding Sygehus 7
Medvejledere: Overlæge, ph.d. Annette Wind Olesen, Gyn/Obst. afd., SLB, Kolding Sygehus Lektor, ph.d. Jin Liang Zhu, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Institut for Socialmedicin og Epidemiologi, Århus Universitet Referencer: 1) Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi: www.dsog.dk 2) Olesen AW, Westergaard JG, Olsen J. Prenatal risk indicators of a prolonged pregnancy. The Danish Birth Cohort 1998-2001. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85: 1338-41. 3) Olesen AW, Basso O, Olsen J. Risk of recurrence of prolonged pregnancy. BMJ 2003;326:476. 4) Olesen AW, Westergaard JG, Olsen J. Perinatal and maternal complications related to postterm delivery. A national register-based study 1978-93. Am J Obstet Gynecol 2003;189:222-27. 5) Field TM, Dabiri C, Hallock N, Shuman HH. Developmental effects of prolonged pregnancy and postmaturity syndrome1. The Journal of Pediatrics 1977;90: 836-839. 6) Lovell KE. The effect of postmaturity on the developing child. Med J Aust. 1973 Jan 6;1(1):13-7. 7) Shime J, Librach CL, Gare DJ, Cook CJ. The influence of prolonged pregnancy on infant development at one and two years of age: a prospective controlled study. Am J Obstet Gynecol 1986; 154(2):341-5. 8) MacKay DF, Smith GC, Dobbie R, Pell JP. Gestational age at delevery and special educational need: Retrospective cohort study of 407,503 schoolchildren. PloS medicine. 2010; 7(6):e 1000289 9) Moster D, Wilcox AJ, Vollset SE, Markestad T, Lie RT. Cerebral palsy among term and postterm births. JAMA 2010 sep 1;304(9):976-82. 10) Yang S, Platt RW, Kramer MS. Variation in child cognitive ability by week of gestation among healthy term births, Am J Epidemiol. 2010 feb 15;171(4): 399-406 11) Rao A, Celik E, Poggi S, Poon L, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation Prolonged Pregnancy Group. Cervical length and maternal factors in expectantly managed prolonged pregnancy: prediction of onset of labor and mode of delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 646-51 12) Bedre Sundhed for Mor og Barn: www.bsmb.dk 8