Aktivitetsplan (titel): Regulatorisk compliance som merværdi for biomedicinske SMV-kunder Aktivitetsplan nr.: Resumé Bioneers kunder inden for biomedicin (virksomheder og hospitalsafdelinger) opererer i en stærkt reguleret verden, når de udvikler og afprøver nye produkter. Bioneer vil kunne tilføre sine kunder en væsentlig merværdi i forhold til regulatorisk compliance ved at give kunderne mulighed for at tilvælge en regulatorisk kvalificering af serviceydelser købt hos Bioneer. Merværdien ligger i en kortere time-to-first-patient og time-to-market for kundernes lægemidler. De ansøgte aktiviteter vedrører etableringen af en kvalitetsramme, der fleksibelt, hurtigt og omkostningseffektivt vil tillade Bioneer at efterkomme kundeønsker om at levere specifikke serviceydelser i henhold til den globale kvalitetsstandard "Good Laboratory Practice", som såvel EU's som USA's lægemiddelmyndigheder anvender. Ansøgning Formål Det ansøgte projekt vedrører udvikling af en formel kvalitetssikringsramme i henhold til myndighedskrav for en række services, der er udviklet af Bioneer i bl. a. Resultatkontraktsammenhæng således, at Bioneers kunder til disse ydelser kan udnytte resultaterne heraf direkte i forbindelse med myndighedsgodkendt lægemiddeludvikling og dermed reducere deres time-to-market. Målgruppe og behov Behovet for en regulatorisk kvalificering af specifikke Bioneer-ydelser er eksplicit udtrykt af en række af de små biomedicinske virksomheder og hospitalsafdelinger, som har været en fast del af Bioneers kundekreds gennem de senere år. Kunderne har udtrykt et behov for, at resultaterne fra nogle serviceydelser (analyser, simple enhedsoperationer mv.) kan udnyttes direkte i forhold til at opfylde myndighedskrav og standarder (Lægemiddelstyrelsen, OECD) specielt i forbindelse med fremstilling af proteiner og celler til forsøg samt analyse for biomarkører som led i segmentering af patienter mhp. valg af optimal behandling. At opfylde dette virksomhedsbehov forudsætter, at Bioneers ydelser udføres i henhold til de globale GLP Guidelines (Good Laboratory Practice) og eventuelt GCP Guidelines (Good Clinical Practice), hvilket igen forudsætter, at der er en overordnet kvalitetsramme på plads, hvori de enkelte GLP- kvalificeringsopgaver kan indføjes på fleksibel og omkostningseffektiv vis. De foreslåede Resultatkontraktaktiviteter repræsenterer således en kvalitetsmæssig overbygning på allerede udviklede services. Et udbud af GLP-baserede serviceydelser fra Bioneer vil være relevant for ca. 75-100 små danske biomedicinske og 25 50 kunder i hospitalssektoren fordelt på en
række hospitalsafdelinger. Forventet effekt for målgruppen Den langsigtede effekt er, at Bioneers kunder kan udnytte data genereret af Bioneer til at opfylde myndighedsbestemte krav i forbindelse med lægemiddeludvikling. Det vil reducere deres time-to-first-patient og dermed deres time-to-market. Den kortsigtede effekt af den foreslåede aktivitet vil være, at Bioneers kunder fleksibelt og med en kort tidshorisont (og dermed begrænsede omkostninger) kan få en ønsket Bioneer-ydelse udført under myndighedsbestemte kvalitetsmæssige krav. Egen baggrund for projektet Bioneers udgangspunkt for projektet er en mangeårig historik som kontraktproducent af et enzym til farmaceutisk brug. Denne produktion er reguleret af de såkaldte GMP Guidelines (Good Manufacturing Practice), der er gældende internationale normer for sikker fremstilling af lægemidler, og Bioneers kunder til dette enzym foretager kvalitetsmæssige audits af Bioneer for at sikre compliance. Bortset fra den nævnte kontraktproduktion er Bioneers øvrige aktiviteter ikke egnet til generelt at være underkastet så stive kvalitetssystemer, som GMP Guidelines repræsenterer, pga. spektret af aktiviteterne og deres variabilitet i forhold til forskellige kundeopgaver, samarbejdsprojekter mv. Hvis Bioneer hurtigt, fleksibelt og omkostningseffektivt for vore kunder skal kunne foretage regulatorisk kvalificering af specifikke metoder og enhedsoperationer, forudsætter det, at der er etableret en overordnet kvalitetssikringsramme, hvori de enkelte kundebaserede kvalificeringsopgaver kan indpasses. De foreslåede Resultatkontraktaktiviteter retter sig derfor mod at etablere en overordnet ramme for regulatorisk kvalificering og omfatter afprøvning på specifikke ydelser, som demonstratorer. Eksterne partnere i projektet Som nævnt har en række Bioneer-kunder (private virksomheder som hospitalsafdelinger) bidraget til at henlede Bioneers opmærksomhed på den merværdi for kunderne, der vil ligge i en mulighed for på ad hoc-basis at få specifikke analyser og enhedsoperationer udført på GLP-kvalitetsniveau. Disse kunder vil blive inddraget i en løbende dialog om de foreslåede aktiviteter. Bioneer planlægger desuden at anvende ekstern konsulentbistand i processen i form af dels private rådgivere inden for farmaceutisk kvalitetssikring, dels hospitalsbaserede kvalitetssikringsenheder, specielt Rigshospitalet. Bioneer vil samarbejde med hospitalsbaserede enheder inden for de specifikke pilotområder, der indgår i ansøgningen. Inden for området "celleproduktion" vil Kardiologisk Stamcellecenter på Rigshospitalet, der har GMP-baseret produktion i
lille skala af humane celler til terapi, være samarbejdspartner, da de kan bidrage med erfaring vedrørende myndighedsgodkendt celleproduktion i laboratorieskala. Inden for området "biomarkører" vil et allerede etableret innovationssamarbejde med Patologiafdelingen på Rigshospitalet blive fortsat, idet patologerne bidrager med viden om de nødvendige kvalitetskriterier for godkendelse af analyser til dels rutinebrug i hospitalsregi, dels ad hoc-anvendelse i myndighedsgodkendte kliniske forsøg. Bioneers vigtigste generelle samarbejdspartner vil være NEXT-partnerskabet ("National Experimental Therapy Partnership"), der er et nationalt INNO+-funderet samfundspartnerskab støttet af Innovationsfonden med 94 millioner kr. Samfundspartnerskabet omfatter hospitaler i alle regioner samt danske og udenlandske virksomheder inden for lægemiddeludvikling. Partnerskabets formål er at gøre Danmark til et attraktivt sted for virksomheder at gennemføre tidlig lægemiddelafprøvning ved at skabe en optimeret national infrastruktur for gennemførelse af sådanne forsøg, og det er i den sammenhæng, at Bioneers samarbejdspartnere og kunder har udtrykt behov for GLP-baserede serviceydelser, der kan indgå i lægemiddelforsøg. NEXT forventer at kunne mangedoble antallet af tidlige kliniske forsøg, der udføres i Danmark af såvel danske som udenlandske virksomheder, hvilket samtidig vil støtte hospitalernes egenfinansierede kliniske forsøg. Et udbud af GLP-kvalificerede analyser mv. fra Bioneer vil understøtte dette mål i forhold til såvel virksomheder som hospitalsafdelinger. Relation til nationale strategier Projektet vil dermed understøtte en national strategi om at øge antallet af virksomhedsbetalte kliniske forsøg i Danmark, som beskrevet ovenfor for samfundspartnerskabet NEXT. Projektet vil understøtte en national strategi vedrørende styrkelse af innovationsaktiviteterne bredt i landet, idet alle landets regioner er involveret i NEXT og dermed i gennemførelse af tidlige kliniske forsøg. Endelig adresserer projektet en national strategi for at skabe flere arbejdspladser i Danmark ved at styrke danske biomedicinske virksomheders mulighed for hurtigere adgang til markedet og udenlandske farmavirksomheders motivation for at placere lægemiddelproduktion i Danmark. Relation til Bioneers strategi og udviklingskontrakt De foreslåede aktiviteter bygger direkte på resultater opnået af Bioneer i foregående resultatkontrakter og er direkte koblet til Bioneers strategi om at understøtte den kommercielle nyttiggørelse af forskningsresultater ved et fokus på translationel forskning, der skal reducere time-to-patient og time-to-market for nye behandlingsmodaliteter.
Ligeledes er de foreslåede aktiviteter direkte knyttet til målene i Bioneers udviklingskontrakt "1.1 Øge nyttiggørelse af regionale videnressourcer" og "2.1. Øge nyttiggørelse af offentlige investeringer i forskning og infrastruktur". De foreslåede aktiviteter repræsenterer dog samtidig en udvidelse af Bioneers strategiske fokus. Bioneers serviceudbud har hidtil været rettet strikt mod de prækliniske udviklingsfaser, hvor GLP/GCP-kvalitetssikring ikke er et kundekrav. Med forslaget retter Bioneer fokus mod de tidlige kliniske udviklingsfaser af nye lægermidler. På den ene side ved at tilbyde kunder i den prækliniske udviklingsfase en GLP-kvalitetssikring, som kunden kan udnytte i forhold til efterfølgende myndighedsgodkendelser. På den anden side ved at adressere et nyt kundesegment i form af virksomheder og hospitalsafdelinger, der gennemfører tidlige kliniske forsøg. Relationen til andre innovationsaktører Samarbejdet med samfundspartnerskabet NEXT og det bagvedliggende omfattende netværk af kliniske forskningsenheder og universitetsgrupper vil sikre en effektiv og målrettet videnspredning vedrørende projektet til såvel alle danske hospitaler som alle relevante danske virksomheder. Omvendt vil aktiviteten bidrage til, at NEXT vil kunne fremstå som en endnu mere attraktiv infrastruktur for gennemførelse af tidlige kliniske forsøg i Danmark, idet Bioneer vil kunne tilbyde nye ydelser i forhold til hospitalernes kliniske forsøg (biomarkøranalyser), indkøring af nye biomarkøranalyser i rutinediagnostik og mulighed for at gennemføre kliniske forsøg inden for celleterapi. Universiteternes tech trans-enheder er en anden vigtig del af Bioneers innovationskontekst. Bioneer vil kunne tilbyde nye ydelser i forhold til etablering af nye virksomheder baseret på universitetsforskning, hvor det fra start er vigtigt at fastholde fokus på den efterfølgende myndighedsgodkendelse. Generelt forventes projektet derfor at bidrage stærkt til at placere Bioneer endnu mere centralt i en innovationskæde, der omfatter universitetsgrupper inden for sygdomsforskning, kliniske forskningsafdelinger og lægemiddeludviklende virksomheder. Aktiviteter Den overordnede kvalitetsramme, der skal bringe anvendelsesmulighederne af Bioneers serviceydelser fra prækliniske projekter til myndighedsgodkendte studier, skal indeholde følgende elementer: En beskrivelse af Bioneers organisation, ledelse og ansvarsfordeling, medarbejder-kvalifikationer, jobbeskrivelser og træning. En beskrivelse af de overordnede retningslinjer for dokumentstyring og dokumentationskrav, herunder procedure for opsætning og styring af dokumenter, der indgår i kvalitetssikringssystemet samt procedure for
håndtering og arkivering af data. En beskrivelse af Bioneers fysiske faciliteter, installationer, laboratorier og relevant laboratorieudstyr, herunder procedure for kvalificering, vedligehold og kalibrering. Bioneers gældende miljøgodkendelser inddrages i kvalitetsrammen for at sikre opfyldelse af specielle myndighedskrav til indretning af de fysiske rammer. En platform af procedurer til beskrivelse af de generelle laboratorieaktiviteter, der skal udføres i enhver serviceydelse med regulatorisk compliance, herunder procedure for modtagelse, opbevaring og håndtering af prøver/råvarer/reagenser, procedure for anvendelse af standarder/referencer og procedure for selvinspektion. Efter opbygning af den overordnede kvalitetsramme skal der gennemføres konkrete pilotprojekter med regulatorisk compliance. Opstart af pilot-projekter vil kræve etablering af projektspecifikke procedurer, der skal supplere dokumentationen indeholdt i den overordnede kvalitetsramme. Pilotprojekterne defineres inden for Bioneers strategiske indsatsområder (biomarkører samt fremstilling af proteiner/celler til tidlige kliniske forsøg), hvor der har været udtrykt konkrete ønsker om regulatorisk compliance. I biomarkør-pilot-projektet vil Bioneer anvende et assay baseret på Branched-DNA, der er en ny teknologi til forbedret påvisning af mrna-biomarkører i vævsprøver. Branched-DNA teknologien benyttes allerede i begrænset omfang i USA til klinisk diagnostik i eksempelvis levercancer og lymphomer med henblik på forbedret valg af behandlingsform. Bioneer har implementeret denne teknologi i form af RNAscope på en automatiseret platform og gennemført Proof Of Concept analyser. Anvendelse af denne teknologi i en GLP-baseret ramme vil muliggøre diagnostiske analyser for både kunder og NEXT-samarbejdspartnere. Pilot-projektet inden for proteiner og celler omhandler om implementering af en kvalitetsprocedure for analyse og godkendelse af, hvor meget værtsprotein (såkaldt Host Cell Protein, HCP) der må være i oprensede proteiner fremstillet ved hjælp af gensplejsede celler eller mikroorganismer ved hhv. celledyrkning eller fermenteringsprocesser. Proceduren vil være et væsentligt skridt mod at kunne sætte virksomheder i stand til at opnå grønt lys for afprøvning af deres proteinkandidat i kliniske forsøg. Desuden omhandler projektet etablering af godkendelsesprocedurer for frigivelse af celler, der er kultiveret med henblik på anvendelse i kliniske forsøg vedrørende celleterapi ( 8). Konkret udkomme Compliance kan oversat til dansk betyde efterlevelse af krav, og disse krav kan være opstillet af myndigheder, kvalitetsstandarder, kunder, samarbejdspartnere m.fl..
Det konkrete udkomme af denne Resultatkontraktaktivitet vil være en ramme for kvalitetssikring, der hurtigt kan imødekomme kundekrav om certificerede analyser og/eller forskningsopgaver, og samtidig kan dokumentere opfølgning og efterlevelse af krav over for alle relevante aktører. Rammen vil betyde en optimering af eksisterende arbejdsprocesser og give smidighed ved tilgang af nye opgaver. Rammen vil desuden give Bioneers kunder en nemmere og hurtigere adgang til at få anerkendt Bioneer resultater i international sammenhæng, idet GLP/GCP kriterier er funderet på overnational konsensus. Det konkrete udkomme af de to pilotprojekter vil være, at Bioneers kunder inden for biomarkør hhv. proteinproduktion/cellefremstillingsområdet på kort sigt kan få leveret resultater i regi af en internationalt anerkendt kvalitetsramme: I biomarkør-pilot-projektet vil opsætning af Branched-DNA teknologien til klinisk diagnostik betyde, at virksomheder og hospitalsafdelinger får adgang til nye biomarkør data, der vil bidrage til en hurtigere og mere præcis udvælgelse af relevante patientgrupper til en given behandling. På celle/proteinproduktionsområdet vil Bioneer kunne levere celler eller protein, som lettere vil kunne blive anvendt i kliniske forsøg. Uddannelse af relevant personale vil være et vigtigt element i opsætningen af både kvalitetsramme og GLP-baserede pilot-projekter. Milepæle 2017 Organisations-, ledelse- og ansvarsbeskrivelser, samt arbejdsgange færdiggjorte. Dokumenthåndteringssystem beskrevet. Faciliteter beskrevet. 2018 Procedurer for Biomarkør-assay beskrevet i GLP-regi. Procedurer for dokumentation af celle- og proteinfremstilling beskrevet i GLP-regi.