Bioaktiv mælk til nyfødte Bioaktivekomponenterogderesbetydningfor tarmens udvikling og immune funktion Oplæg på netværksmøde ved Komiteen for Sundhedsoplysning - Kompetencecenter for Amning og Human Laktation Af Stine Ostenfeldt Rasmussen, PhD Medical Communication Specialist 6. juni 2018 1 Disposition Tarmens udvikling fra undfangelse til fødsel Ernæring hvornår, hvad og hvordan Aktive komponenter i modermælk Eksempler: studier med grise som model for spædbørn Opsamling Slide 2 2 Tarmens udvikling - opbygning Slide 3 3 1
Tarmens udvikling -opbygning Slide 4 4 Tarmens udvikling Aktivering af immunsystemet Sterilt miljø Den første føde Aktivering af immunsystemet Tolerance Bekæmpelse Slide 5 5 Tarmens udvikling -absorption Slide 6 6 2
Tarmens udvikling - bakteriel kolonisering Starter ved fødsel 18mdr. Voksen Balanceret bakteriekolonisering har betydning for Tarmens immunitet Modning af mave-tarm-kanalens funktioner Mucinlagets opbygning Slide 7 7 Tarmens udvikling - bakteriel kolonisering Påvirkende faktorer Fødselsmetode Gestationsalder ved fødsel Brug af antibiotika Ernæringsstrategi Optimal forudsætning for afbalanceret mikroflora Raske spædbørn der fødes vaginalt i eget hjem efter en fuldbåren graviditet og ernæres ved fuld amning Slide 8 8 Tarmens udvikling barriere funktion Syreholdigt miljø Fordøjelsesenzymer Peristaltik Tight junctions Mucinlag-Beskytter værten ydreogindrelag Receptorer-godt levested for mikrober Utilstrækkelig barriere hos for tidligt fødte spædbørn Slide 9 9 3
Den første orale næring Født til tiden Mors bryst-indenforenhalvtime Så meget barnet kan tage Født for tidligt Næringsvej: Parenteral-Enteral-Minimal Tidspunkt for dens introduktion Mængde Mål: at minimereden tiddettagerat opnåfuld enteral ernæring- uden at forårsage skade Komplikationer afhænger i høj grad af gestationsalder ved fødsel Slide 10 10 Den første orale næring Typer af mælkediæter til spædbørn: Modermælk Human donor mælk Modermælkserstatning(baseret på komælk) Måske kokolostrum Modermælk > Human donor mælk > Mælkeerstatning Evidensprimærtfrastudier med for tidligtfødtespædbørn: Arslanogluet al. 2010, Cristofaloet al. 2013, Lucas & Cole 1990, Sullivan et al. 2010, Park et al. 2015 Slide 11 11 Modermælk Dynamisk Varierende næringsindhold Mikronæringsindhold påvirkes af morens næringsstatus Højt indhold af immundannende komponenter Tilpasset individuelt behov Slide 12 12 4
Human Donor Mælk Tappet fra mødre der har etableret amningen Overskudsmælk Opbevaring og processering: Inaktivering af f.eks. HIV/cytomegalovirus Reduceret makronæringsstofindhold Reduceret indhold af immune komponenter Kan kræve ekstra tilskud af makronæringsstof Slide 13 13 Modermælkserstatning Standardiseret mælk rettet mod større population Omfattende processering Plante baseret monoumættet fedt Maltose/Maltodextrin istedet for laktose Reduceret indhold af: Immune celler Makronæringsstoffer Slide 14 14 Kokolostrum De første seks malkninger efter kælvning Højt indhold af Samlet energi Protein Immunrelatedere trofiske faktorer Let tilgængeligt Pasteuriseret Slide 15 15 5
Enterale mælkediæter Sammenligning af forskellige mælkediæter Component (per liter) Human Mature Donor Bovine RTD Infant Infant colostrum human milk human milk colostrum formula formula Total energy (kj) < 2900 3000-3200 3108 3370 3400 4115 Total carbohydrate (g) 66 67-78 74 23 84 42 Lactose (g) 41-58 68 67 23 36 - Monosaccharides (g) 02-10 2-3 0.2-3 4 Oligosaccharides (g) 24 10-20 < 1 - - Maltodextrin (g) - - - - 45 46 Total protein (g) 15-17 9-12 12 83 29 73 Whey:Casein ratio 90:10 60:40 10-50 % 70:30 100:0 100:0 Total lipids (g) 20-30 30-50 44 43 40 59 RTD: Ready to drink 16 Bioaktive faktorer i human kolostrum og mælk Bioaktivitet: Evnen til at påvirke biologiske processer eller substrater, der kan influere på kropsfunktioner og som går udover makro og mikronæringsstoffers Bioaktive komponenter i human kolostrum/mælk Antimicrobial colostrum/milk: Immune development Anti-inflammatory Tolerance/priming Immunoglobulins: siga, SIgG, SIgM Macrophages Cytokines: IL-10 and TGFβ Cytokines: IL-10 and TGFβ Lactoferrin, lactoferricin B and H Neutrophils IL-1 receptor antagonist Anti-idiotypic antibodies Lysozyme Lymphocytes TNF-α and IL-6 receptors Lactoperoxidase Cytokines scd14 Nucleotide-hydrolyzing antibodies Growth factors Adhesion molecules κ-casein and α-lactalbumin Hormones Long-chain PUFAs Haptocorrin Milk peptides Osteoprotegerin Mucins Long-chain PUFAs Lactoferrin Lactadherin Nucleotides Hormones and growth Free secretatory component Oligosaccharides and prebiotics Fatty acids Mature Bovine Donor Infant Maternal leukocytes and cytokines human milk colostrum human milk formula β-defensin-1 Toll-like receptors Bifidus factor 10-20 g/l < 1 g/l 0 g/l Adapted from Field 2005 17 Human milk oligosakkarider (HMOs) 18 Kulhydratkæder med with 3-10 monosakkarider > 100 strukturelt forskellige forbindelser identificeret Oligosaccharide structure Abbreviation 4-HMO blend 25-HMO blend content (%) content (%)¹) 1 2' Fucosyllactose 2'FL 61.9 18.7 2 Lacto-N-tetraose LNT 14.4 7.9 3 Lacto-N-neo-tetraose LNnT 10.3 7.9 4 6' Sialyllactose 6'SL 10.3 3.6 5 3-Fucosyllactose 3FL - 12.1 6 Difucosyllactose DF-L - 2.7 7 Lacto-N-fucopentaose I LNFP I - 6.5 8 Lacto-N-fucopentaose II LNFP II - 2.7 9 Lacto-N-fucopentaose III LNFP III - 1.8 10 Siallylacto-N-tetraose a LST a - 0.9 11 Siallylacto-N-neo-tetraose c LST c - 2.7 12 3' Sialyllactose 3'SL - 3.7 13 Disialyllacto-N-tetraose DSLNT - 7.0 14-32 Others, not quantified - - 8.6 33-35 Mono- and disaccharides²) - 3.1 10.3 ¹)Compounds 1-13 comprised 90% of all HMO structures in the blend, quantified by HPAEC-PAD. ²)i.e. fucose, sialic acid, lactose, lacto-n-biose, and N-acetyllactosamine. 2 -Fucosyllactose 6
HMOers bioaktive karakteristika Effekter af HMOer og deres metaboliske vej efter indtagelse gennem føden: B A Modified from Rudloff & Kunz 2012 19 Nyfødte grise som model for nyfødte spædbørn Slide 20 Sangild PT (2006). Gut Responses to Enteral Nutrition in Preterm Infants and Animals. 20 Paper I Bovine colostrum improves neonatal growth, digestive function and gut immunity relative to donor human milk or infant formula in preterm pigs. Stine O. Rasmussen, Lena Martin, Mette V. Østergaard, Silvia Rudloff, Michael Roggenbuck, Stine B. Bering, and Per T. Sangild. American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. 2016;Vol. 311 (3). pp. G480-91. Hypotese: Tidlig opstart og langsom optrapning af enteral ernæring med ko kolostrum og human donor mælk er bedre end modermælkserstatning, da det medhjælper til tarmens modning og forebyggelse af NEC. Slide 21 21 7
For tidligt fødte grise - model for for tidligt fødte spædbørn Day: Minimal enteral nutrition (MEN) 24-112 ml/kg/d Donor human milk Bovine colostrum Infant formula (Ready-to-drink) Total enteral nutrition (TEN) 136 ml/kg/d 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Caesarean section Full enteral feeding Tissue collection Slide 22 22 Nekrotiserende enterokolitis (NEC) Forekommer udelukkende hos for tidligt fødte spædbørn NEC-patofysiologi kan relatere sig til tarmens umodenhed Healthy Pig NEC-Pig Slide 23 23 Paper I Dødelighed og NEC Survival rates Slide 24 24 8
Paper I Clinical evaluations Slide 25 25 Paper I Mikrobiologi Slide 26 26 Paper I Mikrobiologi and inflammatoriske markører Prox Dist Slide 27 27 9
Paper I Konklusion Human donor mælk og ko kolostrum var sammenhængende med lavere dødelighed og forekomst af NEC, relativt til modermælkserstatning, i præmature grise. Human donor mælk -delvist bedre end modermælkserstatning ift kliniske parametre. Human donor mælk og modermælkserstatning gav kliniske symptomer efter den første uge. Ko kolostrum stimulerede kropsvækst og tarmfunktion Slide 28 28 Paper II Human milk oligosaccharide effects on intestinal function and inflammation after preterm birth in pigs Stine O. Rasmussen, Lena Martin, Mette V. Østergaard, Silvia Rudloff, Michael Roggenbuck, Duc Ninh Nguyen, Per T. Sangild, and Stine B. Bering. Journal of Nutritional Biochemistry. 2017; Vol. 40. pp.141-54. Hypotese: Ved at tilsætte komplekse HMOer til modermælkserstatning vil den indeholde bioaktive komponenter som forbedrer tarmens modning og beskyttelse overfor diarré og NEC. Slide 29 29 Paper II Studier Infant formula Infant formula + 4-HMO blend Pig exp. 1 Infant formula + 25-HMO blend Pig exp. 2 MEN TEN 32-48 ml/kg/d 120 ml/kg/d Day: 1 2 3 4 5 Caesarean Full enteral Tissue collection section feeding Day: Infant formula (Ready-to-drink) Infant formula (Ready-to-drink) + Human milk oligosaccharides (4-HMO blend) Minimal enteral nutrition (MEN) Total enteral nutrition (TEN) 24-112 ml/kg/d 136 ml/kg/d 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Pig exp. 3 Caesarean section Full enteral feeding Tissue collection 30 10
Paper II Pig exp. 3 (4-HMO 11d) 31 Paper II Konklusion Tilsætning af 4-og 25-HMOer forårsagede en begrænset effekt i løbet af de første 5 dage efter for tidlig fødsel Tendens til forbedret beskyttelse overfor NEC indenfor 11 dage, ved tilsætning af 4 HMOer Øget diarré og dehydrering efter 11 dage, ved tilsætning af 4 HMOer Modermælk er dynamisk og svær at efterligne Slide 32 32 Del af større projekt - Neomune Hypotese: Optimal mælk og mikroflora i det tidlige liv forbedrer immun-, tarm- og hjernefunktioner Slide 33 33 11
A Stepwise, Pilot Study of Bovine Colostrum to Supplement the First Enteral Feeding in Preterm Infants (Precolos): Study Protocol and Initial Results. Li Y 1, Juhl SM 2, Ye X 3, Shen RL 1, Iyore EO 2, Dai Y 3, Sangild PT 4, Greisen GO 2. Front Pediatr. 2017 Mar 3;5:42. Formål: at dokumentere om det er muligt at anvende ko kolostrum somennybioaktivmælksomsupplement tilfor tidligtfødte spædbørn. Slide 34 34 Enhedens navn 12 for tidligt fødte spædbørn inkluderet i tofaset pilotstudie -tre på hinanden følgende -parallel inklusion Ko kolostrum anvendt som supplement til standard ernæring (MM, DM, MME). Resultat: Ko kolostrum blev tolereret fint og gav øget proteinindtag Randomiseret studie med 40 for tidligt fødte spædbørn 1000-1800g Slide 35 35 Enhedens navn Delayed growth, motor function and learning in preterm pigs during early postnatal life. Andersen AD 1, Sangild PT 2, Munch SL 1, van der Beek EM 3, Renes IB 3, Ginneken Cv 4, Greisen GO 5, Thymann T 6. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016 Mar 15;310(6):R481-92. Formål: at undersøge tidlige diæt og farmakologiske interventioner til at støtte den tidlige modning og hjerneudvikling efter fødsel. Målepunkter: Fysisk aktivitet Motoriske færdigheder Kordination og nysgerrighed Indlæringsevne 36 12
Opsamling Mave-tarm-kanalens udvikling er i høj grad en organiseret proces. Komposition, mængde og timing af den første enterale næring har en vigtig indflydelse på tarmens modning efterfødsel betydningogkonsekvensererihøjgrad afhængig af gestationsalder ved fødsel måske nødvendigt at tilpasse individuelle behov. Ernæringogvækstiden førstetidefterfødselhar potentielbetydningfor den kognitivefunktion. Dog mangel på evidens-og mekanismer er ikke klarlagt. Slide 37 37 Opsamling Modermælkserstatning kræver formentlig langsommere optrapning, når den gives som den første enterale føde ift human donor mælk og ko kolostrum ihf efter for tidlig fødsel Modermælk er dynamisk -naturligt forekommende bioaktive komponenter og deres samspil er svære at efterligne. Omfattende processering og stor målgruppe gør det svært at målrette modermælkserstatning til det enkelte barns behov. Ko kolostrum inducerer trofisk effekt og modning af den umodne tarm i nyfødte grise. Ko kolostrum er potentielt anvendeligt som supplement til modermælk og human donor mælk i den første tid efter fødsel. Slide 38 38 Tak for jeres tid 39 13