1-2 kg i kroppen (99% in skelet) Tre former: ionizeret, frit calcium (45%) protein bundet (45%) Opløselige komplekser; bundet til mindre organiske ioner, f.eks. citrat. Meget lav intra-celluært frit calcium (0,15 µmol/l) Calcium (passiv)/aktiv (Vitamin D) Syre. Fedt. Ved højt Ca ++ intag. (>4g/dag) vil den passive absorp. fortsætte hyper-calciuri, nefrocalcinose, nyresvigt, hypercalcæmi ( milk alkali syndrome ). Hvis intag. < 200 mg/dag Ca ++ PTH + Vita.D osteoclast aktivering. 65% re-abs. i prox. tubuli (koblet t/ NaCl) 20% re-abs. i Henle s slynge (receptorer) reguleret af Ca ++. 10% re-abs. i dist. tubuli (aktiv trans. Na + /Ca ++ exchanger reguleret af PTH). 1
Hypocalcemia (Ionizeret Calcium < 1,15 mm) Ætiologi Nedsat calcium indtag eller absorption: Insufficient diet (calcium, vitamin D) Pancreatitis Steatorrhea Chronic diarrhea Laxative abuse Malabsorption syndromes Øget calcium excretion: Chronic renal insufficency Steatorrhea Pancreatitis Nedat fysiologisk tilgængelighed af calcium: Hypoparathyroidism (PTH ) Hypomagnesemia (nedsætter PTH sekretion) Alkalosis f.eks. s.fa. hyperventilation: PCO2 H+ Protein-COO- Ca++ binding to protein [Ca++] Tetanus Større infusioner af citrat blod Hypercalcemia (Serum ionized Calcium > 1,4 mm) Ætiologi: Hyperparathyroidisme: Adenom Primær Hyperplasi Sekundær PTH resistens Vitamin D mangel Renal osteodystrofi Malignitet (osteolytiske metastaser) Hypo- and Hypercalcemia Neuromuskulær Kardiel Hypocalcemia Tetanus, Spasmer, Kramper Forlænget QT interval Nedsat AV og intraventrikulær konduktion Hypercalcemia Udtrættet, nedsat styrke Kort QT interval/plateau fase 2
Knogler Kompakt og trabekulær. Modtager 10% af minutvolumen Reservoir for calcium, magnesium, fosfor, kalium. Osteoblaster og osteoclaster. Extracellulære del: Mineral fase: Calcium/Fosfat i krystalinsk hydroxyapatite. Organisk matrix fase: Collagen type I (samme som i sener, men hér altså mineraliseret). En enkelt aminosyre substition i 1 eller 2 kæden af type I collagen ødelægger organiseringen (osteogensis imperfecta) Vitamin D mangel Osteomalacia / Rachitis Ca ++ absorption, Tarm [Ca ++ ] Knogle omsætning Mineralisering Sekundær Hyperparathyreoidisme Symptomer: Hypocalcemia (tetanus) Knogle smerte / Vækst Tilstande med Reduceret Knogle Masse og styrke: Primære: Osteoporosis Aldring Postmenopausal Sekundære: Steroid induceret osteoporose Hypogonadisme (sport!) Hyperthyroidisme Diabetes Hyperparathyroidisme Malabsorption Immobilization Katabolsk hormon overskud 3
Estrogen, conjugated equine estrogen 0.625 mg/d; progestin, medroxyprogesterone acetate 10 mg/d. Progesterone har ingen effekt i sig selv, men gives i kombi hos kvinder med en uterus (12 dage/md) for at reducere risikoen for cancer i uterus. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 276:1389, 1996.) Women's Health Initiative For hver 10,000 kvinder behandlet med estrogenprogestin i 1 år: 7 extra koronar tilfælde 8 extra bryst cancer 18 extra venøse tromber, 5 færre hofte frakturer, 44 færre andre frakturer 6 færre tilfælde af colon cancer. Der var ingen effekt på risiko for uterus cancer eller total mortabilitet Placebo (CHD, coronary heart disease; VTE, venous thromboembolic events). Women's Health Initiative. WHI HRT Update. Available at http://www.nhlbi.nih.gov/whi/hrtupd/upd20002.htm.2002.) 4
Biphosphonater: Molekylær struktur: P-C-P: skelet : nødvendig for biologisk aktivitet binder til hydroxy apatite OH R 2 OH Hvis R 2 er en OH gruppe øges bindingen til hydroxy apatit O P C P O OH OH R 2 sidekæde: bestemmer potens R 2 R 2 = -CH 3 = etidronate R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 = alendronate R 2 = -CH 2 CH 2 NH 2 = pamidronate R 2 = -CH 2-3-pyridine = risedronate Generations of Bisphosphonates Generation Chemical modification Examples Antiresorptive potency First Short alkyl or halide side chain Etidronate Clodronate 1 10 Second Cyclic side chain Amino-terminal group Tiludronate Pamidronate Alendronate 10 100 100-1000 Third Cyclic side chain Risedronate Ibandronate Zoledronate 1000-10,000 1000-10,000 10,000+ Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:419-439. Virkningsmekanisme Hæmmer osteoclast funktion (nogle; ukendt mekanisme nok via hæmning af interleukin produktionen i blasterne) Reducerer osteoclast antal (apoptose). Struktur som pyrophosphater, som indbygges i matrix: Binder sig til calcium salte, og blokerer derved for transformationen af calcium phosphate til hydroxyapatite og hæmmer derved dannelsen, aggregationen og opløseligheden af hydroxyapatite crystaler i knoglen. Visse biphosphonater forbliver meget længe i matrix og har måske langtids effekter som ikke er kendt endnu. 5
Kumuleret andel af kvinder med osteoporose som fik fraktur (vertebral, hofte, håndled) under 3 års behandling med alendronate or placebo. DM Black et al: Lancet 348:1535, 1996. Netto effekt: Gendannelse af mikro arkitektur PTH analog (1-34 PTH) Også aktivering af re-absorption! -men i mindre grad PTH analog (1-34 PTH) øger osteoblast aktivitet: Nydannelse af osteoid PTH og Vitamin D receptorer på Osteoblast: Når aktiveret Øges O-clast antal og aktivitet Sekretion af matrix = omdannelse til osteocyt indlejret i knogle. Exogen PTH analog (1-34 PTH) øger osteoblast aktivitet M-CSF:Macrophage colony-stimulating factor RANK: Receptor-Activator of NF B (nuclear factor kappa-beta) Østrogen Nedsætter O-clast antal og aktivitet + SERMs: (Selective estrogen receptor modulators) Tamoxifen Raloxifene Denosumab. Antistof mod RANK ligand. Calcitonin Hæmmer O-clast aktivitet direkte via receptor 6
N Engl J Med 2009;361:756-65. Prolia NNT = - 20/ 3år (columna) - 200/3år (femur) - 42/ år (mænd sekundært til) Denosumab forhindrer aktiveringen af en receptor på osteoclaster (og deres forstadier) hvorved dannelsen, funktionen og overlevelsen blokeres. I modsætning hertil binder bifosfonaterne kemisk til calcium hydroxy-apatite inde i knoglen hvorved reabsorptionen af knogle nedsættes. Dvs. de blokerer funktionen og overlevelsen men ikke dannelsen af osteoclaster. 7
Farmakologiske muligheder 1-34 PTH Biphosphonater Østrogen / progesterone SERM Calcitonin (nasalt ringe erfaring kun effekt på vertebra) Fluorid (mange studier minus effekt) GH, GHRH, IGF-1(foreløbig kun kort-tids studier) Testosterone (obs. Mænd) Statiner?(Delvis fælles pathway for cholesterol og osteoblast aktivering. Mangel på kontrollerede us.) Denosumab (Prolia; Xgeva) Antistof mod receptor activator of nuclear factor-κβ ligand (RANKL) 8