December 2005 Tilrettet 2007 Henrik Larsen KLINISKE RETNINGSLINIER KETAMIN TIL CANCERSMERTER udarbejdet af Overlæge Nan Sonne Palliativ Medicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital godkendt af kvalitetsudvalge. Definitioner: (fra Praktisk Klinisk Smertebehandling, Munksgaard 2000) Neuropatiske = neurogene smerter skyldes ændret funktion eller patologisk forandring af en eller flere smerter. Eks: Direkte infiltration/kompression af tumorvæv, stråle-eller kemoterapiinduceret neuropati, postherpetisk neuralgi Hyperalgesi: En forøget smertereaktion på et stimulus, der normalt er smertefuldt Allodyni: Smerter udløst af ikke smertefuldt stimulus på normal hudoverflade Tolerans: En med tiden gradvis dosisøgning af et lægemiddel er nødvendig for fortsat at opretholde uændret farmakologisk effekt af midlet Baggrund Ketamin har været anvendt i behandlingen af cancersmerter de sidste ca. 40 år i forskellige administrationsformer ved neuropatiske smerter, terminale cancersmerter, opioidtolerance, opioidtoxicitet, kroniske smerter (neuropatiske, inflammatoriske, iskæmismerter), akutte smerter (patologiske frakturer). Evidensen er svag, idet der kun foreligger et par gode randomiserede, kontrollerede kliniske studier (1), men der er en del publicerede kliniske audits. Det fremgår heraf, at ketamin ved visse smertetilstande er yderst effektivt som supplement til morfin og andre opioider. Der er tale om få og acceptable bivirkninger, når ketamin anvendes i lave doseringer. Farmakologi Ketamin anvendes i Danmark i begrænset omfang som anæstesimiddel, 2,5 mg/kg intravenøst eller 10 mg/kg intramuskulært samt til sedation ved diagnostiske procedurer, 50 mg intravenøst. I subanæstetiske doser(< 1 mg/kg intravenøst eller < 2 mg/kg intramuskulært) virker ketamin analgetisk ved at hæmme N-Methyl-D-Aspartat-receptoren (2), som er aktiv ved neuropatiske smerter og ved længerevarende smertetilstande med neuronal excitabilitet (hyperalgesi og allodyni). Ketamin modvirker opioidtolerans og opioidtoxicitet. S(+)-ketamin (2,4) er 3-4 gange så potent som (R-)-ketamin, det udskilles hurtigere og har færre bivirkninger end ketamin. Ketamin omdannes i leveren til norketamin, en analgetisk aktiv metabolit, som har analgetisk effekt som (R-)-ketamin. Den orale biotilgængelighed er 17-20%. Efter oral indgift er plasmakoncentrationen af norketamin, på grund af first-pass effekt, 4-5 gange højere end ketamin (5). Maksimal analgetisk virkning opnås ½-1 time efter peroralt/rektalt og 10-15 minutter efter parenteral administration. 1
Halveringstiden er 2-3 timer for ketamin og ca.12 timer for norketamin. Analgesiniveau er overvejende korreleret til norketaminkoncentrationen. Ratio peroral/parenteral S-ketamin er ca.1:1. Indikation, noteres i fællesjournalen Cancersmerter af overvejende neuropatisk type, hvor opioid i kombination med sekundære analgetika ikke giver tilfredsstillende smertelindring (se klinisk retningslinie for opioid til cancersmerter) Opioidrotation har ikke medført tilstrækkelig smertelindring (se klinisk retningslinie for metadon til cancersmerter) Opioidtolerans (tiltagende smerter trods opioiddøgndosis svarende til mere end 200 mg morfin parenteralt, ex. tbl Contalgin 200 mg x 3 eller Durogesic 250 mikrogram/time) Opioidinduceret neurotoxicitet Kontraindikationer Forventet levetid mere end ½-1 år Forhøjet intrakranielt tryk Kramper Manglende patientaccept Særlig forsigtighed udvises, når patienten er i behandling med metadon, som også virker via NMDA-receptoren Patientinformation Risiko for personlighedsforstyrrelser out of space som ved LSD. Ketamin anvendes af samme grund sjældent, og fortrinsvis når levetiden er begrænset til uger eller få måneder. Fremgangsmåde (ved afvigelse herfra angives begrundelse i fællesjournalen) Inden behandling påbegyndes foretages ketamin-test (3), som er en vurdering af det analgetiske respons på én dosis. Testen foregår under indlæggelse og kræver ca. 3 timers observation: 1. Der indhentes om muligt informeret samtykke fra patienten 2. Tumorlokalisation og smertetype/-mekanisme noteres 3. Smerteintensitet (0-10) i hvile og ved aktivitet, puls, blodtryk og evt. ilt-saturation (SAT) måles umiddelbart inden testen og noteres på et observationsskema. Er patienten bevidsthedssløret vurderes graden af universel hyperalgesi/allodyni (lidt/en del/meget) ved patientens reaktion på berøring og vending 4. Der gives intravenøst eller subkutant inj. S-ketamin 5mg/ml 0,125 mg/kg evt. gentaget efter 15-30 min. Alternativt kan gives 10 mg S-ketamin peroralt 5. Der måles puls og blodtryk og smerteintensitet hver 10 min. i 60 min. 6. Ved konfusion/hallucinationer gives inj. diazepam 1-2 mg eller inj. haloperidol 0,5-1 mg 7. Hvis patienten angiver mere end 50% smertereduktion - eller universel hyperalgesi/allodyni synes tydeligt aftaget - er testen positiv 2
Ved negativ test noteres dette i journalen, og der gives ikke yderligere ketamin Ved positiv test instrueres patienten i at notere 2 tidspunkter: 1) når virkningen begynder at aftage og 2) når virkningen er ophørt (oftest efter ca.3 timer) Subkutan/intravenøs S-ketamin (injektionsvæske 5 mg/ml eller 25 mg/ml): Der startes kontinuerlig parenteral infusion af S-ketamin idet døgndosis = bolusdosis x (24/virkningsvarighed i timer) Eksempel: Patientens vægt = 60 kg, bolus: 0,125mg/kg x 60kg = 7,5mg VAS falder fra 6 til 3 og testen er dermed positiv, Virkningsvarighed = 4 timer, Døgndosis: 7,5 mg x (24/4)= 7,5 x 6 = 45 mg/døgn NB: Det er forekommet, at en patient har haft vedvarende smertelindring af bolusdosis alene og dermed ikke har haft behov for yderligere indgift af S-ketamin!!! Ved bedring i almentilstanden og/eller hudproblemer kan S-ketamin gives peroralt, idet der gives samme døgndosis fordelt på 4-5 enkeltdoser. Ved rektal indgift skal dosis fordobles og interval muligvis øges. Peroral S-ketamin (injektionsvæske 5 mg/ml blandet i stærk saft/juice) Den perorale test er på grund af ovennævnte farmakologiske forhold ikke så pålidelig, som den parenterale test, og foregår ligeledes under indlæggelse. Der gives testdosis 10 mg, idet effekt og bivirkninger registreres som ovenfor. Tid til maksimal effekt er usikker, og varigheden af enkeltdosis er ligeledes usikker, hvorfor der startes en initial vedligeholdelsesdosis på 0,3-0,4 mg/kg/døgn fordelt på 4 doser. Eksempel: Patientens vægt = 70 kg x 0,4 mg/kg = 28 mg Vedligeholdelsesdosis = 7 mg hver 6.time Øges ved utilstrækkelig effekt efter 1 døgn til 9 mg hver 6.time osv. Hvis en af de 2 måder at lave test på har medført at der fortsættes behandling med ketamin skal følgende iagtages, eller fravigelser herfra noteres: Opioiddosis reduceres 25-50% og sekundære analgetika aftrappes og seponeres Dosisøgning af S-ketamin dagligt med 25-30% af døgndosis (6) til tilfredsstillende smertelindring eller uacceptable bivirkninger (se nedenfor). Der gives ikke pn doser af S- ketamin, men opioid pn fortsættes som vanligt. Max.døgndosis af S-ketamin er ca.3 mg/kg (ketamin 600mg/døgn intravenøst er rapporteret) Indstiksstedet inspiceres en gang i hver vagt og den subkutane nål skiftes hver anden dag eller hyppigere ved lokal hudreaktion (rødme, ømhed, knudedannelse, flebit) 3
Patienten kan udskrives efter 3-4 dage, når der er tilfredsstillende smertekontrol (6) og ingen eller acceptable bivirkninger (behandling af bivirkninger se nedenfor). Hjemmesygeplejerske fortsætter observation af effekt og bivirkninger. Outcome evalueres efter 7 dage og derefter hver 2. uge Smerteintensitet (0-10) i hvile og ved aktivitet Bivirkninger (se nedenfor) Opioidforbrug i % af forbruget før S-ketamin Evt. karnofsky score Bivirkninger, noteres i fællesjournalen 1. Psykotomimetiske, hyppigst hos ældre, ængstelige kvinder: misopfattelse af syn/hørelse, floating in space, livlige drømme, hallucinationer, delirium, sedation 2. Sympatomimetiske: pulsstigning, blodtryksstigning, øget spytsekretion, øget intrakranielt tryk, kvalme Mest almindelige bivirkninger: Hallucinationer Sløvhed, sedation (drowsiness) som også kan skyldes relativ opioidoverdosering Sjældne bivirkninger: Psykiske forstyrrelser (LDS-lignende effekt) Konfusion Kvalme og opkastning Tør mund Kløe Obstipation Urinretention Vandladningsbesvær Nystagmus Puls- og blodtryksstigning og øget intrakranielt tryk ved intravenøs bolusindgift Inflammatorisk reaktion ved subkutan indstikssted Toksisk lokalreaktion ved epidural/intrathecal anvendelse Behandling af bivirkninger Diazepam 1-2 mg ved hallucinationer, uro, konfusion og/eller haloperidol 0,5-1 mg. Overdosering, noteres i fællesjournalen 1. Stands den subkutane/intravenøse pumpe 2. Sedation kan forsøges reverteret med Nalone 40-400 mikrog (0,1-1 ml) intravenøst over sekunder-få minutter eller som nødløsning subkutant over 5-10 minutter (se Lægemiddelkataloget). Der titreres til respirationsfrekvens over 8 og samtidig smertefrihed, hvorunder man bliver hos patienten. Gentages evt. med en times intervalhusk ilt 5 l/min nasalt 3. Indgift af S-ketamin pauseres til patienten får smertegennembrud 4. Herefter kan behandlingen genoptages i refrakte doser (5-10% af døgndosis), idet efterfølgende dosis først gives ved smertegennembrud 4
Forslag til audit-indikatorer: Indikation(er) Resultat af ketamintest (parenteral/peroral) Analgetisk effekt Opioidreduktion % Bivirkninger Overdosering Årsag(er) til seponering Referencer 1. Bell RF, Eccleston C, Kalso E. Ketamine as adjuvant to opioids for cancer pain. A qualitative systematic review. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 26: 867-875. 2. Raeder JC, Stenseth LB. Ketamine: a new look at an old drug. Current opionion in Anaesthesiology 2000; 13: 463-68. 3. Mercadante S et al. Analgesic effect of intravenous ketamine in cancer patients on morphine therapy: A randomised, controlled, double-blind, cross-over double-dose study. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 20: 246-52. 4. Adams HA, Werner C. From racemate to eutomer: (S)-ketamine. Renaissance of a substance? Anaesthesist 1997; 46: 1026-42. 5. Strohscheer I. Oral Ketamine in patients with difficult cancer pain. European Journal of Palliative Care 2005; 12: 54-56. 6. Kotlinska-Lemieszek A, Luczak J. Subanesthetic ketamine: an essential adjuvant for intractable cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management 2004; 28: 100-102. 5