Infektiøs Endocarditis

Bacheloropgave, marts 2016, odontologi 6. Semester, Københavns Universitet Infektiøs Endocarditis Vejleder: Tove Larsen Dato: 11/3-2016 Udarbejdet af: Ghader Khalil (7213) Ahmad Al-Janaby (5713) Ilirida Krasniqi (7613) Fagområde: Mikrobiologi, Sundhedsvidenskabelig Fakultet, København Universitet Billede: https://www.google.dk/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahukewijwmfznbflahutsjokhawqaoqjrwibw&url=http%3a%2f%2fplumcrazyaboutcoupons.com%2fgood-oral-health-can-it-help-prevent-heartdisease%2f&psig=afqjcnhh63cvpxzrr2ze1qzfysdtsejg8a&ust=1457737607099703 1

Abstract Background Despite the rapid development in medical science, infective endocarditis continues to be an illness that is associated with substantial morbidity and mortality. The continuous progression of antimicrobial resistance of usually harmless microorganisms that cause infective endocarditis generates additional curative issues. The main focus areas of this document are dental procedures, daily habits such as tooth brushing and chewing that can result in bacteraemia by the microflora of the oral cavity and the risk of developing infective endocarditis. This document addresses the importance of adequate oral hygiene and periodontal status, especially in susceptible individuals. Furthermore, a listing of key bacterial adhesion mechanisms and proteolytic activities which play a major role in the pathogenesis is explained. Additionally, the importance of prophylactic antibiotics in preventing the development the disease in the world of dentistry. Method This assignment is mainly based on scientific articles from PubMed as well as other scientifically recognized internet databases such as Elsevir, Cochrane and medical and dentist journals. Results and conclusions The risk of contracting bacteraemia is evidently higher in the presence of periodontal inflammation. Therefore, maintaining a healthy oral hygiene which leads to less invasive dental treatments is a key factor in the prevention of the disease. The high-risk patients are individuals with prosthetic valves and patients with previously acquired infective endocarditis. In the lack of evidence-based documentation the prescription of prophylactic antiobiotics in dental practice relies upon experience. Additionally, the severity of infective endocarditis outweighs any adverse reaction caused by antibiotics. Therefore, there is a worldwide consensus to continue prescribing prophylactic antibiotics. 2

Indholdsfortegnelse Indledning... 4 Infektiøs endocarditis... 5 Mundhulens normalflora... 6 Virulensfaktorer... 6 Dental fokal infektion... 7 Adgang til blodbanen... 7 Bakteriæmi... 7 Bakteriæmi som følge af tandlægeindgreb... 8 Bakteriæmi som følge af hverdagsprocedure... 8 Adhæsionsmekanismer... 9 S. sanguinis rolle i aggregation og koagulation... 9 Adhæsion til sygdomsramte hjerteklapper... 10 Orale bakteriers proteolytiske enzymer... 11 PMP og resistens... 11 Forbyggelse af infektiøs endocarditis gennem antibiotika... 12 Forebyggelse gennem sufficient mundhygiejne... 13 Antibiotikas virkning som profylakse... 13 Diskussion... 14 Konklusion... 17 Referencer... 19 3

Indledning Epidemiologiske studier har vist, at mundhuleinfektioner er årsag til en række systemiske infektioner, herunder hjertekarsygdommen infektiøs endocarditis. Orale streptokokker er flere gange blevet isoleret ved tilstedeværelsen af en bakteriæmi samt ved infektiøs endocarditis, hvorfor tandlægeindgreb længe har været en fremhævet årsagsfaktor til udvikling af infektiøs endocarditis. Jo bedre adgang de orale bakterier har til blodbanen, jo større risiko er der for udvikling af bakteriæmi. Denne bakteriæmi ses oftest efter et tandlægeindgreb med blødning til følge, men nyere studier viser desuden at hverdagsprocedure som tandbørstning og tygning i høj grad også bidrager til bakteriæmi, og at bakteriæmien er knyttet til sværhedsgraden af patientens parodontale status. Hos raske mennesker er bakteriæmien kortvarig, men hos risikopatienter vil en bakteriæmi kunne udvikle sig til infektiøs endocarditis. Gennem anvendelse af profylaktisk antibiotikum har tandlægen mulighed at forebygge udviklingen af bakteriæmi og derfor er det et krav, at tandlægen har kendskab til patientens sygdomsbillede via god journaloptagelse. Problemformulering Vi ønsker at undersøge sammenhængen mellem mundhulens mikroflora og udvikling af infektiøs endocarditis, herunder komme ind på følgende problemstillinger: 1. Hvad er de prædisponerende faktorer for udvikling af infektiøs endocarditis med fokus på orale forhold? 2. Hvilken sammenhæng findes der mellem bakteriæmi forårsaget af orale bakterier og udvikling af infektiøs endocarditis med fokus på hvilke patogene bakterier og deres virkningsmekanismer? 3. Hvilke muligheder er der som tandlæge for at forebygge sygdommen, og hvornår er det relevant? 4

Infektiøs endocarditis Infektiøs endocarditis (IE), også kendt som hjerteklapbetændelse, er en endovaskulær bakteriel infektion af kardielle strukturer eller af intrakardielle fremmedlegemer som f.eks. klapproteser, pacemaker eller ICD elektroder. (1) De mekanismer der kan føre til udvikling af IE er delvist kendte. Forudsætninger for udvikling af IE er (1,2) bakteriæmi, læderet endotel og bakteriernes virulensforsvar mod værtsresponset. Et læderet endotel kan fx opstå, hvor der forekommer turbulent blodstrømning i hjerteklapperne. Traumatisering af endotelet resulterer i udfældning af sterile mikrotromber bestående af fibrin og trombocytter også kaldet non-bakteriel trombotisk endokardit (NBTE). Disse vil omslutte mikroorganismerne og dermed initiere en intravaskulær infektion. (3) Hvis der findes levende bakterier i blodet kan bakterierne adhærere til mikrotromberne og derved danne vegetationer, som også kaldes excrescenser. En excrescens er en ansamling af trombocytter, erytrocytter, fibrin, inflammationsceller og mikroorganismer. (1,3) Når bakterierne har adhæreret til endotelet, kan de formere sig. Excrecenserne vil hermed vokse og på længere sigt destruere hjerteklappen. (1) Bakterier, der kan give anledning til infektiøs endokarditis er især de Gram-positive orale streptokokker, disse bakterier har let ved at adhærere sig i forhold til andre bakteriegrupper. Fordelingen over de tre hyppigste isolerede bakteriegrupper ved infektiøs endocarditis er staphylokokker, non-hæmolytiske streptokokker og enterokokker. Se nedenstående tabel: (4) Tabel 1: Ca. 1/3 streptokokker (overvejende non-hæmolytiske streptokokker, hæmolytiske ses sjældnere) Ca. 1/3 stafylokokker (S. aureus) Ca. 1/6 enterokokker (overvejende E. faecalis) 5

Mundhulens normalflora Normalfloraen i mundhulen er meget kompleks og varierer meget fra område til område. Der er blevet identificeret over 700 forskellige bakteriearter i mundhulen (5) og disse forskellige arter har forskellige prædilektionssteder. Eksempelsvis er kindslimhindens mikroflora meget begrænset men helt domineret af orale streptokokker, især S. sanguinis og S. mitis. Tungeryggen er domineret af S. salivarius og tandoverflade i ungt plak især af S. sanguinis og S. mitis og i ældre plak af S. mutans. (5) Mundhulens normale mikroflora inddeles i den permanente og den transiente mikroflora (6) Den permanente mikroflora, også kaldet den konstante mikroflora, udgør hovedparten af den normale mikroflora og lever i harmoni med mundhulens væv. Disse mikroorganismer er ikke patogene. De udøver derimod en beskyttende effekt mod invasion af patogene mikroorganismer. Den transiente mikroflora, som er den fremmede mikroflora, udgøres af udefrakommende mikroorganismer såsom bakterier og virus der oftest forårsager infektioner i mundhulen, hvis de får lov til at kolonisere sig. (6) Ved en forskydning af den normale mikroflora mod dominans af skadelige bakteriearter i mundhulen, vil der udvikles en patogen mikroflora som kan være årsag til endogene infektioner. (7) Ved ophobning af bakterier fx pga. insufficient mundhygiejne, plakakkumulering mv. ses et stigende antal bakteriearter, der bl.a. erhverver forskellige egenskaber og favoriserer et nyt miljø. Hvis udviklingen fortsætter uforstyrret, vil dette resultere i en større og mere kompleks mikroflora. (5) Virulensfaktorer Mundhulens bakterier kan ophobe sig i sulcus og efterfølgende subgingivalt hvorved der forekommer et stigende antal af bakteriearter som ved uforstyrrede forhold resulterer i dominans af de anaerobe bakterier hovedsagligt Gram-negative stave og bevægelige organismer. Disse befinder sig alle i den subgingivale plak: Fusobacterium, prevotella, porphymonas, actinobacillus og spirokæter men også Gram-positive, anaerobe slægter som peptostreptococcus og eubacterium forekommer. De samme slægter isoleres ofte ved endogene sygdomme. Særligt ved disse bakteriearter er, at de besidder en række virulensfaktorer, herunder adhæsiner der gør dem modstandsdygtige overfor forsvarsmekanismer og gør dem i stand til at multiplicere sig og føre til destruktion af parodontale væv. (3,5) 6

Dental fokal infektion De orale bakterier kan sprede sig og forårsage infektioner andre steder i kroppen, også kendt som dental fokal infektion. (5). Der er f.eks. blevet påvist sammenhæng mellem arteriosklerose og orale bakterier. (8) Et andet mere veldokumenteret eksempel er netop udviklingen af infektiøs endocarditis. Der er 2 forskellige måder hvorpå mikroorganismerne i mundhulen kan påvirke forskellige dele af kroppen. Mundhulens bakterier kan trænge ind og forårsage infektioner via blodbanen eller igennem aspiration. En anden måde hvorpå mikroorganismerne i mundhulen kan påvirke kroppen er gennem et autoimmunt respons. En infektion i mundhulen initierer et inflammationsrespons og aktiverer immunsystemet. Inflammationsceller og mediatorer, som frigives under inflammationsprocessen, vil påvirke organismen særligt i de områder med lokale defekter eller områder der i forvejen er under et sygdomsforløb. (5) Adgang til blodbanen Ethvert brud på mundhulens væv, kan give bakterierne adgang til blodbanen og dermed føre til spredning af mundhulens bakterier. Ved inflammation i de parodontale væv, fx. ved ulcerationer og læsioner i mundhulens slimhinde, vil der være øget risiko for udvikling af bakteriæmi. (5) Dette skyldes, at bakterierne befinder sig i tæt kontakt med pocheepitelet, der let kan beskadiges af de Gram-negative bakteriers endotoksiner (LPS) og proteolytiske enzymer. Penetrering og beskadigelse af epitelet er årsagen til dannelse af en indgangsport for de orale bakterier, hvorved disse kan migrere ind i blodbanen. (5) Bakteriæmi Bakteriæmi defineres som tilstedeværelsen af levende bakterier i blodbanen og grundet organismens immunforsvar, som fjerner patogene mikroorganismer fra blodbanen, er varigheden af en bakteriæmi med orale bakterier kortvarig, typisk ca. 10-15 min. og fører sjældent til septikæmi. (2,5) 7

Bakteriæmi som følge af tandlægeindgreb Forkomsten af bakteriæmi i mundhulen hos patienter efter et oralt indgreb er blevet påvist i flere forsøg bl.a. af Heimdahl et al ved hjælp af en såkaldt lyse-filtrationsteknik. (9) Resultaterne viste bakteriæmi hos 100 % af patienterne efter en tandekstraktion, 70% efter en tandrensning, 55% efter 3. molar kirurgi og hos 20 % efter en endodontisk behandling. I et andet studie fandt man bakteriæmi hos op til 40-50% patienter efter anlæggelse af matricebånd, pochemåling, suturfjernelse og andre lignende orale indgreb. (5) Sammenhængen mellem udviklingen af infektiøs endocarditis og orale streptokokker blev bl.a. undersøgt af Fiehn et al (2),som påviste at isolerede streptokokarter fra blodet hos en patient med infektiøs endocarditis, var identiske med de bakterier som ses i mundhulen. I Holland foretog man desuden en større epidemiologisk undersøgelse, hvor man fandt ud af at α- hæmolytiske streptokokker på naturlige hjerteklapper hos patienter med infektiøs endocarditis var associeret med tre faktorer: tidligere endocarditis patienter, naturlige tænder og nyligt foregået tandbehandling. (10) Ovennævnte patienter kunne dog også have pådraget sig infektiøs endocarditis i forbindelse med en transient bakteriæmi som kendes ved hverdagsprocedurer. Ydermere sammenlignede Guntheroth (11) bakteriæmien over en længere periode og beregnede sig frem til, at den kumulative risiko for udvikling af bakteriæmi stammende fra orale hverdagsprocedurer som tygning og tandbørstning i løbet af en måned er 1000 gange større end en enkelt tandudtrækning. Derfor mener Guntheroth, at det er forkert at sætte lighedstegn mellem tandlægeindgreb og udvikling af infektiøs endocarditis. (3,11) Bakteriæmi som følge af hverdagsprocedure Ikke-kirurgiske indgreb anses også for at forårsage bakteriæmi i varierende frekvenser. Som tidligere nævnt viser undersøgelser, at selv hverdagsprocedurer som tandbørstning, brug af tandtråd og tygning også kan være medvirkende til udvikling af bakteriæmi. Disse opstår som regel som en transient bakteriæmi, men kan på samme måde som ved orale indgreb føre til en infektion andre steder i kroppen. Risikoen for at udvikle bakteriæmi som følge af hverdagsprocedurer er knyttet til sværhedsgraden af inflammationen i de parodontale pocher. I et forsøg sammenlignede man forskellige patientgrupper, hvor man fandt en større risiko for at udvikle bakteriæmi efter en depuration hos 8

patienter med marginal parodontitis end hos patienter med gingivitis eller raske parodontale forhold. (5) Dette hænger bl.a. sammen med at indgangsportens areal til blodbanen ved udvikling af parodontale sygdomme er ca. 4 gange større i forhold til arealet ved sunde parodontale forhold. Dette konkluderes ud fra nyere undersøgelser der tyder på, at arealet hos patienter med marginal parodontitis er større, i modsætning til hos patienter med sunde parodontale forhold. (5) Adhæsionsmekanismer Mikrobiel adhæsion er det første trin ved kolonisering og biofilmformation. Denne biofilm kan i nogle tilfælde fremkalde infektioner hos værtsorganismen. (12) En sådan infektion kan være fremkaldt af en bakteriæmi opstået fra mundhulen, hvor orale streptokokker udgør en væsentlig bestanddel. Blandt orale streptokokker, S. oralis, S. mitis og S. sanguinis, er omkring 60% af S. sanguinis stammerne i stand til at inducere trombocytaggregation in vitro. (13) S. sanguinis rolle i aggregation og koagulation S. sanguinis er i stand til at inducere aktivering og aggregation af trombocytter. S. sanguinis besidder adhæsiner som binder til et uspecifikt site på trombocyttens plasmamembran og initierer adhæsionen mellem trombocytten og S. sanguinis. Når streptokokker først binder til trombocytter gøres dette ved reversible bindinger (14). Dernæst etableres irreversible bindinger vha. bakterielle pili, flagella og andre overflademolekyler. Faktorer som spiller vigtig rolle for bakteriel adhæsion er ph, temperatur og kolonivækst. Induktionen af aggregationsprocessen finder sted efter denne adhæsion og er medieret af trombocyt aggregation-associeret protein (PAAP) som binder til den komplimentære signalreceptor på trombocytten. Som respons på PAAP aktiveres trombocytterne. Aktiveringen er karakteriseret ved, at trombocytten undergår morfologiske ændringer, hvor den går fra hvilende diskoid til sfærisk og endeligt til pigget (spikey) form. Derudover sker der en opregulering af fibrinogenbindende receptorer, det såkaldte trombocyt glycoprotein kompleks (IIb-IIa), som medfører krydsbinding af fibronogen. Andre S. sanguinis stammer kræver uspecifikt IgG via deres FcyRII receptor som cofaktor for aktivering af ovenstående proces finder sted. (15) 9

De aktiverede trombocytter frigør såkaldt α-granula i det miljø, hvor der er streptok-trombocyt interaktion. Her bliver den ATP som er indkapslet i α-granula hydrolyseret til ADP. Udover ATP indeholder α-granula fibronogen og koagulationsfaktorer V og VIII. Disse koagulationsfaktorer fremmer koagulationen ved at binde til trombocyttens plasmamembran og aktivere trombin lokalt således at de initierer polymerisation af fibrin. Ydermere forstærkes aktiverings- og aggregationsprocessen ved, at trombocytter udskiller plasmakatekolaminer via deres α- og β- adrenoreceptorer. (15). Det resulterende aggregat er en septisk trombe indlejret i et fibrinnetvæk. Adhæsion til sygdomsramte hjerteklapper Biofilmvækst styres af en række fysiske, kemiske og biologiske processer. Tilhæftning af en celle til en overflade kaldes adhæsion mens en celle-celle tilhæftning kaldes kohæsion. (16) For at kunne fremkalde sygdom skal orale streptokokker være i stand til at inficere og kolonisere hjerteklapperne og fremkalde en patologisk ændring. (15) Orale streptokokker besidder forskellige kombinationer af virulensstrategier til at inficere hjerteklapperne og inducere patogene forhold. Hvis de patogenetiske faktorer ikke er udtrykte forløber infektionen asymptomatisk.(15) Streptokokarter viser forskellige mønstre af virulensfaktorer og dermed er deres patogene mekanismer forskellige. Orale streptokokker producerer en række virulensfaktorer som bidrager til infektion. Seneste forskning viser, at adhæsiner formidler tilhæftning af streptokokker til sygdomsramte eller læderede hjerteklapper ved tilstedeværelse af tubulent blodflow. (15) Ved infektiøs endocarditis sker en kavitationsskade, hvor hjerteklappens bindevæv blottes og streptokokkale adhæsiner hæfter til det blottede kollagen (15). Streptokokkerne adhærerer til ekstracellulære matrixproteiner såsom laminin, fibronogen og fibronectin. Sidstnævnte menes, at spille en rolle hos Gram-positive streptokokker idet lipoteichosyre fungerer som en receptor for fibronectin. (17) Streptokokkernes vækstmediatorer kan desuden indeholde substanser som virker beskyttende mod fagocytose og clearance, og substanser som muliggør cellevækst og celledeling under ugunstige forhold. Derudover tyder det på, at streptokokkernes produktion af ekstracellulære polysakkarider 10

(glycocalyx) er væsentlige virulensfaktorer i forbindelse med kolonisering som ses ved infektiøs endocarditis (15) Orale bakteriers proteolytiske enzymer Man har længe spekuleret over, om hjerteklapdestruktion skyldes bakterielle toksiner eller inflammation eller en kombination af begge. (15,18) Gutschik et al. har undersøgt rollen af bakterielle toksiner i infektiøs endocarditis ved eksperimenter på kaniner. Det har vist sig, at endocarditis med proteolytiske stammer af S. faecalis forløb med høj bakteriæmi, flere nyreinfarkter og lavere overlevelsesrate sammenlignet med ikke-proteolytiske stammer. (18) I senere studier har man isoleret en biovariant af S. sanguinis fra en endocarditis patient og undersøgt den for proteaseproduktion. Data har vist, at biovarianten producerede store mængder af proteolytiske enzymer under eksponentiel fase. Disse proteolytiske enzymer angriber gelatin, serumalbumin, casein og elastin. Derudover har Genco et al. i et eksperiment vist, at ca. halvdelen af 21 undersøgte S. sanguinis stammer var i stand til at producere IgA protease. (18) I et andet studie, hvor man har undersøgt sortase A (SrtA), som kløver proteiner med LPXTG sekvenser og forankrer dem til bakteriens cellevæg, viste det sig, at srta er en mulig virulensfaktor som spiller en vigtig rolle i patogenesen af S. sanguinis. Ved sammenligning af de biologiske egenskaber af en S. sanguinis vildtype med en mutant type i forhold til kolonisering, viste det sig, at srta er ansvarlig for en række udtrykte celleoverflade virulensfaktorer tæt relateret til IE, herunder adhæsiner og antiopsoniner. (19) PMP og resistens Normalt besidder trombocytter en antimikrobiel effekt via syntesen af PMP (Platelet microbial protein) indpakket i α-granula. PMP inhiberer bakteriel vækst. De streptokokker der er følsomme overfor PMP ser ud til at ikke at være i stand til at vokse og kolonisere hjerteklapper ved trombocytaggregation. Dvs. vegetationen finder sted men den er steril og har en begrænset størrelse. Disse sterile vegetationer forløber asymptomatiske og er gode eksempler på non-bakteriel trombotiske vegetationer. (15) 11

Nogle viridans streptokokker udtrykker genetisk bestemt PMP-resistens som gør dem i stand til at kolonisere sterile vegetationer under tilstedeværelse af PMP og medfører septiske vegetationer og infektiøs endocarditis. Derfor tyder det på, at streptokokkal infektivitet er faciliteret af virulensfaktorer som fremmer adhæsion og opretholdelse af organismer indenfor vegetationen og PMP-resistens. Streptokokker som udtrykker resistens, koloniserer sandsynligvis den anteriore del af trombocyt vegetationen. Dette giver beskyttelse mod clearance via fagocytose i blodflowet. (15) Hjertets og hjerteklappernes endotelbeklædning er normalt resistente over for infektion med bakterier og fungi. Ud fra et eksperiment, der er blevet udført på rotter og kaniner som blev inficeret ved kateterisering, viste forskellige sekvenser af interaktioner som fandt sted før mikrober har etableret sig til en infektiøs vegetation på endokardiet. (20) Det betyder, at det initiale trin i etablering af en vegetation er en endokardielskade, efterfulgt af adhæsionsfoci med trombocytter og fibrin. Det sterile trombocyt-fibrin fokus bliver derefter inficeret med højvirulente blodcirkulerende mikroorganismer, enten fra en distal infektionsfoci eller som resultat af transient bakteriæmi stammende fra slimhinder eller hudkilder. Tabel 2: Nedenstående tabel viser en oversigt over bakterielle virulensfaktorer Adhæsion: FimA og SsaB Kolonisering: PAAP, ekstracellulære polysakkarider, PMP (platelet microbial protein) Trombose: PAAP, ectoatpase prokoagulant Feber: Eksotoksiner Klapdestruktion: Proteaser Forbyggelse af infektiøs endocarditis gennem antibiotika Profylaktisk antibiotika anbefales til patienter som er i risikogruppen for udvikling af infektiøs endocarditis. Af risikopatienter nævnes specielt patienter med læderet endotel, herunder patienter med kunstige hjerteklapper, patienter med tidligere infektiøs endocarditis, patienter med medfødte hjerteproblemer (CHD) og patienter med nedsat immunforsvar. (1,3) 12

Antibiotika kan anvendes enten som profylakse mod infektioner eller terapeutisk mod behandling af allerede eksisterende infektioner. (1) I Danmark er den profylaktiske administrationsform 2 g amoxicillin. Amoxicillin gives 1 time inden indgrebets start. Patienter med allergi over for pencillin gives i stedet 300 mg roxithromycin 1 time før indgrebet 1 time inden indgrebets start. (1,3,21) Profylaktisk antibiotika anbefales ved bestemte orale indgreb som har blødning og bakteriæmi til følge. Disse indgreb inkluderer bl.a. tandekstraktioner, kirurgiske indgreb, depuration og rodbehandlinger. (1,3) Forebyggelse gennem sufficient mundhygiejne En god mundhygiejne er vigtig for at undgå opformering af de patogene bakterier som netop ses ved marginal parodontitis. Disse bakterier øger nemlig risikoen for udvikling af bakteriæmi med orale bakterier. Det er vigtigt at skelne mellem de anaerobe bakterier, som ses i den parodontale poche ved inflammation og de orale streptokokker som er en del af mundhulens normalflora, men som bliver patogene, når de befinder sig i blodbanen. De anaerobe bakterier skaber indgangporten til blodbanen via deres virulensfaktorer som nedbryder vævet i parodontiet, mens de ellers harmløse orale streptokkoker slår sig ned på hjerteklapperne og forårsager infektiøs endocarditis. Som tidligere nævnt ses stigende antal anaerobe bakterier ved marginal parodontitis. Patienten kan undgå opformering af de anaerobe bakterier gennem opretholdelse af en sufficient mundhygiejne. Det er derfor ligeså vigtigt, at der er en god kommunikation mellem tandlæge og patient, således at instruktionen og motivationen udføres optimalt. (3) Antibiotikas virkning som profylakse Da evidensen på den antibiotiske behandling af infektiøs endokarditis mest er baseret på erfaring end på evidens fra studier, er anvendelsen af profylaktisk antibiotika i tandlægepraksis bygget op omkring empirisk administration (1). Ud fra en cochraneanalyse fra 2013, konkluderes en uklarhed om hvorvidt profylaktisk antibiotika indtaget før tandlægebehandlinger, for patienter i risikogruppen, er effektiv eller non-effektiv mod udvikling af IE. Analysen påpeger mangel på beviser til at understøtte dette område. Der er desuden uklarheder om de potentielle ulemper overgår fordelene ved anvendelse af profylaktisk antibiotika. Af denne grund anbefales det, at tandlægen må diskutere de potentielle fordele og ulemper ved anvendelse af profylaktisk antibiotika med patienten inden anvendelsen. (3, 22) 13

I 90 erne opnåede forskere mere viden omkring antibiotikas virkningsmekanisme. Antibiotika virker ved at forhindre multiplikation af bakterierne på hjerteklapperne.(2) Man har nu fundet ud af, at antibiotika ikke kan dræbe eller fjerne bakterier fra blodbanen, og at antibiotika heller ikke kan blokere adhæsionen af bakterierne til det beskadigede endotel.(2) I stedet har antibiotika en bakteriostatisk effekt på bakterierne, hvilket forhindrer deres vækst. Når bakterierne først adhærerer til endotelet, vil der gå noget tid før de begynder at multiplicere sig. Det er derfor vigtigt, at antibiotikakoncentrationen er høj i op til 8 timer efter indgrebets start, så denne multiplikation hæmmes. (2,3) Diskussion Spørgsmålet om hvorvidt man kan beskylde tandlægen for udvikling af infektiøs endocarditis hos en patient, er et meget omdiskuteret emne. I litteraturen angiver man tandlægebehandlinger eller medicinske indgreb som værende baggrund for infektiøs endocarditis i 3-62% af tilfældene. (2) Denne store procentvise spredning understreger, at der er manglende entydige beviser for denne sammenhæng. Man kender forudsætningerne for udviklingen af infektiøs endocarditis; Bakteriæmi og læderet endotel og flere undersøgelser understøtter disse forudsætninger; I Holland fandt man ud af, at α- hæmolytiske steptokker forekom 4,9 gange hyppigere hos patienter med tidligere hjerteklapsygdomme, naturlige tænder og nyligt foregået tandbehandling sammenlignet med patienter uden disse forudsætninger. Ifølge Guntheroth kunne ovennævnte patienter dog også have pådraget sig infektiøs endocarditis i forbindelse med en transient bakteriæmi som kendes ved hverdagsprocedurer. Guntheroth sammenlignede bakteriæmien over en længere periode og beregnede sig frem til, at den kumulative risiko for udvikling af bakteriæmi, stammende fra orale hverdagsprocedurer som tygning og tandbørstning i løbet af en måned, er 1000 gange større end en enkelt tandudtrækning. (11) Derfor mener Guntheroth at det er forkert at sætte lighedstegn mellem tandlægeindgreb og udvikling af infektiøs endocarditis. (3) Der er dog enighed omkring associationen mellem tandlægeindgreb og udvikling af bakteriæmi. (9) Patienter med læderet endotel, vil således opfylde forudsætningerne for udvikling af infektiøs endocarditis ved invasive tandlægeindgreb. Disse patienter er højrisiko patienter og det er 14

tandlægens rolle via god journaloptagelse, at mindske risikoen for, at disse patienter udvikler IE gennem anvendelse af antibiotisk profylakse. (3) Antibiotisk profylakse mod infektiøs endocarditis har dog vakt stor debat og skabt tvivl om hvorvidt anvendelsen er effektiv mod at forhindre opståen af sygdommen. En undersøgelse fra Holland blev foretaget på baggrund af en kontrolgruppe på 889 patienter, hvoraf 427 af disse patienter havde udviklet IE. I undersøgelsen fandt man frem til resultater der viste, at medicinsk diagnostiske procedurer og tandlægeindgreb kunne have en relation til udvikling af IE i 13% af tilfældene, mens profylaktisk antibiotika kun forhindrede udvikling af IE hos 6% af de undersøgte personer. (3) Undersøgelsen inkluderede kun endocarditis på almindelige hjerteklapper. Gould præsenterede en cost-effectiveness analyse fra England som til gengæld viste, at profylaktisk antibiotika var effektiv hos risikopatienter ved tandekstraktioner. Resultaterne viste, at man kunne forhindre 5,7 dødsfald per 10.000 tandekstraktioner og op mod ca. 22-85 mindre alvorlige komplikationer af IE ved anvendelse af profylaktisk antibiotika. (23) Siden 1923 har man givet 3 gram amoxicillin peroralt eller 600 mg clindamycin som profylakse én time før et dentalt indgreb. (24) Men i 2008 udstedte British Society for Antimicrobial Chemotherapy nye retningslinjer som begrænsede anvendelse af antibiotika i Storbritannien selv hos risikopatienterne. Beslutningen blev mødt af stor modstand, og man bad derfor NICE, National Institute for Health and Care Excellence, om at foretage en undersøgelse. NICE lagde mest vægt på sværhedsgraden af de bivirkninger der er forbundet med antibiotika mod den lille gavn, man får ved profylaktisk antibiotika mod IE. På denne baggrund konkluderede man, at profylaktisk antibiotika ikke var cost-effective. Tandlægerne rettede sig efter de nye retningslinjer, selvom man var presset pga. patienterne og disses kardiologer. Desuden har adskillige komitéer i USA og i Europa vist, at den risiko der er associeret med udvikling af IE hos højrisiko patienter oversteg enhver antibiotisk bivirkning. I marts 2015 udgav The Lancet en tidsskriftartikel af et studie der viste, at ordination af antibiotika faldt med 88 %, og incidens af IE steg betydeligt. (24) 15

Data viste, at der i 2013 var 419 flere tilfælde med IE end forventet. Derudover viste en statistisk model, at antallet af nye IE tilfælde kunne stige til 743. Ydemere viste studiet, at den overordnede mortalitetsrate fortsat var på 15,7%, men med de nye tal taget i betragtning, vil dette resultere i 66 flere dødsfald per år. The Lancet udgav endnu en artikel omkring bivirkningerne ved amoxicillin og clindamycin. Det viste sig, at der ikke var fatale udfald med amoxicillin, blot to alvorlige tilfælde per år. Dette bekræftede et tidligere 35 års studie som påpegede, at der ikke var dødsfald som følge af 3 g amoxicillin peroralt. Det betyder, at hos patienter som ikke er allergiske overfor pernicillin er amoxicillin det foretrukne valg. (24) Ved profylakse med clindamycin blev der årligt anmeldt 4 tilfælde med svære bivirkninger, og kun ét enkelt dødstilfælde hver tredje år. Tilfældet var altid i forbindelse med claustridium difficile infektioner. Med dette taget i betragtning, administreres clindamycin ikke ofte som profylaktisk antibiotika. Det er ikke særligt bekymrende, dog skal man stadig vælge et andet alternativ medikament end clindamycin ved allergi overfor penicillin. (24) Der stilles krav til tandlægen, hvad angår valg af profylaktisk antibiotikum. En vigtig forudsætning er, at tandlægen har kendskab til varigheden af medikamentets virkning. En bloddyrkningsundersøgelse fremhæver nemlig vigtigheden af antibiotikas varighed i blodet. Ved valg af antibiotika må man sikre en vedvarende og effektiv koncentration i blodet og på hjerteklapperne i ca. 8 timer efter indgrebets afslutning.(3) Antibiotika virker som nævnt ved at forhindre bakterierne i at multiplicere sig. Ved en bakteriæmi er bakterierne i stand til at adhærere og multiplicere sig i løbet af 4-6 timer. (2) Hvis antibiotikakoncentrationen inden for dette tidsrum falder under MIC, mindst hæmmende koncentration, vil der være risiko for, at bakterierne multiplicerer sig på hjerteklapperne. I et eksperiment hvor man brugte V-pencillin som profylaktisk antibiotika mod S.sanguinis in vitro, viste resultaterne, at bakterieadhæsionen var reduceret i de første 5-15 min, men efter 24 timer observerede man til gengæld et stigende antal adhærerende bakterier. (25) V-Pencillin har derfor ikke haft en optimal virkning. Dette skyldes, at almindelig V-pencillin har en kort halveringstid på 30 min. og flere doseringer over en længere periode vil være nødvendige for at holde antibiotikakoncentrationen over MIC. 16

I Danmark har man valgt at lægge vægt på en forenkling af profylakseproceduren ved valg af pencillin med lang halveringstid, der gør det muligt at anvende som engangsdosering. Peroralt amoxicillin egner sig til engangsdosering og er effektiv mod streptokokker i op til 8-10 timer efter indtagelse. Siden 1960 erne har det været et generelt princip at give profylakse præoperativt. Sidenhen har man adopteret et nyt koncept der også gør det muligt at indgive antibiotika efter indledning af et invasivt indgreb. (2) Hvis man vælger at give medikamentet efter indledt tandbehandling, skal dette gives inden for 4 timer fra det tidspunkt, hvor bakterieadhæsionen finder sted, da man indenfor dette tidsinterval er i stand til at bremse bakteriemultiplikationen. Konklusion Infektiøs endocarditis er en endokardial sygdom som ofte manifesterer sig som følge af bakteriæmi med orale streptokokker. Bakteriæmi opstår ofte i forbindelse med invasive tandlægeindgreb, hvor mundhulens mikrooragnismer får adgang til blodbanen. Denne bakteriæmi er kortvarig og fører sjældent til septikæmi. Parodontale forhold spiller især en rolle ved udvikling af bakteriæmi. Den bakterielle adgang til blodbanen er 4 gange fordoblet ved usunde parodontale forhold i forhold til et sundt parodontium. Derfor er risikoen for at udvikle bakteriæmi som følge af hverdagsprocedurer knyttet til sværhedsgraden af inflammationen i de parodontale pocher. Man skelner mellem de bakterier som findes i parodontale pocher og de som forårsager IE. De anaerobe bakterier som er forbundet med parodontitis marginalis eller gingivitis nedbryder pocheepithelet via deres virulensfaktorer. Dette giver orale streptokokker lettere adgang til blodbanen og dernæst i værste tilfælde mulighed for adhæsion på hjerteklapperne. De orale streptokokker besidder en række adhæsions- og destruktionsmekanismer. Adhæsionsmekanismerne sker ved trombocytaggregering, adhæsion til ekstracellulære matrixproteiner og direkte adhæsion til læderet endotel. Profylaktisk antibiotika anvendes til patienter i risikogruppen for udvikling af infektiøs endocarditis, og kun i forbindelse med tandindgreb med risiko for blødning. Antibiotika 17

administreres i form af 2 g. amoxicillin peroralt 1 time før et dentalt indgreb. Hos patienter med pencillinallergi gives 300 mg roxithromycin 1 time før indgrebet. Selvom der hersker tvivl om hvorvidt antibiotisk profylakse er effektiv mod IE, vil man i fraværet af et kontrolleret studie, som kan benyttes til at sammenligne incidensen af IE hos grupper som har fået profylakse kontra grupper som ikke har, stadig stå uden endelige beviser. Men NICE s undersøgelse har gjort et sådan studie muligt, ved at sammenligne incidensen af IE før og efter marts 2008. Ud fra denne sammenligning kan man konkludere, at antibiotika resulterer i færre tilfælde, og dermed lavere mortalitetsrate. 18

Referencer (1) Dansk cariologisk Selskab. Infektiøs endocarditis diagnose og behandling. DSC vejledning 2007 nr.1. (2) Gutschik Ernö. Infektiøs endocarditis: den værst tænkelige komplikation ved indgreb i mundhulen. Tandlægebladet 1999 : 103 nr. 18 (3) Gutschik Ernö, Berning Jens, Pinholt Else Marie. Fokussanering og forebyggelse hos patienter med risiko for infektiøs endocarditis. Tandlægebladet 1995 : 99 nr. 11 (4) Dansk Cariologisk selskab. Infektiøs endocarditis. Senest opdateret 13. Juni 2015. Tilgængelige fra URL: http://nbv.cardio.dk/endocarditis. Sidst besøgt d. 9-03-16 (5) Larsen, Tove. Dental fokal infektion- bakteriæmi med orale bakterier. Munksgaard Danmark, København 2002. (6) Høiby N, Skinhøj P. Klinisk mikrobiologi og infektionsmedicin. FADL s forlag, 3. Udgave, 1. Oplag 2008 (7) Schou C. Adhæsion of oral streptococci to human extracellular matrix proteins and serum proteins in relation to endocarditis. Ph D University of Copenhagen 1998. (8) Reyes L, Herrera D, Kozarov E, Roldán S, Progulske-Fox A. Periodontal bacterial invasion and infection: contribution to atherosclerotic pathology. J Clin Periodontol 2013 april vol. 40;s14: p. S30-50 (9) Heimdahl A, Hall G, Hedberg M, Hedberg M, Sandberg H, Söder P O, Tuner K, Nord C E. Detection and Quantitation by Lysis-Filtration of Bacteremia after Different Oral Surgical Procedures. J. Clin. Microbiol. 1990 Oct; 28 (10): 2205-2209 (10) Van der Meer J.T, Thompson J, Valkenburg HA, Michel MF. Epidemiology of Bacterial Endocarditis in the Netherlands. Arch Intern Med. 1992; 152:1863-1868 19

(11) Guntheroth WG. How important are dental procedures as a cause of infective endocarditis?. Am J Cardiol 1984;54:797-801) (12) J. Dankert, A.H. Hogt, J. Feijen, Biomedical polymers. Bacterial adhesion, colonization, and infection. CRC Crit. Rev. Biocompat. 2 1986: 219 301. (13) Herzberg MC, Brintzenhofe KL, Clawson CC. Aggregation of human platelets and adhesion of Streptococcus sanguis. Infection & Immunity 1983, 39:1457-1469. (14) Sullam PM, Valone FH, Mills I.Mechanisms of platelet aggregation by viridans group streptococci. Infection & Immunity 1987, 55:1743-1750. (15) Herzberg MC. Platelet-streptococcal interactions in endocarditis. Crit Rev Oral Biol Med. 1996;7(3): 222-36 (16) Trevor Roger Garrett, Manmohan Bhakoo, Zhibing Zhang. Bacterial adhesion and biofilms on surfaces. Progress in Natural Science 18 2008, 1049 1056 (17) Katsutoshi Horia, Shinya Matsumoto. Bacterial adhesion: From mechanism to control. Biochemical Engineering Journal 48 2010, 424 434, (18) Straus DC. Protease production by Streptococcus sanguis associated with subacute bacterial endocarditis. Infection & Immunity 1982 Dec; 38(3):1037-45 (19) Masaya Yamaguchi, Yutaka Terao, Taiji Ogawa, Toshihito Takahashi, Shigeyuki Hamada, Shigetada Kawabata. Role of Streptococcus sanguinis sortase A in bacterial colonization. Microbes and Infection 8 (2006) 2791-2796,, 14 September 2006 pdf/epub. (20) Durack DT, Beeson PB. Experimental bacterial endocarditis. I. Colonization of a sterile vegetation. Br J Exp Pathol 1972 Feb;53(1):44-9. 20

(21) Larsen Tove, Ciofu Oana, Moesby Lise, Kirkevang Lise-Lotte, Poulsen Anne Havemose. Anvendelse af antibiotika i tandlægepraksis. Tandlægebladet 2013 : 117: nr.9 (22) Glenny A, Oliver R, Roberts GJ Hooper L, Worthington HV. Antibiotics for the prevention of bacterial endocarditis (severe infection or inflammation of the lining of the heart chambers) in dentistry. Udgivet 9.oktober2013. Tilgængelige fra URL:http://www.cochrane.org/CD003813/ORAL_antibiotics-for-the-prevention-of-bacterialendocarditis-severe-infection-or-inflammation-of-the-lining-of-the-heart-chambers-indentistry Sidst besøgt 9-03-16 (23) Gould IM, Buckingham J K. Cost-effectiveness of prophylaxis in dental practice to prevent infective endocarditis. Br. Heart J 1993. (24) M.H. Thornhill, B. Prendergast, J.B. Chambers and D. Shanon. NICE and antiobiotic prophylaxis to prevent endocarditis. British Dental Journal 2015; vol. 218 619-621 (25) Lowy FD, Chang DS, Neuhaus EG, Horne DS, Tomasz A, Steigbigel NH. Effect of Penicillin on the Adherence of Streptococcus sanguis in vitro and in the Rabbit Model of Endocarditis. The American Society for Clinical Investigation. Volume 71 March 1983; 71(3):668-75 21