664 DIABETES Behandling af type 2-diabetes med tarmhormoner Rikke Due-Andersen Der er kommet et nyt princip i behandlingen af type 2-diabetes: Påvirkning af blodsukkeret ved hjælp af tarmhomoner (glukagonlignende peptider, GLP1). Præparaterne virker analogt med kroppens egne hormoner (GLP1-analoger) eller forhindrer den enzymatiske nedbrydning (DPP 4-hæmmere). Præparaterne er dyre, og der mangler endnu forskning, der siger noget om langtidsvirkninger og -bivirkninger. Stofferne er godkendt som tillæg til metformin eller sulfonylurinstof (SU), og som tillæg til kombinationsbehandling med metformin og SU/glitazon (en enkelt af DPP4-hæmmerne er desuden godkendt som monoterapi, hvis metformin ikke er hensigtsmæssig og til kombinationsbehandling med insulin). BIOGRAFI: Forfatter er i uddannelsesblok til almen medicin og har gennem flere år interesseret sig for diabetes. Hun har skrevet ph.d. om hypoglykæmis effekt på hjertet og er p.t. involveret i et pilotprojekt i almen praksis omhandlende patienter med type 2-diabetes. FORFATTERS ADRESSE: Erikstrupvej 10, 4660 St. Heddinge. E-mail: rda@dadlnet.dk De seneste år er der på markedet dukket en række nye præparater op, som kan anvendes i behandlingen af patienter med type 2-diabetes (T2DM). Det drejer sig om to forskellige typer af præparater, som udøver deres virkning ved enten at efterligne tarmhormonet glukagonlignende peptid 1 (GLP 1) s virkninger eller ved at øge koncentrationen af naturligt GLP 1. Denne artikel sigter mod at give et hurtigt overblik over præparaterne og disses virkningsmekanismer og skal ikke opfattes som en generel vejledning i behandlingen af patienter med T2DM. En opdateret vejledning fra DSAM, hvor de i artiklen nævnte præparater uden tvivl vil figurere, forventes færdig i sidste halvdel af 2010. Baggrunden for udviklingen af ovenfor nævnte præparater er visse tarmhormoners insulinfrigivende effekt (inkretineffekten). Det mest interessante tarmhormon i denne forbindelse er GLP 1, som frigives ved fødeindtag, og som via blodbanen stimulerer pancreas til insulinfrigivelse (1). Hos raske personer menes over 50% af insulinresponset at være betinget af disse tarmhormoner, hvorimod deres effekt er markant reduceret hos patienter med T2DM (2, 3). GLP 1 hæmmer desuden glukagonsekretionen i pancreas (hvilket ligeledes kan påvirke glukosestofskiftet i positiv retning) (4) og hæmmer ventrikeltømningen (5). GLP 1 s virkninger på glukosestofskiftet har ført til spe-
D IABETES 665 GLP 1-analoger DPP 4-hæmmere Victoza Byetta Januvia Galvus Onglyza Referencer (9) (12) (11) (13) (10) Administration subkutant subkutant per os per os per os Dosering 1 gang dagl. uafhængigt af måltid 2 gange dagl. ca. 1 time før et måltid 1 gang dagl. uafhængigt af måltid 1-2 gange dagl. a 1 gang dagl. HbA1c reduktion (%-point) Dosis Vægtændring (kg) Risiko for hypoglykæmi 0,7-1,3 b 0,8-1 b 0,7-1 b 0,7-1,1 b 0,6-0,7 b 1,2 mg/1,8 mg 1 10 µgram 2 100 mg 1 50 mg 1-2 5-10 mg 1-2,6-2,4 vægtneutral vægtneutral vægtneutral Pris ca. 970 kr./mdl. ca. 970 kr./mdl. ca. 530 kr./mdl. ca. 530 kr./mdl. ca. 530 kr./mdl. a) I kombination med metformin er dosis 50 mg 2. I kombination med SU-præparat er dosis 50 mg 1. b) som add on til metformin/su/glitazon eller kombinationsbehandling med to af disse stoffer. GLP = glukagonlignende peptid; DPP = dipeptidylpeptidase; SU = sulfonylurinstof. Tabel 1. Oversigt over præparater med effekt på inkretinsystemet. De enkelte præparater er undersøgt i studier med en varighed på 18-52 uger. De angivne HbA 1c-værdier er cirkatal, idet resultaterne varierer lidt fra studie til studie. kulationer om dette hormons rolle i den meget hurtigt indtrædende remission, man ser hos T2DM- patienter, der gennemgår en gastrisk bypassoperation. Undersøgelser viser, at GLP 1-niveauet stiger efter operationen, men betydningen af dette er endnu uklar (6). GLP 1 inaktiveres af et enzym i tarmslimhinden kaldet dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) og har en halveringstid på få minutter (7). GLP 1 s evne til at stimulere insulinfrigivelsen er glukoseafhængig (8), hvilket betyder, at risikoen for hypoglykæmi i en situation med et forhøjet GLP 1-niveau teoretisk er lav. Med udgangspunkt i ovenstående er der udtænkt to farmakologiske strategier. Den ene strategi er at efterligne GLP 1 s virkning på betacellerne, hvilket gøres med farmaka, der har en hvis fysisk lighed med det naturligt forekommende hormon. Disse præparater kaldes GLP 1- analoger og omfatter i dag stofferne liraglutid (Victoza) og exanatid (Byetta). Den anden strategi er at øge koncentrationen af de naturligt forekommende hormoner ved at forhindre den enzymatiske inaktivering. Dette gøres med de såkaldte DPP 4-hæmmere, af hvilke der p.t. er tre på markedet i Danmark. Det drejer sig om sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) og saxagliptin (Onglyza), hvoraf de to førstnævnte også er markedsført som kombinationspræparater med metformin under navnene Janumet og Eucreas. Alle præparaterne reducerer glykeret hæmoglobin (HbA 1c) signifikant hos patienter med T2DM. GLP 1-analogernes
666 DIABETES Tarmhormonet glukagonlignende peptid 1 frigives ved fødeindtag og stimulerer via blodbanen pancreas til insulinfrigivelse. Foto: ThinkStock. effekt på HbA 1c kan generelt sidestilles med insulinernes og DPP 4-hæmmernes med de ældre perorale antidiabetiske præparaters (9-13). Ingen af stofferne er dog endnu påvist at mindske risikoen for død eller senkomplikationer. For forskelle i HbA 1c-reduktion se Tabel 1. Af fordele ved disse nyere præparater kan blandt andet nævnes, at bivirkningerne generelt er få og sjældent alvorlige. Hypoglykæmi, som er en kendt bivirkning til sulfonylurinstof (SU)-præparater og insuliner, er således sjældent forekommende. Ved kombination med et SUpræparat er hypoglykæmi dog en relevant bivirkning. Desuden er præparaterne vægtneutrale eller virker ligefrem vægtreducerende. Victoza og Byetta giver begge et placebokorrigeret vægttab på omkring 2,5 kg i løbet af et halvt år (9), hvorimod DPP 4-hæmmerne er»vægtneutrale«(14). Dette i modsætning til SU-præparaternes, insulins og insulinanalogernes vægtøgende effekt, der hos mange patienter med T2DM er uønsket. Af ulemper ved ovenfor omtalte præparater kan nævnes prisen, idet de alle koster væsentligt mere end de ældre præparater, der traditionelt kombineres med metformin. DPP 4-hæmmerne koster således ca. fem gange mere end Amaryl, og GLP 1-analogerne koster ca. tre gange mere end intermediært virkende insulin (Insulatard) (pris medio januar 2010). Sidstnævnte skal administreres subkutant, og derudover har præparaterne kun været på markedet i få år, hvilket alt andet lige betyder, at erfaringen med stofferne er mindre, end den er med de ældre antidiabetiske præparater. Der gives generelt tilskud til alle fem (syv) ovenstående præparater, der er godkendt som tillægsbehandling til metformin (dog ikke kombinationspræparaterne), SU eller glitazoner (med enkelte forskelle). Kombinationsbehandling med insulin kan forsøges med DPP 4-hæmmeren Januvia (eller Janumet), som aktuelt er den eneste af de tre nævnte præparater, der er godkendt hertil. Studier, hvor en GLP 1-analog kombineres med insulin er planlagt, men en eventuel gevinst er endnu ikke fastslået. Som ovenfor anført, virker både GLP 1-analogerne og DPP 4-hæmmerne ved at øge insulinfrigivelsen. Det betyder, at virkningen afhænger af individets evne til at producere insulin. Patienter med manglende eller væsentlig nedsat insulinproduktion vil ikke kunne frigive ekstra
D IABETES 667 To typer af præparater: glukagonlignende peptid (GLP) 1-analoger og DPP 4- hæmmere GLP 1-analoger administreres subkutant DPP 4-hæmmere administreres peroralt Reducerer HbA1c på linje med de ældre antidiabetika Reducerer vægt eller er vægtneutrale Bivirkninger relativt få hypoglykæmi sjælden Ingen data på senkomplikationer eller død Pris 3-5 gange dyrere end de ældre antidiabetika. Boks 1. insulin på trods af et øget GLP 1-niveau (eller tilførsel af en GLP 1-analog). Det betyder, at ingen patienter med type 1- diabetes kan eller skal behandles med hverken GLP 1-analoger eller DPP 4- hæmmere. Desuden er det forventeligt, at en stor del af patienterne med længerevarende T2DM også dem, som initialt har kunnet behandles med en GLP 1-analog eller en DPP 4-hæmmer vil skulle overgå til en eller anden form for insulinbehandling i takt med, at deres insulinproduktion falder. Victoza og Byetta ligheder og forskelle Effekten på HbA 1c og vægt er tilnærmelsesvis den samme for de to præparater. Bivirkninger ses især i begyndelsen af behandlingen og er primært af gastrointestinal karakter. Begge præparater optitreres i løbet af to uger. Før opstart kontrolleres nyre- og levertal. Både Victoza og Byetta gives subkutant typisk i lår og maveregion (evt. overarm) og opbevares i køleskab, til ampullen tages i brug. Den brudte ampuls holdbarhed er en måned, og opbevaring skal foregå ved temperaturer under 30 grader (i praktisk henseende minder GLP 1-analogerne derved en del om insulin). Victoza gives som engangsdosering og kan tages uafhængigt af måltider dog på samme tidspunkt af dagen. Byetta administreres to gange dagligt og skal tages umiddelbart før første og sidste hovedmåltid. I 2010 forventes Byetta at komme i en ny formulering, som muliggør ugentlig dosering (Byetta Lar), men dette præparat er endnu ikke på markedet. Januvia, Galvus og Onglyza ligheder og forskelle Effekten på HbA 1c og vægt er tilnærmelsesvis den samme. Bivirkningerne er generelt få og af lettere karakter. For alle præparater gælder, at nyrefunktionen skal kontrolleres før behandlingsopstart. For Galvus gælder desuden, at levertallene skal kontrolleres før og under behandling. Alle tre DPP-4 hæmmere kan tages uafhængigt af måltider dog på samme tidspunkt hver dag. Januvia og Onglyza administreres som engangsdosering, mens Galvus skal gives to gange dagligt, såfremt dosis overstiger 50 mg (ved kombination med metformin og glitazon). Konklusion GLP 1-analoger og DPP 4-hæmmere omfatter en række præparater, som med stor sandsynlighed vil få en plads i den fremtidige behandling af patienter med T2DM. Præparaterne er 3-5 gange dyrere end de ældre antidiabetiske præparater, men har umiddelbart nogle fordele. Blandt andet er forekomsten af hypoglykæmi lille, samtidig med at præparaterne er vægtneutrale eller ligefrem vægtreducerende.
668 DIABETES DPP 4-hæmmere (peroral behandling) kan således anvendes i de tidligere stadier af T2DM som tillægspræparat til metformin (eller SU-præparat eller glitazon), hvis tilstrækkelig glykæmisk kontrol ikke kan opnås med monoterapi alene. De har generelt få bivirkninger og tåles godt. De enkelte DPP 4-hæmmere synes at være lige gode, hvad angår HbA 1c-reduktion, idet mindre forskelle i de enkelte studier formentlig først og fremmest skyldes variationer i HbA 1c-baseline-værdier. GLP 1-analogerne (subkutan behandling) kan anvendes som tillægsbehandling især til overvægtige T2DM-patienter, som ikke er tilstrækkeligt reguleret på metformin eller kombinationsbehandling med metformin/su-præparat eller metformin/glitazon. GLP 1-analogerne reducerer HbA 1c på linje med insulinanalogerne og virker vægtreducerende. Der foreligger endnu ingen viden om langtidsvirkninger og -bivirkninger. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Thorens B. Glucagon-like peptide-1 and control of insulin secretion. Diabete Metab 1995;21:311-8. 2. Vilsboll T, Krarup T, Sonne J et al. Incretin secretion in relation to meal size and body weight in healthy subjects and people with type 1 and type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2706-13. 3. Nauck M, Stockmann F, Ebert R et al, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46-52. 4. Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1239-46. 5. Willms B, Werner J, Holst JJ et al. Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:327-32. 6. Olesen SC, Hansen DL, Almdal T et al. Kirurgisk behandling af type 2-diabetes. Ugeskr Læger 2009;171:615-7. 7. Deacon CF, Nauck MA, Meier J et al. Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3575-81. 8. Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S et al. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. Regul Pept 2003;114:115-21. 9. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39-47. 10. Rosenstock J, Guilar-Salinas C, Klein E et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatmentnaive patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2009;25:2401-11. 11. Raz I, Chen Y, Wu M et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008;24:537-50. 12. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:1092-100. 13. Ahren B, Pacini G, Foley JE et al. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005;28:1936-40. 14. Ahren B, Gomis R, Standl E et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2874-80.