EPIDEMIOLOGI KOHORTE STUDIER II Marts 2007 Søren Friis Institut for Epidemiologisk Kræftforskning Kræftens Bekæmpelse Design af et kohorte studie Problemstilling defineres Vigtige overvejelser inden videre planlægning Muligheder for indsamling af detaljerede oplysninger om eksponering, confoundere og udfald Vurdering af datakvalitet i forhold til den teoretiske problemstilling (teori vs. empiri) Størrelse af undersøgelse Styrkeberegninger Prævalens af eksponering Hyppighed af udfald Design af et kohorte studie (2) Tidsdimension Retrospektiv undersøgelse, tilgængelige oplysninger om både eksponering og udfald Prospektiv undersøgelse, løbende opdatering af eksponerings-, confounder og udfaldsdata Evt. ambidirektionel Selektion af undersøgelsespopulation Repræsentativitet i forhold til studiebase? 1
Design af et kohorte studie (3) Etablering af kohorte Befolkningskohorte Tilfældigt udsnit, Glostrupundersøgelse; Kost, Kræft og Helbred kohorte, Mor/Barn kohorte Subpopulation, fx. Nurses Health Study Identifikation på basis af eksponering Erhvervsgruppe, fx malere Specifik, fx lægemidler Design af et kohorte studie (4) Kontrolgruppe(r) Intern sammenligning, befolkningskohorter Ekstern kontrolgruppe Befolkningsstikprøve Specifik kontrolgruppe Anden erhvervsgruppe Andre lægemiddelbrugere etc. Almenbefolkning Design af et kohorte studie (5) Fastlæggelse af eksponering og udfald Instrument Samme metoder i de enkelte undersøgelsesgrupper Vurdere muligheder for at reducere bias viden om hypotese og den anden undersøgelsesdimension (sygdom/eksponering) deltager undersøger registerdata (primær eller sekundær datakilde) 2
Observationelle kohorte studier To centrale problemstillinger Eksponerede og ikke-eksponerede er ikke umiddelbart sammenlignelige Eksponeringsstatus varierer over tid CONFOUNDING Thus it is easy to prove that the wearing of tall hats and the carrying of umbrellas enlarges the chest, prolongs life, and confers comparative immunity from disease; for the statistics show that the classes which use these articles are bigger, healthier, and live longer than the class which never dreams of possessing such things George Bernard Shaw: Preface tothe Doctor s dilemma (1906) CONFOUNDING En faktor som er relevant for det udfald, vi studerer, og som er ujævnt fordelt mellem eksponerede og ikke-eksponerede personer.. usammenlignelighed.. mixing of effects.. latin: confundere = at blande sammen 3
CONFOUNDING Repræsenterer ikke et intermediært trin mellem eksponering og udfald Eksponering X Udfald Associeret med eksponeringen Confounder En prædiktor for det studerede udfald Alkohol Personer der drikker alkohol ryger mere end personer der ikke drikker alkohol Crude OR = 2.1 Sand OR ~ 1.0 Rygning Lungecancer Rygere har, uafhængigt af deres eventuelle alkoholforbrug, en øget risiko for at udvikle lungecancer Den fundne sammenhæng mellem alkoholindtagelse og lungecancer skyldes, at der er flere rygere blandt personer som drikker alkohol Sammenhængen afspejler ikke en årsagssammenhæng, men en samvariation rygning/alkoholindtagelse Confounding i kohorte studie AMI Personår Incidensrate (per 1000) Tabel A: Alle deltagere (n=8000) Lav fysisk aktivitet 105 4000 26.25 Høj fysisk aktivitet 25 4000 6.25 RR = 26.25/6.25 = 4.2 Deltabel B1: Overvægtige Lav fysisk aktivitet 90 3000 30.0 Høj fysisk aktivitet 10 1000 10.0 RR = 3.0 Deltabel B2: Normalvægtige Lav fysisk aktivitet 15 1000 15.0 Høj fysisk aktivitet 15 3000 5.0 RR = 3.0 4
Confounding i kohorte studie Lav fysisk aktivitet Crude RR = 4.2 Sand RR = 3.0 AMI Positiv association Crude RR = 3.3 Sand RR = 2.0 Fedme Brug af p-piller Dyb venetrombose Kvinder der bruger p-piller er slankere end ikke-brugere Fedme Fedme øger risiko for at udvikle dyb venetrombose Eksempel på negativ confounding Vigtigt altid at vurdere størrelse og retning af mulig confounding, særlig for confoundere der unddrager sig kontrol i design eller analyse CONFOUNDING En faktor som repræsenterer et intermediært trin i den kausale kæde mellem eksposition og udfald vil: opfylde de to første kriterier for confounding hvis den behandles som en confounder resultere i en bias hen mod nul-hypotesen Ex. Alkohol i relation til hjertekarsygdom, justering for niveau af HDL kolesterol 5
KONTROL AF CONFOUNDING I DESIGN Randomisering Cross-over Restriktion I ANALYSEN Standardisering Stratifikation Multivariat analyse Matching CONFOUNDERKONTROL I DESIGN Randomisering Deltagerne i en undersøgelse allokeres til eksponering via lodtrækning. Derefter studeres de(t) relevante udfald i hver arm Ex: Patienter randomiseres til behandling med et givent lægemiddel. Herefter estimeres incidensen af udfald i hver gruppe Golden standard i undersøgelser af intenderede virkninger (fx. lægemidler) Korrigerer for ukendte eller ikke-målelige confoundere Ressourcekrævende Kan være problematisk i små trials Kan af etiske/logistiske årsager ofte ikke udføres CONFOUNDERKONTROL I DESIGN Cross-over Deltagerne allokeres til at modtage behandling i adskilte perioder Ex.: Patienter allokeres til at få et lægemiddel i een måned og ikke i en anden Korrigerer for ukendte og ikke-målelige confoundere Sædvanligvis mere effektiv end randomisering alene Ressourcekrævende Kun anvendelig ved studier af umiddelbare, forbigående virkninger 6
CONFOUNDERKONTROL I DESIGN Restriktion Undersøgelsen inkluderer kun personer med bestemte karakteristika, således at betydende usammenlignelighed mellem grupperne er umulig Ex: I en undersøgelse af fysisk aktivitet og hjertekarsygdom inkluderes kun mænd i alderen 40-50 år Risiko for residualconfounding hvis restriktionen er for bred Kan give problemer med materialestørrelsen Manglende repræsentativitet Kan også appliceres i analysen CONFOUNDERKONTROL I DESIGN Matching For hver eksponeret person med visse karakteristika rekrutteres en ikke-eksponeret person med samme karakteristika Intuitivt en efterligning af et randomiseret forsøg CONFOUNDERKONTROL I ANALYSEN Formål At estimere effekten af de(n) årsagsfaktor(er) man primært er interesseret i, korrigeret for andre prædiktorer (confoundere) for det studerede udfald At vurdere tilstedeværelse af interaktion/ effektmodifikation 7
CONFOUNDERKONTROL I ANALYSEN Standardisering Indirekte standardisering Stratumspecifikke rater fra en referencepopulation anvendes på den aktuelle (eksponerede) population Direkte standardisering Rater fra den aktuelle (eksponerede) population anvendes på en referencepopulation (ikke-eksponeret population eller ekstern population) Intuitivt simple metoder Kan bruges til at beregne incidens differencer Kan kun håndtere få variable CONFOUNDERKONTROL I ANALYSEN Stratifikation Materialet inddeles i afsnit (strata) med ens karakteristika inden for hvilke der ikke kan forekomme confounding Intuitivt simpel Kan hurtigt blive meget kompliceret (mange strata) Fysisk aktivitet og mortalitet Aktivitetsniveau Dødsfald Person-år Incidens RR per 10000 Tabel A. Alle aldre Let til moderat 532 65000 81.8 3.4 Højt 66 27700 23.8 1.0 (ref) Tabel B1 35-45 år Let til moderat 3 5900 5.1 1.1 Højt 4 8300 4.8 Tabel B2 45-55 år Let til moderat 62 17600 35.2 1.9 Højt 20 11000 18.2 Tabel B3 55-65 år Let til moderat 183 23700 77.2 1.7 Højt 34 7400 45.9 Tabel B4 65-75 år Let til moderat 284 17800 159.6 2.0 Højt 8 1000 80.0 Mantel-Haenszel RR, justeret for alder = 1.8 8
EFFEKTMODIFIKATION Eksponering Udfald Effektmodifikator En faktor der modificerer effekten af eksponeringen Effekten af en variabel modificeres af niveauer af en anden variabel Vigtigt at forklare og rapportere Effektmodifikation Kohorte studie: Association mellem rygning og cervixcancer Tabel A. Alle aldre Stratifikation på alder Exp RR -Rygning 1.0 +Rygning 3.6 20-29 år -Rygning 1.0 +Rygning 7.9 30-39 år -Rygning 1.0 +Rygning 3.9 40+ år -Rygning 1.0 +Rygning 1.8 Mantel-Haenszel OR, justeret for alder = 3.4 Antipsykotika og hoftebrud De stratificerede estimater antyder effektmodifikation af både alder og køn 9
Antipsykotika og hoftebrud (2) Efter restriktion i analysen til personer med demens findes ingen evidens for effektmodifikation af alder og køn CONFOUNDERKONTROL I ANALYSEN Principper for stratificeret analyse Beregn associationsmål uden stratifikation (crude estimat) Beregn associationsmål for hvert stratum Sammenlign de stratum-specifikke mål: er de forskellige? (test for effektmodifikation) Hvis ja: Bevar stratifikation! (og beskriv/rapporter effektmodifikation) Hvis nej: kombiner fx. med M-H procedure ( pooled/adjusted estimat) Sammenlign M-H estimat og crude estimat: Er de forskellige? (NB! ingen statistisk test) Analyser stratificeret for en enkelt variabel gentages for samtlige andre potentielle confoundere Udgangspunkt for multivariat analyse CONFOUNDERKONTROL I ANALYSEN Multivariat analyse Data analyseres i matematiske modeller, typisk regressionsanalyse (lineær, logistisk, proportional hazards (Cox), Poisson), som muliggør samtidig kontrol af en række variable Kan håndtere et stort antal variable Black box approach hvis analyserne ikke udføres med tilstrækkelig indsigt Bør ikke stå alene 10
CONFOUNDING BY INDICATION Baggrunden for behandling eller for at vælge en given behandling frem for andre er en væsentlig risikofaktor for udfaldet Confounding by disease Confounding by severity/prognosis (Fælles risikofaktorer) (Protopatisk bias/reverse causation) Confounding by indication Nogle eksempler Rød bil & trafikuheld, RR~1.2 Blodtransfusioner & 24 h mortalitet, RR~6 Blodtransfusioner & Hepatitisinfektion, RR~6 Aspirin & Mortalitet Calcium channel blockers & myokardieinfarkt (AMI) HRT & AMI FORTOLKNING? Confounding by indication? Nej Er sygdommen (indikationen) associeret med udfaldet? Ja eller uvist Muliggør sammenligning med andre patientgrupper eller raske personer Er sygdomsgraden associeret med med udfaldet? Er det muligt at bestemme sygdomsgraden? 11
MIETTINENS EXCERCISE Antikoagulantia og DVT Eksposition: Brug af antikoagulantia Udfald: Dyb venetrombose (DVT) Sand rate ratio (RR): <1 Analyse korrigeret for alder- og kønsforskelle: RR = 27 Analyse korrigeret for alder, køn og kendte risikofaktorer for DVT: RR = 4 MIETTINENS EXCERCISE Konklusioner Confounding by indication kan være meget stærk Lader sig ofte ikke korrigere fuldstændigt i et ikke-randomiseret design Miettinen OS. The need for randomization in the study of intended effects. Stat Med 1983; 2: 267-71. CONFOUNDING BY SEVERITY Hypotetisk kohorte studie Død Total Ja Nej Alle A 202 898 1100 B 8 102 110 RR = 18%/7% = 2.5 Svær sygdom A 200 800 1000 B 4 6 10 RR = 20%/40% =0.5 Let til moderat sygdom A 2 98 100 B 4 96 100 RR = 2%/4% = 0.5 12
Diskussion af artikel 13