Kursus i Epidemiologi og Biostatistik, forår 2005 Hypoteser om sygdomsårsager og behandlingseffekter. Evidens Anne Vingård Olesen, 03.03.2005 Institut for Epidemiologi og Socialmedicin Genstandsgrænser Hvordan kan man fastsætte grænser for, hvornår alkohol er sundheds-uskadeligt? uskadeligt? Mænd og alkohol DØD Fra SundhedsStyrelsen: Det sundhedsfaglige grundlag - genstandsgrænserne 1 dansk genstand = 12g alkohol 0 <1 1 2 3 4 5 6+ Kvinder og alkohol Fra SundhedsStyrelsen: Det sundhedsfaglige grundlag - genstandsgrænserne 0 1/8 ¼ 1 2 2.5+ Alkohol-evidens og fejlkilder 1 Formål: : Sammenholde prospektive befolkningsundersøgelser mhp definition af danske genstandsgrænser Design: Follow-up (fast/varierende) Mål: : RR/IRR; KIP/IR Studie/kildepopulation: : Forsk. cohorter Udfald: : Død, hjertekarsygdom, cancer, cirrose etc Exponering: : Alkoholindtag (spørgeskema) Grønbæk M, Iversen L, Olsen J, Becker PU, Hardt F, Sørensen TIA. Genstandsgrænser. Ugeskr Læger 1997; 159: 5939-45. 1
Alkohol-evidens og fejlkilder 2 Alkohol-evidens og fejlkilder 3 Informationsproblemer: : Alkohol er selv- rapporteret og sikkert underrapporteret. Derfor forventes bias mod 1 (ikkediff( ikkediff. misklas.). Den højere MR for alkohol- afholdende måske informationsbias (diff. misklas.), såfremt afholdende ex- alkoholikere glemmer at fortælle om deres fortid og deraf forhøjede MR. Selektionsproblemer: Drop-out out af storbrugere dobbelt-skævt hvis deres risiko for udfald er forhøjet af andre livsstilsfaktorer (bias mod 1). Registerstu- dier vigtige fordi næsten alle kan spores. Confounding: : Korrektion for mange vigtige confounders. Residual confounding dog stadig muligt. Effekt-modifikation modifikation: : Forventes mht køn. Kan effekt blandt yngre og ældre kvinder være forskellig? Konklusion: Store veligennemførte studier. Generelt forventes bias mod 1. Ekstern validitet: : De nuværende 14/21 grænser er velvalgte ud fra de forelig- gende studier - for målpopulationen = voksne, ikke-gravide danskere uden misbrugsproblemer. K A U S A L Årsagsbegreb i epidemiologi Vi taler om kausalitet men hvad handler det om? Epidemiologiens fornemmeste opgave er at finde årsager til sygdomme Grundlæggende tror vi på at sygdomme har årsager, som helt eller delvist kan elimineres. Altså kan nogle sygdomme forebygges Men epidemiologiens omtale af årsager adskiller sig fra den dagligsdags betydning: jeg trykker på stikkontakten og så bliver der lys Illustration: Mulige årsager til astma Nogle rygere får lungecancer, men de fleste gør ikke. Hvis de gør, får de først sygdommen 20 til 60 år efter den første cigaret Deltager rygere i et andet lotteri end ikke- rygere eller må vi raffinere vores årsags- begreb? Luftforurening Støvfyldt arbejde Individuel sygdomsmodtagelighed Rygevaner Familiær disposition Astma (udfald) Køn Allergi Bronkitis Tilfældigheder 2
Kvinde Bilos Gen A Årsagsmodel Astma Græs Gen B Snedker Mand Årsagsfelter med årsagskomponenter Rothman s lagkager Idéen bag lagkagerne: Årsagskomponenter reagerer med andre årsagskomponenter og i kombination bliver de et fyldt årsagsfelt som kan udløse sygdom Nogle årsagsfelter forårsager mange sygdomstilfælde. Andre forårsager kun få. Sammenhæng mellem én årsagskomponent og udfaldet påvirkes af resten af årsagsfeltet (confounding( confounding). Lagkagerne er usynlige men hjælper som model til forståelse ((( ))) ((( ))) Evidens ((( )))? Forskellige typer af evidens med forskellig vægt Eksperimentel vs. observationel Normalt størst tillid til randomiserede kontrollerede studier (RCTs( RCTs) Men andre former for evidens har også vægt Specielt når RCTs ikke er mulige fx. af etiske årsager Problemer med blinding, ikke- komplians og måske for snævre studiepopulationer i RCTs Kategorisering af evidens Ia Metaanalyse af flere randomiserede kontrollerede studier Follow-up studie Ib Randomiseret kontrolleret studie IIa Kontrolleret studie (ikke randomiseret) IIb Kvasi-eksperimentelt studie IIIa Case-control studie IIIb Deskriptivt studie Makroundersøgelse Tværsnitsundersøgelse IV Oversigtsartikel, ekspertvurdering, ledende artikel (Medicinsk Kompendium kapitel 2) 3
Men... Denne kategorisering er meget grov Ikke altid fair at rangordne et godt case- control studie under follow-up studier En sådan kategorisering anvendes til vægtning af de indgående studier i metaanalyser - sammen med de enkelte studiers præcision ~ bredde på sikkerheds- interval Tilbydes ulykkesramte med læsion på rygsøjlen den optimale behandling? Design: Dobbeltblindt RCT Exponering: Methylprednisolon i 24t eller 48t eller Tirilazad Mesulat i 48t Udfald: : Ændring i motorisk funktion Studiepopulation: efter 6 uger og 6 499 amerikanere mdr. 289 24t MP 166 6 uger 154 6 mdr 145 (87%) Vurdering af studiet 788 registrerede pt 499 randomiserede (63%) 48t TM 167 6 uger 157 6 mdr 150 (90%) 48t MP 166 6 uger 155 6 mdr 149 (90%) Selektionsproblemer 37% bortfald før randomisering!! >8t siden brud, kan ikke skrive under, ikke- engelsk, siger nej. Umiddelbart synes bortfald uundgåeligt. Man inkluderer /randomiserer primært kompliante patienter. Intention-to to-treattreat analyse Informationsproblemer: Ikke-komplians komplians beskeden i alle grupper, blinding fungerer fint Confounding og effekt-modifikation Ændring i motorisk funktion 6 uger/mdr baseline: Mean 24t MP 48t TM 48t MP change ref Alle 6u 6m <3t 6u 6m 3-8t 6u 6m 9.0.. 13.4.. 10.5.. 15.5.. 7.6.. 11.2.. 10.2 p=48% 14.4 p=58% 10.9 p=87% 15.5 p=99% 9.5 p=44% 13.0 p=51% 11.8 p=9% 16.8 p=7% 11.1 p=80% 15.7 p=95% 12.5 p=4% 17.6 p=1% Ku Ku godt godt bruge bruge nogle nogle CI CI og og PI PI Studiet er ikke perfekt Resultat: : Når behandling indledes senest 3 timer efter ulykken tilrådes 24t MP (el. 48t TM) idet 48t MP medfører flere bivirkninger. Hvis der går 3-83 timer inden behandlingsstart bør man bruge 48t MP. Ekstern validitet: : Er ikke-kompliante kompliante for anderledes? Målpopulation: Studiet danner grundlag for methyl-prednisolon prednisolon- behandling i hele verden Dansk Rygkirurgisk Selskab Med hvilke briller vurderes evidens rationelt? Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR et al. Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. JAMA 1997; 277:1597-1604. 4
Hill s retningslinjer Tidsmæssig konsistens: Exponering før outcome i tid? Associationens styrke: Er RR langt fra 1? Konsistent fund: Reproducerbart fund? Specificitet: Én exponering,, ét outcome Dosis-respons respons: Biologisk gradient? Plausibilitet: Lyder det biologisk sand- synligt? Overensstemmelse: Med gældende teorier? Eksperimentel evidens: Fex.. fra dyrefor- søg Analogi: Generalisere fra lignende sam- menhænge Principperne er ikke kriterier TV-avisen 2. februar 2003 Evidens for at yde erstatning til cancerramte radaroperatører?? Baggrund Ioniserende stråling Ikke-ioniserende stråling? Cancer som kan bruges mekanisk som en check- liste Nogle punkter vil være irrelevante i konkrete situationer så spring dem over Temporalitet er det eneste must Principper for en rationel vurdering af fordele og ulemper ved at fjerne eller mindske en given eksponering Tvivl bør komme de eksponerede til gode, hvis det er muligt... Et par tusind danske ansatte og tidligere ansatte ved flyvevåbnet eksponeret Specielt de gamle radarer uden bly- afskærmning af radar-rør rør er mistænkt Radarrørene udsendte et bredt spektrum af stråling, heraf nogen røntgen-stråling Uafklaret hvor kraftig eksponeringen har været 5
Søge evidens i PubMed PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ query.fcgi radar AND cancer Gav 27 hits i februar 2003 Alternativt Cochrane-databasen databasen: http://www.update www.update-software.com/cochrane/ Evidens om radarer og cancer 1 Follow-up studie i US Navy Hjernecancer: SMR=0.7 (0.5-1.0) Testikelcancer: ingen forskel Leukæmi: SMR=2.2 (1.3-3.7) 3.7) kun højt eksponerede Tysk case-control control studie Testikelcancer: OR=1.0 (0.60-1.75) Evidens om radarer og cancer 2 Svensk case-control control studie Testikelcancer: OR=2.0 (0.3-14.2) Case-rapport om 5 hjernecancer-tilfælde blandt unge radarteknikere under 30 år Oversigtsartikel leukæmi Lille forøget risiko for Flere artikler om ren ikke-ioniserende ioniserende stråling Hvad ville Hill sige? Tidsmæssig konsistens: Plausibilitet: ioniserende stråling skader cellen Styrke:? få studier relativt små RR Dosis-respons:? mangler evidens Eksperimentel evidens: ( ( ) måske dyreforsøg Konsistente fund:? mangler evidens Specificitet: -- cancer har mange årsager Analogi: bly ved røntgenfotografering Hvad stabslægen svarede TV-journalisten i februar 2003 denne sammenhæng er ikke bevist afventer den tyske undersøgelse før flyvevåbnet eventuelt påtager sig et ansvar Senere i sommeren 2003 Den tyske undersøgelse kan ikke afvise at radar-arbejdere arbejdere og ikke- radar-arbejdere arbejdere har ens cancer- incidens Tvivlen kommer de tyske radar- arbejdere til gode de får erstatning Det besluttes at lave dansk under- søgelse,, som ikke er færdig endnu 6