616 H ÆMATOLOGI M-komponent Helene Moustgaard & Nielsaage Tøffner Clausen Prævalensen af M-komponent i blodet er 1% hos 50+-årige og 3% hos 70+-årige. I de fleste tilfælde er abnormiteten uden klinisk betydning, men hvis patienten samtidig har uspecifikke almensymptomer som træthed og knoglesmerter eller patologiske frakturer, samt anæmi hyperkalcæmi og nyrefunktionspåvirkning, skal man være opmærksom på myelomatose og patienten viderehenvises til hæmatologisk afdeling i henhold til pakkeforløbet for denne tilstand. Ved visse hæmatologiske sygdomme findes der en såkaldt M-komponent i blodet. M-komponent er et protein i serum bestående af monoklonalt immunglobulin (eller dele heraf, se nedenfor). Hyppigst konstateres M-komponent uden påviselig underliggende lidelse (M-GUS). Egentlige sygdomstilstande med forekomst af M- komponent er primært lymfoproliferative lidelser (f.eks. mb. Waldenstrøm og myelomatose), men M-komponent ses også ofte sekundært til bindevævslidelser. BIOGRAFI: Helene Mooustgaard er reservelæge på Medicinsk Hæmatolgisk Afdeling L, Herlev Hospital. Nielsaage Tøffner Clausen er overlæge på Medicinsk Hæmatolgisk Afdeling L, Herlev Hospital. HELENE MOUSTGAARDS ADRESSE: Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: hmoust@mailone.dk Immunglobuliner Immunglobuliner dannes af B-lymfocytter, der, når de er aktiveret til en tilstand med stor produktion af frit immunglobulin, benævnes plasmaceller. Under normale omstændigheder stimuleres B- lymfocytten af T-lymfocytter til deling og til produktion af immunglobulin (antistof) ved mødet med antigen, f.eks. i forbindelse med et infektionsantigen fra indtrængende mikroorganismer. Ved tilstande som myelomatose og mb. Waldenstrøm finder man en malign klon af plasmaceller (eller plasmacytoide lymfocytter) som af ukendte årsager er opstået, deler sig uhæmmet og danner antistof uafhængigt af kontakt med et antigen. Immunglobuliner forekommer i fem klasser: IgG, IgM, IgD, IgA og IgE. Hvert immunglobulinmolekyle består af to identiske tunge kæder, og to identiske lette kæder. Det er typen af tunge kæder, der afgør, hvilken klasse immunglobulinet tilhører. Der forekommer således fem
617 Foto: ThinkStock. forskellige typer af tunge kæder svarende til de fem immunglobulinklasser. De lette kæder findes i to typer: kappa- og lambdakæder, som hver kan forekomme i kombination med alle typer tung kæde. Strukturen af et IgG-molekyle er vist i Figur 1. M-komponenten dannes af en klon (benign eller malign) af plasmaceller eller plasmacytoide celler og detekteres i serum og/eller urin. Ved plasmacellesygdommene er klonen malign og danner monoklonalt immunglobulin, der oftest er af en bestemt klasse, der indeholder én type let kæde. I nogle tilfælde producerer den maligne klon dog ikke komplette immunglobulinmolekyler, men frigiver alene lette kæder af enten kappa- eller lambdatype. Frie lette kæder filtreres i glomeruli og tabes derfor i urinen. I den situation kan M-komponent i serum være vanskelig at detektere, men måles der i stedet på urinens indhold af lette kæder, kan M-komponenten identificeres (Bence- Jones proteinuri). Det forekommer hyppigt, at plasmacelleklonen både frigiver komplet immunglobulin og frie lette kæder, så der kan konstateres M-komponent i både serum og urin. I sjældne tilfælde kan M-komponenten bestå alene af tunge kæder, heavy chain disease. Lette kæder Tunge kæder Figur 1. Strukturen af Immunglobulin (IgG). Hvert IgG-molekyle består af fire glykoproteinkæder: to identiske tunge kæder og to identiske lette kæder holdt sammen af disulfidbindinger.
618 H ÆMATOLOGI A B Albumin α 1 α 2 β β δ Albumin α 1 α 2 β β δ Figur 2. Elektroforese på serum fra (A) en rask person og (B) en myelomatosepatient med M-komponent i serum. Måling og identifikation af M-komponent Proteinerne i serum kan undersøges ved hjælp af elektroforese. Her adskilles de efter deres fysiske egenskaber (molekylemasse og ladning). Resultatet er et elektroforesemønster, der viser, hvor langt proteinkomponenterne har vandret ved elektroforesen, og deres relative mængdeforhold. Figur 2 viser resultatet af serumelektroforese hos en rask person (A) og en patient med myelomatose (B). På begge grafer ses til venstre en høj top svarende til serums indhold af albumin. Immunglobulinerne ligger oftest i det såkaldte beta 2- eller gammabånd/område. Ved normale forhold (Figur 2A) ses i beta- og gammaområdet flere lave, brede toppe svarende til, at der på et givent tidspunkt produceres immunglobuliner af talrige forskellige plasmacellekloner og i nogenlunde ligelige mængdeforhold. Dette gælder også i de fleste tilfælde af infektion, idet der her vil dannes antistoffer rettet mod flere forskellige epitoper på de indtrængende mikroorganismer. En M- komponent fremtræder derimod som en distinkt, høj top i beta 2- eller gammaområdet (Figur 2B). M-komponent påvist ved elektroforese identificeres nærmere ved immunfiksation med anvendelse af specifikke antistoffer mod de forskellige typer af lette og tunge kæder. Herved afgøres det, hvilken klasse immunglobulin og/eller hvilken type lette kæder M-komponenten består af. Hvilken type M-komponent der er tale om, har betydning for både diagnostik og i visse tilfælde prognose. Yderligere betydning har mængden af M-komponent. Kvantificering af lette kæder i urin kræver opsamling af et døgns urinproduktion og vil sjældent skulle foretages i regi af almen praksis. I stedet kan man bestille kvalitativ undersøgelse for lette kæder i en almindelig urinprøve. Lette kæder i urin kan ikke påvises med urinstiks. Myelomatose Myelomatose er en malign sygdom med en neoplasi bestående af monoklonale plasmaceller, der infiltrerer knoglemarven. De abnorme plasmaceller kan i nogle tilfælde tillige findes i blodet (plasmacelleleukæmi) eller som solitært eller ekstramedullært plasmocytom. Der ses ca. 300 nye tilfælde om året i
H ÆMATOLOGI 619 Danmark (1). Sygdommen er meget sjælden før 40-års-alderen, og de fleste tilfælde ses i aldersgruppen over 60 år (2). Diagnosen myelomatose hviler på undersøgelse af knoglemarvsbiopsi, med påvisning af klonale plasmaceller i marven. Desuden på et af følgende kriterier: (a) M-komponent i serum (IgG > 30 g/l, IgA > 20 g/l), (b) M-komponent i urin (lette kæder > 0,25 g/døgn) og/eller (c) osteolytiske knoglefoci. IgG-M-komponent findes hos 60% af patienterne, IgA hos 20-25%, og hos 15-20% består M-komponenten alene af lette kæder (3). IgM-, IgD- og IgE-myelomatose og nonsekretorisk myelomatose forekommer ekstremt sjældent. Ved påvist IgM-Mkomponent skal man i stedet være opmærksom på Waldenstrøms makroglobulinæmi, se nedenfor. Det kliniske billede ved myelomatose er præget af dels knoglemarvspåvirkning, dels knogledestruktion som følge af plasmacelle-infiltration. Knoglemarvspåvirkningen viser sig oftest som anæmi, der hyppigst vil være normokrom og normocytær. Desuden kan der ses påvirkning af de normale B-lymfocytters funktion, hvilket viser sig ved nedsat koncentration af normale immunglobuliner (immunparese). I forbindelse hermed øget er der infektionstendens. Knogledestruktion kan give symptomer i form af knoglesmerter, ofte rygsmerter. På røntgenoptagelser ses dels diffus halisterese, dels osteolytiske foci. Patologiske frakturer forekommer hyppigt, ofte som hvirvelsammenfald. Knogledestruktionen kan forårsage hyperkalcæmi, og sygdommen kan debutere akut med symptomer på svær hyperkalcæmi. En anden akut manifestationsform er Hæmoglobin Hæmatokrit (erytrocytvolumenfraktion) Trombocyttal Leukocyttal og differentialtælling C-reaktivt protein Natrim Kalium Kreatinin Calcium Urat Alanin-aminotransferase Laktatdehydrogenase Basisk fosfatase Bilirubin International normalized ratio Albumin Immunglobulin A Immunglobulin G Immunglobulin M M-komponent i serum og urin Boks 1. Faktorer, der bør vurderes i blodprøver, før henvisning til en hæmatologisk afdeling på mistanke om myelomatose (pakkeforløb). medullært tværsnitssyndrom, hvor paravertebral indvækst af tumormasse, eller hvirvelsammenfald, komprimerer medulla spinalis. Ud over knoglemarvspåvirkning og knogledestruktion finder man relativt hyppigt nyrefunktionspåvirkning. Nefrotisk syndrom kan ses. De meget akutte manifestationsformer vil føre til indlæggelse, og den primære udredning vil i de situationer ikke ske i almen praksis. Imidlertid har patienterne ofte mere snigende symptomer. Typisk knoglesmerter ofte rygsmerter og træthed. I et studie med nydiagnosticerede myelomatosepatienter fandt man, at 66% klagede over knoglesmerter uden relation til et forudgående traume, og 32% klagede over udtalt træthed (4). Paraklinisk vil fund af anæmi (hos 73% af nydiagnosticerede hæmoglobin < 7 mmol/l), for-
620 H ÆMATOLOGI højet S-kreatinin og forhøjet sænkningsreaktion uden kendt årsag bestyrke mistanken om myelomatose. I disse situationer vil det være relevant at foretage måling af M-komponent i serum. Hvis M- komponent i serum ikke kan påvises, kan der sendes urinprøve til undersøgelse for Bence-Jones protein (lette kæder). Patienter, der henvises til speciallægeundersøgelse på mistanke om osteoporose bliver rutinemæssigt screenet med undersøgelse for M-komponent. Er der begrundet mistanke om myelomatose, henvises patienten til en hæmatologisk specialafdeling i et pakkeforløb. Dette indebærer, at der ud over påvist M- komponent i blod og/eller urin skal foreligge mindst et af følgende fund: tidligere ukendt eller ikke på anden måde forklaret anæmi eller nyrefunktionspåvirkning, hyperkalcæmi eller knoglesmerter/påvist knogledestruktion. Pakkeforløbet er fastlagt efter retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen (5). En række blodprøvesvar skal foreligge inden henvisning (Boks 1), og patienten skal være informeret om mistanken om kræftsygdom. Waldenstrøms makroglobulinæmi Makroglobulinaemia Waldenstrøm (mb. Waldenstrøm, immunocytom, lymfoplasmacytisk lymfom) er en sjælden sygdom, med kun ca. 25 nye tilfælde årligt i Danmark. Ligesom myelomatose er sygdommen karakteriseret ved infiltration i knoglemarven med abnorme immunglobulinproducerende celler. Cellerne adskiller sig fænotypisk fra myelomatosecellen og beskrives som plasmacytoide lymfocytter. Diagnosen stilles på grundlag af knoglemarsbiopsi og påvisning af M-komponent af typen IgM i serum. Klinisk fremstår patienten med symptomer, der er relateret dels til anæmi som følge af knoglemarvspåvirkning, dels til hyperviskositet af blodet som følge af det høje indhold af IgM. Symptomer på hyperviskositet indbefatter blødningstendens (blødning fra næse- og mundhule og purpura), synsforstyrrelser samt neurologiske symptomer som svimmelhed, ataksi og høretab. Knoglesmerter og nyrefunktionspåvirkning ses sjældent. Monoclonal gammopathy of undetermined significance Ud over ved myelomatose og Waldenstrøms makroglobulinæmi ses M-komponent ved primær amyloidose (AL-amyloidose) og ved visse tilfælde af kronisk lymfatisk leukæmi og malignt lymfom. Den største gruppe af patienter med M- komponent udgøres dog af personer, der ikke kan påvises at have nogen af de ovennævnte lidelser. Denne gruppe siges at have monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). MGUS forekommer med en prævalens på 1% af befolkningen over 50 år, og 3% af de mere end 70-årige (3). Diagnosekriterierne for MGUS er tilstedeværelse af M-komponent (< 30 g/l), lav (< 0,25 g/døgn) eller ingen M-komponent i urinen, mindre end 10% plasmaceller i knoglemarven og fravær af anæmi, nyreinsufficiens og knogledestruktion (osteolytiske foci). Da MGUS er defineret ved fravær af de organskader, der karakteriserer myelomatose, vil tilstanden i sagens natur være asymptomatisk. Der kan derfor være tale om mere eller mindre tilfældige fund af M-komponent. At en patient opfylder kriterierne for MGUS giver ikke i sig selv
H ÆMATOLOGI 621 grund til videre udredning i hæmatologisk regi. Den praktiske og kliniske betydning af MGUS består i, at patienter med MGUS har forøget risiko for at få myelomatose. Patienter med MGUS progredierer til myelomatose med en rate på ca. 1% om året for gruppen som helhed (6). Risikoen for progression afhænger af flere faktorer og er bl.a. større jo højere koncentrationen af M-komponent er. Progression til myelomatose forudgås af stigende M- komponent. Det er derfor relevant at følge patienterne med kontrol af M-komponent, hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, P-kreatinin, ioniseret Ca og IgG, IgA, og IgM. Kontrollen sker via egen læge, som hvert halve år tager ovennævnte blodprøver og vurderer patienten klinisk. Hvis blodprøver og klinik giver begrundet mistanke om myelomatose, henvises patienten til en hæmatologisk specialafdeling i pakkeforløb (5). Konklusion M-komponent er monoklonalt immunglobulin eller frie, lette immunglobulin-kæder. Hvis der bestilles analyse for M-komponent i en blodprøve, svares der rutinemæssigt pos./neg. Der kan yderligere anmodes om identifikation af en evt. M-komponent (IgG, kappa-let kæde etc.) og kvantitering (g/l) af samme. Hvis M- komponenten alene består af lette kæder, kan den være vanskeligt detekterbar i en blodprøve, men vil kunne påvises i en urinprøve. De sygdomme, der er forbundet med forekomst af M-komponent, er sygdomme forårsaget af proliferation af muterede B-lymfocytter. Mest betydende er her myelomatose. Myelomatose kan debutere akut med svær hyperkalcæmi, uræmi eller medullært tværsnitssyndrom. Det klassiske billede ved en mere snigende debut er hos en patient, der er over 50 år og har gener i form af rygsmerter og træthed. Hvis der hos en sådan patient paraklinisk findes anæmi, hyperkalcæmi og evt. nyrefunktionspåvirkning, må man have mistanke om myelomatose, og analyse for M-komponent vil være næste skridt. Hvis der påvises M-komponent, og udredning i henhold til pakkeforløb for myelomatose giver begrundet mistanke om dette, henvises der til en hæmatologisk specialafdeling. En del patienter får påvist en M-komponent, uden at der i øvrigt er fund, der kan bekræfte en myelomatosediagnose eller anden hæmatologisk sygdom. Tilstanden benævnes MGUS og har betydning, idet en del patienter med tiden progredierer til myelomatose. Progression til egentlig sygdom forudgås af stigende M-komponent, og patienterne følges derfor med måling af M-komponent m.v. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Sundhedsstyrelsen. Cancer incidens i Danmark 2001. København: Sundhedsstyrelsen, Sundhedsstatistik, 2006. 2. Kyle R. The Monoclonal Gammopathies. Clinical Chemistry 1994;40:2154-61. 3. Prowan D, red. ABC of Clinical Haematology. London: BMJ Books, 2003. 4. Dispenzieri A, Kyle R. Multiple myeloma: clinical features and indications for therapy. Best Pract Res Clin Heamatol 2005;18:553-68. 5. www.sst.dk (maj 2010). 6. Kyle R, Rajkumar S. Epidemiology of the plasma-cell disorders. Best Pract Res Clin Heamatol 2007;20:637-64.