Endokrinologi Hyper- og hypocalcæmi en simpel algoritme til klassificering af tilstanden Af Henrik Michael Hansen og Jens Erik Beck Jensen Overskriften holder præcis, hvad den lover, og leverer her en kogebogsagtig fremgangsmetode, hvis man sidder med et højt eller et lavt calcium i klinikken. Vi tager mange rutineprøver, hvor calcium indgår, så en oversigt over og en anbefalet systematik i den videre tænkning er særdeles velkommen. Biografi Henrik Michael Hansen og Jens Erik Beck Jensen er begge overlæger ved Medicinsk Afdeling, Endokrinologisk Afsnit, Hvidovre Hospital. Henrik Michael Hansens adresse Medicinsk Afdeling, Endokrinologisk Afsnit, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre. Henrik.Michael. Hansen@regionh.dk 792 Calciumstofskiftet kan virke kompliceret, men oftest er årsagerne til en høj eller lav calciumkoncentration i plasma begrænset til få muligheder, som let kan afgrænses. I den daglige klinik indgår plasmacalciumniveauet nu ofte som en rutineprøve ved blodprøvetagning, og målingen foretages enten som ioniseret calcium eller total calcium. Det er ikke helt ualmindeligt, at calciumværdien ligger uden for laboratoriets referenceområde. Årsagerne hertil kan være mange, men ofte er værdien normaliseret spontant ved fornyet blodprøvekontrol. I de tilfælde, hvor plasmacalciumniveauet vedvarende ligger uden for referenceområdet, er der behov for en nærmere udredning. Calciumfysiologi Menneskekroppen indeholder omkring 1 kg calcium. Heraf er ca. 99% bundet i knoglevæv. Resten er fordelt intra- og ekstracellulært, men således, at koncentrationen af ioniseret calcium i ekstracellulærfasen er ca. 10.000 gange højere end intracellulært. Halvdelen af calcium i plasma er bundet til protein, overvejende albumin, og halvdelen er ubundet (frit) ioniseret calcium. Det er den frie fraktion, som er metabolisk aktiv, og det er kun denne, som giver anledning til hypo- og hypercalcæmiske symptomer. Calciumkoncentrationen i plasma reguleres sædvanligvis inden for snævre grænser, idet calciumniveauet er af
afgørende betydning for muskel- og nervefunktion, blodets koagulationssystem samt en række metaboliske enzymsystemer. Plasmacalciumkoncentrationen reguleres af parathyroideahormon (PTH), D-vitamin og calcitonin. Boks 1 / Calciumregulerende stoffer. Parathyroideahormon D-vitamin Calcitonin PTH dannes i fire små kirtler lokaliseret bag gl. thyroidea, og udskillelsen af PTH varierer under normale forhold med calciumionkoncentrationen i blodet, som via hormonet reguleres fra minut til minut. Effekten af PTH udøves via frigørelse af calcium fra knoglevævet, gennem regulering af calciumreabsorptionen fra nyretubuli og over dannelsen af det aktive D-vitamin i nyrerne. D-vitamin dannes i huden ved soleksposition i sommerhalvåret, indtages i nogen grad via kosten, men også som et egentligt kosttilskud af en tiltagende del af befolkningen. I leveren hydroksyleres D-vitamin til 25-OH-D og efterfølgende i nyrerne til 1,25-(OH)2-D. Den vigtigste effekt af D-vitamin på calciumstofskiftet er at øge calciumabsorptionen fra tarmen, men D-vitamin øger også i nogen grad calciumreabsorptionen fra nyrerne og påvirker mineraliseringen af skelettet. Desuden har D-vitamin betydning for en normal muskelfunktion, påvirker immunsystemet, det kardiovaskulære system samt udøver en hæmmende effekt på visse tumorer (1). Calcitonin dannes i de parafollikulære C-celler i gl. thyroidea. Effekten af øget calcitoninkoncentration er et fald i plasmacalciumkoncentrationen via en hæmning af calciumfrigivelsen fra knoglevævet og en øget calciumudskillelse over nyrerne. Betydningen af endogent calcitonin anses for at være beskeden, men terapeutisk anvendes calcitonin hos patienter, hvor der er behov for hurtigt at sænke et svært forhøjet plasmacalciumniveau. Kliniske symptomer Symptomer på hypercalcæmi En mild hypercalcæmi overses let. Symptomer kan være helt fraværende eller lette og uspecifikke. Med tiltagende hypercalcæmi øges symptomerne, typisk med muskelsmerter og træthed, polyuri og polydipsi, obstipation og øvre dyspepsi samt neuropsykiatriske symptomer blandt andet i form af dysfori eller depression. På lang sigt øges risikoen for kardiovaskulær sygdom med øget hyppighed af AMI, hypertension, hjertesvigt og apopleksi. Forekomsten af ulcussygdom, pankreatitis og nyresten kan også være øget. I EKG kan QTc-intervallet være forkortet (2, 3). 793
Endokrinologi Boks 2 / Kliniske symptomer ved hypercalcæmi. Muskelsmerter Træthed Polyuri Polydipsi Obstipation Øvre dyspepsi Depression Nyresten Symptomer på hypocalcæmi Symptomerne varierer med graden og udviklingen af hypocalcæmien, således at svær og hurtigt udviklet hypocalcæmi er mest tilbøjelig til at give symptomer. Det drejer sig helt overvejende om øget neuromuskulær irritabilitet med paræstesier i læber og fingre og tendens til muskelkramper i hænder og fødder; sjældent ses egentlige universelle kramper. Mentale symptomer med depression eller konfusion kan ses. I EKG kan QTc-intervallet være forlænget. QTc-ændringer disponerer til kardiale arytmier, men alvorlige arytmier, som alene skyldes hyper- eller hypocalcæmi, er dog sjældne (2-4). Boks 3 / Kliniske symptomer ved hypocalcæmi. Paræstesier Kramper Depression Konfusion Videre udredning Hos patienten med verificeret hyper- eller hypocalcæmi er der behov for yderligere udredning. En simpel, let og sikker måde at gøre dette på er at måle PTH-koncentrationen og inddele de calciummetaboliske sygdomme efter kombinationen af calcium- og PTH-koncentrationer (se Figur 1). På denne måde opstår der fire kombinationsmuligheder. Månedsskrift for almen praksis oktober 2013 794 Vurdering af ætiologi Hypercalcæmi I primærsektoren kan man forvente, at mere end 90% af tilfældene skyldes enten primær hyperparatyroidisme eller malignitet. Hypercalcæmi og forhøjet parathyroideahormonkoncentration Kombinationen af et forhøjet plasmacalcium- og forhøjet PTH-niveau taler stærkt for, at patienten har en primær hyperparatyroidisme. Ofte udvikles sygdommen over mange år, og symptomerne er som ved anden form for hypercalcæmi. I de fleste tilfælde er der tale om et adenom i en
af gll. parathyroideae. Indikation for behandling afhænger af symptomer og graden af hypercalcæmi. Uafhængigt af symptomer vil man ofte tilbyde behandling ved en plasmakoncentration af ioniseret calcium > 1,45 nmol/l (5). Behandlingen består i operativ resektion af adenomet og varetages af nogle få specialafdelinger (6). Patienter med formodet primær hyperparatyroidisme bør henvises til endokrinologisk specialafdeling for vurdering. Den vigtigste differentialdiagnose er familiær hypocalcurisk hypercalcæmi, hvor en genændring nedsætter udskillelsen af calcium i urinen. Hypercalcæmi og lav/normal parathyroideahormonkoncentration Forhøjet calciumniveau i plasma ledsaget af et PTH-niveau, som ligger under referenceområdet eller lavt i normalområdet, er oftest udtryk for malignitetbetinget hypercalcæmi. Sædvanligvis vil der være tale en stor tumormasse. Således vil patienten ofte have en allerede erkendt malign sygdom, eller mistanken herom vil støttes af anamnese og objektiv undersøgelse. Hypercalcæmien kan være betinget af knoglemetastaser, men skyldes oftere en øget produktion af PTH-relateret peptid (PTHrP), som forekommer fysiologisk, men dannes i øget mængde i visse former for maligne tumorer, især udgående fra pladeepitel. PTHrP fremkalder PTH-koncentration PTH-koncentration Ca 2+ -koncentration Primær hyperparatyroidisme Malignitet Figur 1 / Algoritme i skemaform til diagnostisk afklaring af patienten med ændring i calciumkoncentrationen i almen praksis. Ca 2+ -koncentration D-vitaminmangel Hypoparatyroidisme 795
Utilstrækkelig soleksposition øger risikoen for D-vitamin mangel. Men hypocalcæmi ses først ved svær D-vitamin mangel. Foto: Colourbox. Månedsskrift for almen praksis oktober 2013 796 hypercalcæmi ved at binde sig til og aktivere PTH-receptoren, hvorved PTH s effekter efterlignes (7). Patienterne bør indlægges med henblik på udredning og behandling, som vil normalisere eller betydeligt reducere plasmacalciumniveauet. Oftest bruges intravenøse bisfosfonater, og behandlingen gentages med et passende antal ugers interval. Samme type hypercalcæmi kan ses hos nogle patienter, som sættes i centylbehandling, ved meget store indtag af calcium, ved sarkoidose og ved D-vitaminforgiftning, som dog er ekstrem sjælden. Hypocalcæmi Et lavt calciumniveau i plasma er langt mere sjældent end et forhøjet niveau. De vigtigste differentialdiagnoser er svær D-vitaminmangel og hypoparatyroidisme, som oftest ses efter operation på gl. thyroidea (8). Hypocalcæmi og forhøjet parathyroideahormonkoncentration Mangel på D-vitamin er almindeligt forekommende i befolkningen, men først ved svær D-vitaminmangel vil der kunne ses tendens til hypocalcæmi. I så fald vil PTH-niveauet være svært forhøjet, og plasma- 25-OH-D-niveauet vil naturligvis være lavt. Ofte vil der være forhøjet alkalisk fosfatase-koncentration som udtryk for forhøjet knogleomsæt-
ning med frigørelse af calcium fra skelettet, og der kan være osteomalaci med reduceret knoglemineralisering. Visse grupper af befolkningen er mere udsat for svær D-vitaminmangel end andre. Utilstrækkelig soleksposition øger risikoen for D- vitaminmangel, som det blandt andet kan ses hos indvandrere fra Mellemøsten på grund af klædedragt og hos svagelige ældre, som opholder sig mest indendørs. Det optimale plasma-d-vitaminniveau har været til debat gennem længere tid, men efterhånden synes der at være enighed om, at plasma-25-oh-d-koncentrationen bør være 75 nmol/l (1). Andre tilstande med lav/normal calcium- og forhøjet PTH-koncentration er nyrefunktionsnedsættelse, hvor dannelsen af aktivt D-vitamin nedsættes. Simpel mangel på calcium og nedsat absorption efter tyndtarmsresektion eller gastrisk bypassoperation viser sig på samme måde med forhøjet PTH-koncentration. Hypocalcæmi og lav/normal parathyroideahormonkoncentration Patienten med lavt calciumniveau i plasma og lavt PTH-niveau har hypoparatyroidisme, som enten kan være postoperativ eller idiopatisk (9). Postoperativ hypoparatyroidisme er en sjælden komplikation til operation på gll. parathyroideae eller gl. thyroidea og kan også ses efter andre operative indgreb på halsen. Spontant opstået hypoparatyroidisme, som ses ved en række forskellige genetiske tilstande, er uhyre sjælden og diagnosticeres oftest kort efter fødslen. Tilstanden kræver relativ hyppig kontrol, og patienterne følges ofte i endokrinologiske hospitalsambulatorier. Behandlingen består i tilskud af 1α-hydroksyleret D-vitamin og peroral indgift af calcium. Enkelte patienter behandles med rekombinant parathyroidhormon (teriparatid) inj. s.c. Differentialdiagnostisk skal man tænke på hypomagnesiæmi, idet magnesium skal være til stede som kofaktor, for at udskillelsen og effekten af PTH er normal. En lang række andre sygdomme eller tilstande vil kunne påvirke calciumniveauet i opad- eller nedadgående retning, men skal ikke nævnes her. De forekommer sjældent og kræver undertiden mere omfattende udredning, før diagnosen kan stilles. Konklusion Hos patienten med konstateret hyper- eller hypocalcæmi er den mest relevante blodprøve en måling af PTH-koncentrationen. Kombinationen af calcium- og PTH-koncentrationerne vil i langt de fleste tilfælde kunne afklare årsagen. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. 797
Endokrinologi Litteratur 1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81. 2. El-Sherif N, Turitto G. Electrolyte disorders and arrhythmogenesis. Cardiol J 2011;18:233-45. 3. Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA et al. Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. J Emerg Med 2004;27:153-60. 4. Underberg L, Sikjaer T, Mosekilde L et al. Cardiovascular and renal complications to postsurgical hypoparathyroidism: a Danish nationwide controlled historic follow-up study. J Bone Miner Res 2013 May 9. Doi: 10.1002/jbmr.1979 (epub ahead of print). 5. Rejnmark L. NBV endokrinologi: primær hyperparathyreoidisme. Dansk Endokrinologisk Selskab, 2012. 6. Trolle W, Møller H, Bennedbæk FN et al. Minimalt invasiv operation for hyperparathyroidisme. Ugeskr Læger 2010;172:33-8. 7. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352:373-9. 8. Cooper MS, Gittoes NJL. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ 2008;336:1298-302. 9. Bilezikian JP, Khan A, Potts Jr JT et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res 2011;26:2317-37. Se også supplerende materiale fra MediBox Vitamin D mangel http://www.medibox.dk/show.php?docid=2018 Hypercalcæmi problemorienteret diagnostik http://www.medibox.dk/show.php?docid=3895 Hypocalcæmi problemorienteret diagnostik http://www.medibox.dk/show.php?docid=3896 Månedsskrift for almen praksis oktober 2013 798