Hepatitis C og levercirrose Ved Sine Eriksen Afdelingssygeplejerske Levermedicinsk ambulatorium Rigshospitalet
Hepar m
Leverens anatomi Organismens største indre organ vejer ca. 1.5 kg og måler ca. 8 x 16 x 24 cm Placeret i øvre højre kvadrant Består af leverceller (hepatocytter), galdeveje og blodkar
Leverens organer Levercellerne (parenchymet) Galdevejene Celleniveau Gangsystem i leveren (intrahepatiske) Gangsystem uden for leveren (ekstrahepatiske) Blodkar og lymfesystem
Leverens funktioner - Afgiftning - Syntese -Sekretion - Depot v. portae 1-1½ blod fra tarmen pr. minut
Hepar
Leverens funktioner galdesekretion varetagelse den metaboliske homeostase, f.eks. glukose- og aminosyrestofskiftet syntese af proteiner fjernelse (detoxifikation) af vævsfremmede kemiske stoffer, f.eks. alkohol og lægemidler
Hvordan bedømmes leverens funktion? Blodprøver Galactose eliminationskapacitet Patientens almentilstand Objektive/kliniske fund
Levertal (blodprøver): Alanin-amino-transferase (ALAT) Aspartat-amino-transferase (ASAT) Basiske fosfataser Koagulationsfaktor 2,7,10 (PP) Bilirubin Albumin
Levertal ALAT (alanin-amino-transferase): Cytosol enzym (findes i høj koncentration i levercellerne) Forhøjelse af ALAT tyder på destruktion af levercellerne (enzymerne frigøres til plasma) Levercelle ALAT Celledød Findes i mindre mængde i hjerte- og skeletmuskulatur
Levertal ASAT (aspartat-amino-transferase): Mitochondrie enzym (findes bl.a. i levercellerne) Forhøjelse af ASAT tyder på destruktion af levercellerne (enzymerne frigøres til plasma) Levercelle ASAT Celledød Findes i relativ stor mængde i hjerte- og skeletmuskulatur
Levertal Basisk fosfatase: Findes specielt i levercellernes membraner og i cytoplasmaet, især omkring galde-canaliculi Stiger i særdeleshed ved kolestase (galdestase) men også i nogen grad ved levercelleskade Levercelle i tæt relation til galdegang Celledød Basisk fosfatase Galdestase Findes udover i leveren også i knoglerne
Levertal Koagulationsfaktor 2,7,10 (PP): Dannes i levercellerne K-vitamin nødvendig K-vitamin optages fra tarmen v.hj.a. galden (galdestase K-vitamin absorption) Lav PP tyder på nedsat leverfunktion såfremt K-vitamin mangel kan udelukkes Levercelle PP Galdestase Celledød
Levertal Bilirubin: Er slutproduktet i nedbrydningen af hæmoglobin fra udtjente erytrocytter. Celledød Levercelle Nedsat konjugering Nedsat transport Obstruktion Galdestase
Levertal Albumin: Dannes kun i leveren. Halveringstid 2,5 uger. Lave værdier tyder derfor på kronisk nedsat leverfunktion. Levercelle Albumin Celledød
HCV RNA Hepatitis C virus kun været kendt siden 1989 Virussets arvemateriale består af RNA, det muterer let Med PCR teknik måles virustallet, der kan bruges til at monitorere evt. behandling
Hvordan bedømmes leverens struktur?
Non-invasive undersøgelser af leverstrukturen Ultralydsscanning Fibroscanning CT scanning MRCP
Leverbiopsi Indikationer Diagnostik af uafklaret leversygdom Stadievurdering kroniske leversygdomme Fokale forandringer
Leverbiopsi Komplikationer Smerter: Omkring 25 % Blødning: 1 ud af 1000 Galde-peritonitis: 1 ud af 1000 Død: under 10.000
Histologi: Normal Lever
Akut hepatitis:
Akut leverbetændelse Almene symptomer: træthed, feber, appetitløshed, kvalme, ledsmerter, hovedpine Der kan være en trykkende fornemmelse under højre kurvatur. Gulsot (icterus), mørk urin, lys afføring Parenkymatøst mønster: levercelleskade leverbiokemi - ALAT - PP - Bilirubin
Levercelleskade Worse case scenario Akut fulminant leversvigt Død Levertransplantation
Levercelleskade Hepatocytternes evne til at regenerere er betydelig (såfremt udløsende årsag elimineres/behandles) Resektion i ikke cirrotisk lever: Leveren regenererer til næsten normal størrelse på 4 uger En leverrest på ca. 30% er normalt tilstrækkelig
Hepatitis C 75 % har asymptomatisk forløb og HCV findes måske først mange år efter 10 20 % får symptomer svarende til akut leverbetændelse (4 12 uger fra smittetidspunktet) 60 85 % udvikler kronisk infektion
Ætiologi - Cirrose Der diagnosticeres omkring 1500 nye tilfælde af cirrose hvert år i Danmark. Alkoholisk leversygdom 50% Autoimmun hepatitis, primær biliær cirrose 10% Kronisk viral hepatitis (B og C) 10% Primær skleroserende kolangit 10-15 % Hæmokromatose 5% Kryptogen cirrose 10-15% Genetiske leversygdomme (Mb. Wilson, α-1-antitrypsinmangel) sjældent ~ 1000 dør af cirrose/år, ⅔ mænd og ⅓ kvinder
Normal Lever
Makronodulær cirrose
Histologi: Cirrose
Komplikationer til cirrose: Underernæring Ascites Spontan bakteriel peritonit Esophagusvaricer Hepatisk encephalopathi Hepatocellulært carcinom
Symptomer og kliniske fund træthed nedsat appetit vægttab muskelatrofi hudkløe icterus (gulsot) spider naevi palmart erythem Caput Medusae laklæber hvide negle ascites esophagusvaricer encephalopathi (adfærdsændringer, irritation, forvirring, coma)
Kliniske fund Icterus Spider naevus Palmart erythem
Kliniske fund Caput Medusae
Kliniske fund Laklæber Hvide negle
Kliniske fund Ascites Malnutrition Muskelatrofi
Kliniske fund Ascites
ASCITES hyppig og alvorlig komplikation til cirrhosis hepatis over en 5-årig periode vil omkring 30% af patienterne med cirrose udvikle ascites optræder ofte i kombination med esophagusvaricer prognostisk dårligt tegn 1-års overlevelse omkring 60% sammenlignet med godt 90% for cirrosepatienter uden ascites
ASCITES Symptomer: udviklingen oftest snigende, kan dog opstå i løbet af få dage ved akut forringelse af leverfunktionen tyngdefornemmelse, tiltagende abdominalomfang blank abdominalhud, striae navlebrok evt. perifere ødemer/ødem af scrotum ca. 10% af patienterne har pleuraexsudat, oftest højresidigt
ASCITES Diagnose: kan påvises klinisk når væskemængden andrager ca. 2 liter - afhængig af ernæringstilstand ved klinisk betydningsfuld ascites er der ofte 5-10 liter i peritoneum > 20-25 liter ses undertiden Er man i tvivl - UL af abdomen
Ascites: Komplikationer nedsat appetit dyspnø pleuraexudat (typisk højresidigt) navlebrok infektion spontan bakteriel peritonit (SBP)
ASCITES Ascitespunktur:
ASCITES Behandling: diuretika drænage antibiotika ved tegn på peritonitis TIPS (transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt) levertransplantation
ASCITES Diuretika: vægttab på 500-800 g dagligt tilstræbes trinvis intensivering af den diuretiske terapi med 2-3 døgns intervaller evt. suppleres med saltfattig kost (< 40 meq natrium) samt væskerestriktion (1,5 liter/dag) dosis forsøges nedsat når patienten er klinisk ascitesfri
Esophagusvaricer
Øvre gastrointestinal blødning ved cirrose Esophagusvaricer 60-70% Fundusvaricer ca. 10% Portal Hypertensiv Gastropati (PHG) ca. 10% Ulcus, esophagitis etc. 10-15%
Kliniske fund Esophagusvaricer
Esophagusvaricer Dødelighed ca. 20 20 --40% indenfor de de første 6 uger 3-6 måneders mortaliteten er er ca. 50% det afgørende for for overlevelsen er er leverfunktionen og og recidivblødning er er direkte sammenhængende med, hvor længe blødningen står på.
Esophagusvaricer Behandling Terlipressin ~ glypressin Elastikbehandling ~ banding Sclerosering Sengstaken sonde TIPS (rescue)
Endoskopisk ligering (banding)
Sengstaken-sonde
Sengstaken-sonde
TIPS: transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt V. jugularis Transjugulært kateter V. hepatica Lever Stent V. portae
HEPATISK ENCEPHALOPATI LEVERCOMA
Hepatisk encephalopati Patogenese Den vigtigste patogenetiske faktor for udvikling af hepatisk encephalopati menes at være nitrogenholdige stoffer, i særdeleshed ammonium, som dannes i colon og som når CNS på grund af den nedsatte leverfunktion og/eller portosystemiske shunts N-holdige substanser dannet i colon ved bakteriel nedbrydning af proteiner og aminosyrer -ammonium - mercaptaner - gamma-hydroxybutyrat
Hepatisk encephalopati (HE) Ses ved cirrose og akut leversvigt Coma grad 1 Mild forvirring 2 flapping, træthed, abnorm adfærd 3 Ej orienteret, aggressivitet, 4 Ingen reaktion på smertestimuli HE er potentielt reversibelt
Hepatisk encephalopati Behandlingsmål: Identifikation og fjernelse af udløsende årsag(er) GI blødning infektion dehydrering/elektrolytforstyrrelser sedativa, morfika alkohol (alkoholisk hepatitis) obstipation terminal leversygdom (vurdering af behandlingsbehov på længere sigt
Prognose: Relation til komplikationer Mortaliteten dog afhængig af ætiologien
HEPATITIS C
Hepatitis C I Danmark forekommer Hepatitis C især blandt personer, der har eller tidligere har haft stofmisbrug, ca. 2/3. Smitte ses endvidere hos personer, der tidligere har fået blodtransfusion eller behandling med blodprodukter (blødersygdom). Siden 1991 er alt blod blevet testet for hepatitis C virus og risikoen for at blive smittet ad denne vej er nu helt ubetydelig.
Hepatitis C: smitteveje Man kan blive smittet med hepatitis C: Ved kontakt med blod fra en smittet (f.eks. ved deling af sprøjter og kanyler) Smitte ved seksuel kontakt forekommer, men risikoen er lille Smitte fra mor til barn i sjældne tilfælde Smitte kan erhverves ved uheld, hvor en person (oftest sundhedspersonale) stikker sig på en kanyle eller andet instrument (tatovering, piercing), hvor der er rester af blod fra en hepatitis C smittet person
Genotyper 1a og 3a er de mest almindelige genotyper i Danmark og udgør hhv 50% og 40%.
Behandling af Kronisk hepatitis C Genotype Behandling Varighed Pegyleret interferon 1 + Ribavirin Pegyleret interferon 4 + Ribavirin Pegyleret interferon 2 + Ribavirin Pegyleret interferon 3 + Ribavirin 48 uger 48 uger 24 uger 24 uger
Behandling af Kronisk hepatitis C Peginterferon og Ribavirin 100 80% Sustained Virologic Response (%) 80 60 40 20 0 50% 1 2 3 Genotype PegIFN 2a/RBV PegIFN 2b/RBV Fried MW, et al. N Eng J Med. 2002;347:975-982. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958-965.
Behandling af Kronisk Hepatitis C: Guidelines Kan man som ved kronisk hepatitis B bruge det virale load HCV-RNA
HCV RNA og Lever Histologi Fibrose Serum HCV RNA korrelerer ikke med graden af fibrose 8 Log HCV RNA (copies/ml) 6 4 2 Genotype 1 2 3 4 0 Ingen Fibrose Let Fibrose Moderat fibrose Cirrhose Ferreira-Gonzalez A et al. Semin Liver Dis 2004; 24: 9-18
HCV RNA and Lever Histologi Inflammation Serum HCV RNA korrelerer ikke med graden af inflammation Log HCV RNA (copies/ml) 8 6 4 2 Genotype 1 2 3 4 0 0 2 4 6 8 10 12 Ferreira-Gonzalez A, et al. Semin Liver Dis. 2004;24:9-18. Grad af Inflammation
Behandling af Kronisk Hepatitis C: Guidelines Kan man som ved kronisk hepatitis B bruge ALAT
Kronisk hepatitis C Normal ALAT Kontra Forhøjet ALAT Ingen fibrose 23% Moderat fibrose 26% Svær fibrose 6% Cirrhose 6% Svær fibrose 13% Moderat fibrose 20% Cirrhose 18% Let fibrose 39% Ingen fibrose 16% Let fibrose 33% Normal ALAT Forhøjet ALAT Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.
Er leverbiopsi nødvendig? Nej men kan være til hjælp i vurderingen specielt hos patienter med genotype 1 Lever biopsi: Inflammation: Grad 0-4 (ingen - svær) Fibrose: Grad 0-4 (4 = cirrhose)
Progression af Fibrose til Cirrose F0: ingen fibrose F1: let fibrose F2: moderat fibrose F3: svær fibrose F4: cirrose Hepatocellulært carcinom METAVIR scoring system
Kronisk Hepatitis C Behandling hvorfor? Ca. 20% 25% (af patienterne med cirrhose) Normal Lever Cirrhose Hepatocellulært Carcinom 15-20 år 30-40 år
Mål for behandling af Kronisk Hepatitis C Primært behandlingsmål Eradikere virus (helbredelse) Sekundært behandlingsmål Forhindre progression til cirrhose Reducere incidensen af HCC Reducere behov for levertransplantation Øge overlevelsen
Hvem skal så behandles? Alle patienter med kronisk hepatitis C er potentielle kandidater til behandling med mindre der er kontraindikationer Individuel vurdering
Man vil ofte ikke behandle personer med Aktivt stofmisbrug Nedsætter evnen til at overholde behandlingen Risiko for at blive smittet igen Man kan godt få behandling på Metadon Alkoholmisbrug Nedsætter evnen til at overholde behandlingen Alkohol modarbejder virkningen af Interferon
Behandling af Kronisk Hepatitis C Standardbehandlingen består af en kombination af: Pegyleret α-interferon (IFN) - pegyleret IFNα 2a, 180 µg/uge (subkutant) - pegyleret IFNα 2b, 1.5 µg/kg/uge (subkutant) Ribavirin - ribavirin 800 1200 mg/dag (peroralt)
Virkning af Interferon og Ribavirin INTERFERON RIBAVIRIN Hæmmer virus evne til at trænge ind i cellerne Hæmmer virus replikationen Virksomt overfor RNA virus Virkningsmekanisme ukendt Øger den cytolytiske T-celle aktivitet Stimulerer aktiviteten af NK-celler
Ribavirin
Ribavirin Tages 2 gange i døgnet Doseres efter vægt og afhængig af genotype Tages i forbindelse med måltid
Inteferon Tages en gang om ugen på fast ugedag Ugedagen vælges ud fra hvilke dage det er lettest at acceptere bivirkninger Injiceres subcutant om aftenen m.h.p at sove fra influenza symptomerne
Denne sprøjte er umiddelbart nem at håndtere
Sprøjten som den ligger i æsken Det er ikke helt nemt at samle og klargøre sprøjten
Vejledning i at klargøre sprøjten
Mest Almindelige Bivirkninger ved Behandling af Hepatitis C Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin Bivirkning, % Træthed 65-68 Hovedpine 43-62 Hudreaktion sv. til indstiksstedet 23-75 Muskelsmerter 40-56 Søvnbesvær 30-40 Feber 41-46 Kvalme 14-43 Nedsat appetit 24-32 Neutrocytopeni 26-27 Ledsmerter 22-34 Vægttab 10-29 Hårtab 28-36 Depression 20-31 Hudkløe 19-29 Dyspnø 13-26 Hoste 10-23 Anæmi 11-12
Bivirkninger ved Behandling af Kronisk Hepatitis C 100 80 Sværhedsgrad 60 40 Depression Træthed 20 0 0 1 2 3 4 Måneder Influenzalignende symptomer Dan AA, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.
Behandling af Kronisk Hepatitis C Måling af HCV-RNA 0 4 uger 12 uger Rapid Virologic Response (RVR) Early Virologic Response (EVR) End of Treatment (EOT) Response Sustained Virologic Response (SVR) HCV RNA negativ i uge 4 2 log fald i HCV RNA i uge 12 HCV RNA negativ ved afslutning af behandling HCV RNA negativ 24 uger efter endt behandling
Faktorer med indflydelse på behandlingsrespons (SVR): Kronisk Hepatitis C Positiv indflydelse lavt viralt load genotype 2 og 3 alder < 40 år fravær af fibrose/cirrhose sygdomsvarighed < 5 år kvinde normal vægtig tidligt virologisk respons (uge 4, 12) Negativ indflydelse højt viralt load genotype 1 alder > 40 år fremskreden fibrose/cirrhose sygdomsvarighed > 5 år mand overvægt coinfektion HIV, hepatitis B stort alkoholindtag
Det nyeste nye
Potential HCV Therapies Phase I Phase II Phase III R803 Rigel SCH 6 Schering ANA245 ANADYS ISIS 14803 Isis E 1 Innogenetics Viramidine Valeant HCV 086 ViroPharma/ Wyeth HCV/MF59 Chiron NM283 Idenix Amantadine Endo Labs Solvay VX 950 Vertex Infergen/gamma IFN InterMune HepX C XTL JTK 003 AKROS Pharma IDN 6556 Idun Omega IFN Biomedicine IP 501 Indevus Zadaxin SciClone Albuferon Human Genome Sciences Ceplene Maxim VX 497 Vertex Oral IFN alpha Amarillo Biosciences Multiferon Viragen Civacir NABI REBIF Ares Serono Time to Market
Proteasehæmmere Flere Direkte Aktive Antivirale midler (DAA) er under udvikling 2 stoffer er lige kommet på markedet, de er begge proteasehæmmere Victrelis Incivo Begge stoffer kun til genotype 1a
Victrelis
Victrelis Kan kun anvendes til genotype 1a 800 mg x 3 i døgnet Tages i forbindelse med måltid eller snack Tillægges standard behandlingen efter 4 uger, og tages i 28 eller 48 uger
Incivo Endnu ikke taget i brug i vores ambulatorium Bivirkningsprofil lidt anderledes Kortere behandlingstid end med Vicrelis
SPØRGSMÅL?
Patientoverlevelse efter levertransplantation Overlevelse (%) Diagnose 1 år 5 år Hepatitis C cirrose 82 65 Akut leversvigt 76 70 Alkoholisk cirrose 87 77 Primær skleroserende cholangit 90 84 Scandiatransplant 2008