NBV Endokrinologi: Primær hyperparathyreoidisme Baggrund Vejledningen er udarbejdet på baggrund af retningslinjer fra Dansk Knoglemedicinsk Selskab for udredning og behandling af primær hyperparathyreoidisme, 2012, jf.www.dkms.dk. Tovholder: Lars Rejnmark rejnmark@post6.tele.dk Publiceret: Oktober 2012 Næste revision: Oktober 2015 Diagnostiske kriterier Hyperparathyreoid hypercalcæmi: En plasma kalcium koncentration over øvre referenceinterval, hvor der samtidigt måles en plasma PTH koncentration i øverste tredjedel eller over øvre grænse for referenceintervallet. Med de 2. generations PTH assays, som hyppigst anvendes, vil en plasma PTH koncentration > 5 pmol/l anses for en uforholdsmæssig høj PTH koncentration hos en patient med hypercalcæmi. Hyperparathyreoid hypercalcæmi bør konstateres ved minimum 2 målinger. Andre årsager til hyperparathyreoid hypercalcæmi er udelukket, herunder familiær hypokalkurisk hypercalcæmi (FHH), behandling med thiaziddiuretika eller lithium og tertiær hyperparathyreoidisme. ICD-10 koder E21.0 Primær hyperparathyreoidisme. Epidemiologi Diagnostisk incidens: 6-700 tilfælde årligt i DK. 75% kvinder, særligt hyppigt i alderen 40-70 år. Ætiologi >95 % opstår sporadisk. 1-5 % skyldes familiære former: multipel endokrin neoplasi (MEN), familiær isoleret hyperparathyreoidisme, hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndrom. <1% skyldes karcinomdannelse. Patoanatomi 85-90% er forårsaget af adenom-udvikling i en enkelt gl. parathyreoidea 10-15 % skyldes adenomdannelse eller hyperplasi af flere kirtler Symptomer og fund I sjældne tilfælde kan der forekomme hypercalcæmisk krise. De fleste patienter har imidlertid en stabil ækvilibrium hypercalcæmi, der ofte har været tilstede i flere år forud for diagnosen endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 1/8
og er asymptomatiske eller oligosymptomatiske. Hypercalcæmi kan dog give anledning til en række ofte diffuse symptomer og der kan forekomme organspecifikke manifestationer. Cerebralt Bevægeapparatet Kardiovaskulært Gastrointestinalt Renalt Symptomer (anamnese) Træthed Asteni Nedtrykt stemningsleje Hukommelsesbesvær Nedsat muskelkraft (besvær ved trappegang - svært ved at rejse sig fra en stol uden brug af armene) Rygsmerter Brystsmerter Dyspnø Øvre abdominal dyspepsi Obstipation Abdominalsmerter Polyuri Polydipsi (tørst) Nyrestenssmerter Fund Demens Depression Osteoporose Lavenergifraktur Arteriel hypertension Kardiel inkompensation AMI Apopleksi Kalkaflejringer i myocardiet Stenose af hjerteklapper Ulcussygdom Pancreatit Dehydrering Høj urin-kalcium udskillelse Nyresten og nefrokalcinose Metabolisk Øget vægt/fedtmasse Insulinresistens Type 2 diabetes Dyslipidæmi Hyperurikæmi Arthritis urica Udredning Anamnese - med særlig fokus på: Familiære dispositioner til hypercalcæmi/ halsoperationer/ osteoporose/ frakturer/nyresten Tidligere halsoperation / strålebehandling mod halsen Symptomer og anamnese på sygdom som anført i afsnit om symptomer og fund Pågående medicinsk behandling, med særligt fokus på: 1. Diuretika, inkl. kombinationspræparater som indeholder diuretika 2. Tilskud med kalcium og/eller D-vitamin (præparatnavn og dosis) endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 2/8
3. Aktuel eller tidligere behandling med lithium 4. Behandling med calcimimetica (cinacalcet) Objektiv undersøgelse der udføres fuld objektiv undersøgelse med særligt fokus på Almentilstand inkl. hydreringsgrad, bevidsthedsniveau og ernæringsstatus Demenssymptomer, kognitive problemer Hals: Tegn på tidligere halsoperation, struma, tumorers og bevægelighed Columna: Thorakal kyfose, costa-cristaafstand < 2 fingersbredder Supplerende paraklinisk udredning: Blodanalyser: Foruden måling af plasma calcium og PTH ved 2 adskilte blodprøvetagninger bestemmes: Hæmoglobin Sedimentationsreaktion Magnesium Fosfat Natrium Kalium Kreatinin (estimeret glomerulær filtrationshastighed, egfr) Urat Basisk fosfatase TSH 25-hydroxyvitamin D Lipidstatus HbA1c. Evt supplerende biokemiske analyser: Plasma 1,25-dihydroxyvitamin D bestemmes ved ønske om justering af dagligt kalciumindtag iht. formodet intestinal kalciumabsorption. Knoglemarkører: Ved ønske om udvidet vurdering af knogleomsætningen suppleres med bestemmelse af markør for knogleresorptionen som f.eks. plasma CTX (fastende) eller urin-ntx/kreatinin-ratio (second void morgen spoturin) og formation (P1NP). Døgnurinopsamling: 1. Forud for urinopsamling: Evt. behandling med lithium, loop- eller thiaziddiuretika pauseres om muligt i 1 uge forud for opsamlingen. Evt. svær mangel på D-vitamin kan tillige mindske urinudskillelsen af calcium, hvorfor korrektion af D-vitaminstatus (10-20 mikrogram vitamin D3 dagligt) tilrådes inden urinopsamling. Hvis ovennævnte ikke er muligt kan der i stedet udføres genetisk udredning for FHH. 2. Urinen analyseres for udskillelsen af calcium og kreatinin (mmol/døgn). Samtidigt måles plasma (total, evt. albuminkorrigeret) calcium og creatinin. Calcium-creatinin clearance ratio (CCCR) beregnes: CCCR = du-calcium (mmol) x P-creatinin (mmol/l) P-total-calcium (mmol/l) x du-creatinin (mmol) Genetisk udredning: FHH udelukkes ved undersøgelse for inaktiverende mutationer i calcium-sensing receptor (CaSR) genet i tilfælde af: CCCR < 0,02. Graviditet. Hvis behandling med diuretika eller lithium ikke kan pauseres under opsamling af døgnurin. Ved svær D-vitaminmangel, hvor det ikke er ønskeligt at afvente en korrektion af status. endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 3/8
Ved familieanamnese med hypercalcæmi. Hos tidligere opererede patienter med recidiv af PHPT trods tilsyneladende vellykket parathyreoidektomi. Udredning for arvelige endokrine neoplasier (mutationer i MEN-1 genet, RET protooncogenet og/eller CDC73 [HRPT2] genet) foretages i udvalgte tilfælde (link til MEN rapport): Hos patienter som tillige har fået konstateret medullært thyreoideakarcinom, hypofysetumor (prolactinom), neuroendokrin tumor eller phæochromocytom. Ved familiær ophobning af PHPT. Ved tilstedeværelse af multiple ossificerende kæbefibromer, polycystiske nyrer og/eller renale hamartomer (hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet, CDC73 genet). Hos yngre patienter (<50 år), hvor der ved operation er konstateret flerglandelsygdom med hyperplasi eller flere adenomer. Hos tidligere opererede patienter med recidiv af PHPT trods tilsyneladende vellykket parathyreoidektomi. Hvis der påvises mutationer anbefales det at foretages familieopsporing. PHPT ved alder < 40 år bør rejse mistanke om MEN Osteoporoseudredning DXA-scanning: Columna lumbalis, hofteregion og distale underarm. Røntgen af columna thorakolumbalis: Hos alle ældre end 60 år samt ved klinisk mistanke om kompressionsfrakturer i columna. Hjerte-kar og lungesygdom EKG: Arytmi, iskæmi, tidligere myokardieinfarkt, tegn på hypertrofi. Nyresygdom Evt. suppleres med røntgen af thorax og/eller ekkokardiografi. CT-tomscanning af nyre og urinveje: Diagnostik af evt. afløbshindring samt kalcifikationer og andre strukturelle abnormiteter. Hvis CT-scanning ikke er mulig kan der i stedet foretages ultralydsscanning af urinveje (f.eks. hos gravide). Hos patienter uden symptomer fra nyre-/urinveje og hvor andre forhold indicere operation kan det overvejes at udelade undersøgelsen. Røntgenundersøgelse af mulig anden skeletaffektion Ved svær PHPT kan osteoclastomer (Brown tumors) visualiseres ved røntgenundersøgelse af afficerede knogler. Ved mistanke om hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet foretages røntgenundersøgelse af over- og underkæber og ultralydsscanning af abdomen. Visitation De fleste patienter har en stabil ækvilibriumshypercalcæmi og kan udredes ambulant. Ved svære tilfælde anbefales dog et akut eller accelereret forløb. Akut indlæggelse med subakut operation anbefales ved tegn på hypercalcæmisk krise defineret som: Plasma Ca 2+ > 1,80 mmol/l), eller Plasma Ca 2+ > 1,60 mmol/l) og egfr < 30 ml/min, eller hypercalcæmiske symptomer. Et accelereret udredningsforløb anbefales ved tegn på betydelig sygdom, herunder endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 4/8
P-Ca 2+ > 1,60 mmol/l med samtidig egfr < 60 ml/min og/eller hypercalcæmiske symptomer Graviditet Behandling af PHPT Parathyreoidektomi (PTX) med elimination af den/de glandler som forårsager hyperparathyreoid hypercalcæmi er eneste kurative behandling og bør overvejes hos alle patienter med PHPT. Medicinsk observation kan overvejes hos patienter med asymptomatisk PHPT og hos patienter hvor kurativ PTX ikke kan gennemføres (se nedenfor). Indikation for parathyreoidektomi (PTX) Der er i særdeleshed indikation for PTX ved: Plasma Ca 2+ > 1,45 mmol/l Mild hypercalcæmi (Ca 2+ < 1,45 mmol/l) og: Alder < 50 år Kreatinin clearance (egfr) < 60 ml/min BMD T-score < - 2,5 i lumbalcolumna, hofte eller distale underarm Anamnese med lavenergifraktur (inkl. kompressionsfraktur i columna) Påvist eller anamnestisk nyresten eller nefrokalcinose Symptomer som sandsynligvis kan tilskrives hypercalcæmi Anden sygdom, som muligvis kan tilskrives (eller kan forværres af) hyperparathyreoid hypercalcæmi (se afsnit om symptomer og fund). Kirurgisk indgreb Patienter bør kun henvises til PTX på kirurgiske afdelinger med stor erfaring i parathyreoideakirurgi. Operationsteknik: Hvis parathyreoideascintigrafi og UL-hals har vist samstemmende lokalisationsdiagnostik, vil indgrebet ofte blive udført fokuseret med fjernelse af den formodede hyperaktive kirtel. Ved diskordans eller manglende visualisering vil indgrebet ofte blive tilrettelagt som bilateral halseksploration med peroperativ visualisering af alle 4 kirtler, hvorefter der primært foretages resektion af den/de kirtel(er), som vurderes til at være patologisk(e). Evt. foretages peroperativ PTH måling og biopsi med frysemikroskopi. Komplikationer til PTX 1. Postoperativ hypokalkæmi som følge af enten sekundær hyperparathyreoidisme (hungry bone, sjældent symptomgivende) eller hypoparathyreoidisme pga beskadigelse af alle gll. parathyreoidea (ofte symptomgivende, hos < 1%). 2. Recurrensparese (<1%). 3. Blødning eller infektion (sjældent) 4. Risiko for komplikationer er øget ved bilateral halseksploration eller ved reoperation. Reoperation 1. Hos patienter, som får foretaget PTX på et højtspecialiseret center, kan det forventes at 5-10% af patienterne vil have behov for reoperation. 2. Ved persisterende PHPT umiddelbart efter primær operation kan reoperation foretages i dagene efter det primære indgreb. Ellers foretrækkes det ofte at vente 3-4 måneder. 3. Ved recidiv efter primær vellykket operation må supplerende genetisk udredning overvejes. endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 5/8
4. Ved behov for reoperation overvejes mulighed for supplerende billeddiagnostik, herunder 11-C-Methionin PET/CT parathyroideaskintigrafi, konventionel CT- eller MR skanning og/eller præoperativ venekaterisation med PTH måling. Præ-operativ medicinsk håndtering af patienter med PHPT Ved indikation for PTX foretages lokalisationsdiagnostik i form af: Ultralydsscanning af hals. Parathyreoideaskintigrafi (om muligt med tillæg af SPECT/lavdosis CT-scanning). I perioden fra sygdommen er diagnosticeret og frem til at patienten opereres: Revurdering af farmakologisk behandling: Seponering af behandling med thiaziddiuretika Om muligt seponeres lithiumbehandling (samråd med psykiater) Allerede iværksat osteoporosebehandling med antiresorptive lægemidler fortsættes, men bør ikke iværksættes forud for PTX Dagligt kalciumindtag: Som udgangspunkt anbefales et dagligt indtag af kalk (fra kost og kosttilskud) på omkring 800-1000 mg Hvis der er foretaget måling af plasma 1,25(OH)2D, anbefales det at reduceres indtaget af kalcium til 4-600 mg/dag ved en plasmakoncentration over øvre referenceinterval D-vitamintilskud D-vitamininsufficiens bør undgås hos patienter med PHPT, hvorfor et dagligt tilskud på 10-20 μg D-vitamin tilrådes ved P-25OHD < 50 nmol/l Undgå dehydratio Tilstræbe sufficient væskeindtag (2-3 liter/dag) Undgå immobilisation Post-operativ medicinsk håndtering af patienter med PHPT Umiddelbart postoperativt Dagligt tilskud med kalcium (800-1000 mg/dag) i kombination med D-vitamin (20-40 mg/dag) Ved lavenergifraktur i columna eller proximale femur iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat Evt. supplerende genetisk udredning (se afsnit om genetisk udredning) 1 år postoperativt Biokemisk kontrol: Plasma kalcium, kreatinin, PTH og 25OHD samt evt. (hvis initial forhøjet) urat, HbA1C og kolesterolstatus. DXA-scanning: ved osteoporose (T-score < -2,5) iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat. Tilskud med kalcium og D-vitamin Ved sekundær hyperparathyreoidisme fortsættes tilskudsbehandling. Ved indikation for osteoporosebehandling fortsættes tilskudsbehandling. Hos patienter med normoparathyreoidisme vurderes behov for fortsat tilskud iht. gældende guidelines. Evt. justering af anden medicinsk behandling: I nogle kohortestudier er der efter PTX fundet remission af en række sygdomme som forekommer med øget hyppighed ved PHPT, hvorfor det anbefales at revurdere om der er indikation for (uændret) medicinsk behandling. endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 6/8
Langtidsopfølgning: De fleste patienter kan efter kontrol 1 år postoperativt afsluttes fra sygehusregi. Efter operation for sporadisk PHPT er recidivhyppigheden på 3-8 % efter 3-11 års opfølgning, hvorfor der anbefales kontrol af plasma kalcium hver 2-3(-5) år i regi af egen læge. Medicinsk observation uden parathyreoidektomi Hos de fleste er PHPT en sygdom, som kun progredierer langsomt. Kohortestudier af patienter med mild PHPT har således vist stabile forhold i op til 8-15 år efter at sygdommen er diagnosticeret. Medicinsk observation kan således være et alternativ til kirurgisk PTX ved: Hos patienter med en mild grad af PHPT uden symptomer eller fund som anført i tabellen.. Hos patienter som ikke ønsker operation. Hos tidligere opererede patienter, hvor reoperation anses for uhensigtsmæssig. Hos patienter hvor operation i general anæstesi anses for risikofyldt og hvor PTX ikke kan gennemføres i lokal anæstesi. For patienter, som observeres uden parathyroidektomi, anbefales: Generelle forholdsregler ved medicinjustering, indtag af kalcium og D-vitamin og livsstil som anført i afsnit om præoperativ medicinsk håndtering Antiresorptiv behandling (alendronat er førstevalgspræparat) anbefales ved: BMD T-score < -2,5 i columna lumbalis, hofte eller underarm. Prævalente lavenergifrakturer i columna eller proximale femur. Nyere lavenergifraktur i underarm. Calcimimetika: cinecalcet fører til en normalisering af plasma kalcium hos 70-80 % og et fald i PTH hos 10-20%. BMD bedres ikke. Effekten på hypercalcæmiske symptomer eller på hårde endepunkter som frakturer, nyresten eller kardiovaskulære komplikationer er ikke belyst i RCT. Gastrointestinale bivirkninger føre ofte til at behandlingen må seponeres. I udvalgte tilfælde kan behandling evt. forsøges hos symptomatiske patienter hvis: Sygdommen ikke kan kontrolleres ved kirurgisk behandling Kirurgi er kontraindiceret C. parathyreoideae med hyperkalcæmiske symptomer som ikke kan kontrolleres kirurgisk Opfølgning hos patienter, som observeres medicinsk: Biokemisk kontrol: Én gang om året kontrolleres plasma kalcium, kreatinin, PTH, 25OHD. Ved cinacalcet behandling anbefales initialt kontrol hver 2-4 uge mhp. dosistitrering og monitorering af evt. bivirkninger. Dernæst hver 3-6. måned. DXA-scanning: Initialt 1 år efter at diagnosen er stillet dernæst hvert 2. år. BMD bestemmes i columna lumbalis, hofteregionen og distale underarm Særlige patientgrupper Patienter med høj alder: Ældre patienter med PHPT bør i lighed med yngre vurderes mhp. operation da PTX hos ældre kan resultere i en betydelig symptomlindring hvad angår klager som træthed, nykturi, smerter fra bevægeapparatet, obstipation og depression. Succesraten er sammenlignelig med chancen for en vellykket operation hos yngre. Risikoen for respiratoriske komplikationer ved operaration i generel anæstesi angives at være øget hos ældre. Om muligt kan operation i lokalanæstesi forsøges. Gravide: PHPT øger risiko for abort, intrauterin væksthæmning, føtale misdannelser og postnatal hypokalkæmi, særligt hvis plasma kalciumkoncentration er øget med mere endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 7/8
end 10% i forhold til øvre referenceinterval (ion-calcium > 1,45 mmol/l). Hos gravide med PHPT anbefales PTX tidligt i 2. trimester. Præoperativ lokalisationsdiagnostik foretages med ultralyd (parathyreoideaskintigrafi er kontraindiceret). Kalcium/kreatinin clearance ratio kan ikke bruges. Fremskyndet CaSR gen analyse anbefales, med mindre ultralyd entydig tyder på adenom Umiddelbart postoperativt gives peroralt tilskud med kalcium i en dosis på 800-1200 mg/dag for at undgå postoperativ hypokalkæmi. Hos gravide med svær symptomgivende hypercalcæmi, der ikke responderer sufficient på rehydrering, kan plasma kalcium evt. mindskes med i.v.-infusion af calcitonin (krydser ikke placenta) og/eller peroralt fosfat tilskud i en dosis på 1.5-2.5 g/dag (mindsker den intestinal kalciumabsorption). Børn født af kvinder med ubehandlet PHPT observeres tæt i dagene efter fødslen pga. øget risiko for funktionel hypoparathyroid hypokalkæmi. Børn og unge: (Incidens: 2-5 per 100.000). PTX kan foretages i alle aldre og med samme succesrate som hos voksne. Genetisk udredning er ofte indiceret. Svær adipositas: Ved svær adipositas er der rapporteret en længere gennemsnitlig operationsvarighed, men succesraten og forekomsten af postoperative komplikationer er den samme som hos patienter uden adipositas. Lithiumbehandling: Hos ca. 10-15 % af lithiumbehandlede patienter ses en mild hypercalcæmi (plasma Ca 2+ < 1,45 mmol/l), der svinder ved seponering. Det anbefales, at evt. seponering / substitution af lithiumbehandling foretages i tæt samarbejde med den læge, som forestår patientens lithiumbehandling (psykiater). Hvis det ikke er forsvarligt at seponere behandlingen, eller hvis hypercalcæmien persisterer efter ophør med lithiumbehandling, overvejes operation. Lithiuminduceret hyperparathyreoidisme fører ofte til hyperplasi af flere glandler, hvorfor bilateral halseksploration med subtotal PTX ofte foretrækkes. Tertiær hyperparathyreoidisme:diagnosen kan kun stilles ved erkendt længerevarende sekundær hyperparathyreoidisme. Forekommer ved: Langvarig nyreinsufficiens, evt. med dialysebehandling og nyretransplantation. Hypofosfatæmisk vitamin D resistent rachitis, som er behandlet med fosfattilskud, trods forebyggende behandling med 1-alphahydroxyleret D vitamin og kalcium. Langvarig svær D-vitaminmangel. Familiære former: se NBV vedr. multipel endokrin neoplasi. endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/2-primaer-hyperparathyreoidisme-phpt?tmpl=component&print=1&layout=default&p 8/8