Vejledning til udredning og behandling af

Transkript

1 Vejledning til udredning g behandling af Primær hyperparathyreidisme, Pstperativ sekundær hyperparathyreidisme Pstperativ hypparathyreidisme Dansk Knglemedicinsk Selskab

2 Vejledning til udredning g behandling af hyper- g hyp-parathyreidisme er udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Knglemedicinsk Selskab. Arbejdsgruppen har sammen med adskillige ad hc tilknyttede frfattere udarbejdet en række baggrundsartikler indenfr emnerne: ætilgi, patlgi, undersøgelsesmetder, diagnstik g behandling. Disse baggrundsartikler er tilgængelige på Dansk Knglemedicinsk Selskabs hjemmeside ( g vil løbende blive pdateret. Vejledningen er udarbejdet sm en versigtsartikel baseret på den aktuelle viden m hyperparathyreidisme, kmbineret med en praktisk vejledning i diagnstik g behandling af hyperparathyreidisme samt pstperativ sekundær hyperparathyreidisme g hypparathyreidisme. Vejledningen vil blive sendt i høring hs relevante specialeselskaber g myndigheder. Kmmentarer g frslag til frbedringer vil blive brugt knstruktivt i færdiggørelsen af vejledningen. Lars Rejnmark B Abrahamsen Anne Arveschug Kim Brixen Peer Christiansen Lars Blvig Hansen Lars Hyldstrup Jens-Erik Beck Jensen Bente Jespersen Bente Langdahl Lars Rlighed Peter Schwartz Tanja Sikjær Lis Stilgreen Peter Vestergaard Leif Msekilde Frsidebillede: Parathyrideaskintigrafi med tmgrafiske snit ved anvendelse SPECT/CT med hhv. et crnalt, sagitalt g- transverselt billede. Der ses et parathyrideaadenm kaudalt fr højre thyridealap 2

3 Frrd Diagnstik g behandling af primær hyperparathyreidisme (PHPT) er frbedret betydeligt gennem de sidste år. Gennem mere rutinemæssig bestemmelse af plasma calcium g parathyreideahrmn (PTH) er der skabt gde muligheder fr at identificere patienter med PHPT. Samtidig har rutinemæssig DXA skanning af hfte, clumna lumbalis g underarm, radilgisk undersøgelse af clumna g CT- eller ultralydsundersøgelse af nyrerne skabt mulighed fr at diagnsticere evt. kmplikatiner til sygdmmen. Billeddiagnstik i frm af sestamibiskintigrafi g ultralydskanning af gl. parathyreidea har fte tilladt en præcis præperativ lkalisatin af parathyreideaadenmer, således at disse patienter kan tilbydes et mere fkuseret perativt indgreb med færre kmplikatiner. Endelig er differentialdiagnstikken verfr familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) frbedret gennem rutinemæssig måling af kalcium-kreatinin clearance rati (CCCR) g genetisk analyse af CaSR genet i udvalgte tilfælde. Fruden udredning g behandling af PHPT, inkluderer vejledningen anbefalinger vedr. behandling af pstperativ hypkalcæmi pstået sm kmplikatin til parathyreideakirurgi. Evidensniveau Ved udarbejdelsen af vejledningen har DKMS vægtet grundlaget fr anbefalingerne ud fra litteraturen på baggrund af det scringssystem, der er udarbejdet ved Oxfrd Centre fr Evidence-based Medicine. Det har sjældent været muligt at bygge anbefalingerne på systematiske metaanalyser eller randmiserede kliniske undersøgelser. Evidensgradueringen er her sket ud fra de enkeltstående kliniske undersøgelser. Evidensniveauet er gradueret fra niveau I til IV efter følgende skala. Evidensniveau I: Metaanalyse/systematisk versigt ver randmiserede frsøg eller randmiserede kliniske frsøg (RCT) Evidensniveau II: Kntrlleret, ikke randmiseret frsøg. Khrteundersøgelse. Diagnstisk test. Evidensniveau III: Case-kntrl undersøgelse, tværsnitsundersøgelse Evidensniveau IV: Mindre serie, kasuistik, traditinel lærebg, traditinel versigtsartikel. Ekspertvurdering. Dkumentatin Vejledningens enkelte punkter er detaljeret i de baggrundsartikler sm denne vejledning bygger på. Baggrundsartiklerne er tilgængelige på DKMS hjemmeside ( 3

4 Frkrtelser 1,25(OH) 2 D 25OHD AMI BMD BMI Ca 2+ CCCR DXA FHH GA HDL IVU LA LDL LVM KI OR PA PTH PTHrP PTX QL RCT SPECT SHPT 1,25-dihydrxyvitamin D 25-hydrxyvitamin D Akut mykardieinfarkt Bne mineral density (knglemineraltæthed) Bdy mass index Plasma iniseret kalcium Kalcium-kreatinin-clearance rati Dual energy X-ray absrptimetry Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi Generel anæstesi High-density lipprtein Intravenøs urgrafi Lkal anæstesi Lw-density lipprtein Venstre ventrikel masse Knfidens interval Odds rati Parathyreideaadenm Parathyreideahrmn Parathyreideahrmn relateret peptid Parathyreidektmi Livskvalitet Randmiseret kntrlleret undersøgelse Single phtn emissin cmputed tmgraphy Sekundær hyperparathyreidisme 4

5 Indhldsfrtegnelse 1. Definitiner Ætilgi Spradisk primær hyperparathyreidisme Familiære frmer fr primær hyperparathyreidisme Cancer parathyreidea Patanatmi Epidemilgi Symptmer g fund Bikemiske fund Symptmer g følgesygdmme Udredning Anamnese g bjektiv undersøgelse Bikemisk udredning Supplerende paraklinisk udredning Osteprseudredning Sygdm i nyre g urinveje Udredning fr kardivaskulær sygdm Supplerende udredning Lkalisatinsdiagnstik Specialiserede undersøgelsesteknikker Udredning fr tilfældig påvist mulig c-mrbiditet Differentialdiagnstisk udredning Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) Kalcium/kreatinin clearance rati Lithiumbehandling Tertiær hyperparathyreidisme Udredning fr arvelige endkrine neplasier Cancer parathyreidea Opspring g visitatin af patienter med primær hyperparathyreidisme Almen praksis Visitatin Behandling af primær hyperparathyreidisme Kirurgisk behandling Indikatin fr parathyreidectmi Præperativ medicinsk behandling Antiresrptiv behandling frud fr parathyreidektmi Tilskud med kalcium frud fr parathyreidectmi Tilskud med D-vitamin frud fr parathyreidectmi Livsstilsfrhld Kirurgisk parathyreidektmi Bilateral halseksplratin Minimal invasiv parathyreideakirurgi Unilateral halseksplratin Fkuseret parathyrideakirurgi Patlgiske glandler i mediastinum Specialiserede peratinsteknikker Anæstesi ved parathyreidectmi Perperative prcedurer Reperatin fr primær hyperparathyreidisme Hyppighed af reperatin Tidspunkt fr reperatin

6 9.4.3 Udredning frud fr reperatin Frventet resultat ved reperatin Kirurgisk behandling af særlige patientgrupper Familiære frmer Lithiumbehandling Patienter med svær adipsitas Gravide Børn g unge Kirurgisk behandling af patienter med høj alder Kmplikatiner til parathyreideakirurgi Efterblødning g pstperative infektiner Kramper under indgreb i lkal anæstesi Recurrensparese Pstperativ sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) Pstperativt hypkalkæmi Kntrl g udredning Behandling Frbigående hyperthyreidisme Opfølgning efter parathyreidektmi Indikatin fr (supplerende) genetisk udredning Tilskud med kalcium g D-vitamin Behandling af steprse efter parathyreidektmi Justering af anden medicinsk behandling Langtidspfølgning efter parathyreidektmi Nn-perativ parathyreidectmi Ultralydsvejledt alkhlinjektin Eksperimentelle ikke perative teknikker Prgnse efter parathyreidektmi Medicinsk bservatin uden parathyreidectmi Antiresrptiv behandling ved medicinsk bservatin Behandling med calcimimetika Opfølgning hs patienter sm bserveres medicinsk Ændret behandlingsstrategi Lgistik Kvalitetssikring

7 Tabelversigt: Tabel 1. Frhld asscieret med øget risik fr udvikling af primær hyperparathyreidisme. Tabel 2. Symptmer ved primær hyperparathyreidisme Tabel 3. Mulige rganmanifestatiner g metabliske kmplikatiner Tabel 4. Anamnese g bjektiv undersøgelse Tabel 5. Bikemisk udredning Tabel 6. Paraklinisk udredning Tabel 7. Klassifikatin af pstperativ hypkalkæmi. Tabel 8. Estimering af dagligt kalkindtag fra ksten Faktabkse: Faktabks 1. Diagnstiske kriterier fr primær hyperparathyreidisme Faktabks 2. Bikemisk prfil ved sygdm i gll. parathyreidea Faktabks 3. Typiske bikemiske fund ved primær hyperparathyreidisme Faktabks 4. Præperativ lkalisatin af patlgiske parathyreideaglandler Faktabks 5. Differentialdiagnser ved primær hyperparathyreidisme Faktabks 6. Indikatin fr genetisk testning Faktabks 7. Indikatin fr parathyreidektmi Faktabks 8. Præperativ medicinsk håndtering Faktabks 9. Indikatin fr bilateral halseksplratin Faktabks 10. Medicinsk pfølgning efter parathyreidektmi Faktabks 11. Dagligt tilskud med kalcium g D-vitamin efter parathyreidektmi Faktabks 12. Langtidspfølgning efter kurativ parathyreidektmi Faktabks 13. Prgnse efter parathyridektmi Faktabks 14. Medicinsk bservatin af patienter sm ikke henvises til parathyridektmi 7

8 1. Definitiner Hyperparathyreidisme defineres sm en øget sekretin af parathyreideahrmn (PTH) fra en eller flere gll. parathyreideae på grund af: En sygelig tilstand i gll. parathyreideae med hypersekretin af PTH. Tilstanden kan underpdeles i: Primær hyperparathyreidisme (PHPT): En hyperkalkæmisk tilstand med en ufrhldsmæssig høj plasma PTH-kncentratin (hyperparathyreid hyperkalkæmi). Diagnstiske kriterier fr PHPT er anført i Faktabks 1. Tertiær hyperparathyreidisme (THPT): Hyperparathyreid hyperkalcæmi pstået på baggrund af en langvarig tilstand med sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) sm f.eks. nyreinsufficiens, nyretransplantatin, langvarig svær D-vitaminmangel eller fsfatbehandlet hypfsfatæmisk vitamin D resistent rachitis. Tilstanden mtales ikke nærmere i denne vejledning. Nrmkalkæmisk hyperparathyreidisme: Begrebet anvendes til tider i litteraturen, men er svært at adskille klinisk fra refraktær sekundær hyperparathyreidisme (1). Øger muligvis risiken fr senere udvikling af PHPT (2). Begrebet mtales ikke nærmere i denne vejledning. Et fysilgisk respns sm stimulerer sekretinen af PTH, hvrved der pstår: Sekundær hyperparathyreidisme (SHPT): En nrm- eller sjældnere hypkalkæmisk tilstand, hvr PTH er frhøjet sekundært til mangel på kalcium, D-vitamin, eller aktivt D- vitamin (1,25(OH) 2 D). Tillige kan hyperfsfatæmi frårsag SHPT (f.eks. ved nyreinsufficiens). I denne vejledning mtales kun SHPT sm frekmmer efter peratin fr PHPT (afsnit 10.4). Hypparathyreidisme (hyppt) defineres sm en hypkalkæmisk tilstand hvr PTH-kncentratinen er ufrhldsmæssig lav. I denne vejledning mtales kun pstperativ hyppt (afsnit 10.5). Den bikemiske prfil fr de frskellige frmer fr hyperparathyreidisme samt hyppt er anført i Faktabks 2. Faktabks 1. Diagnstiske kriterier fr primær hyperparathyreidisme Diagnsen sikres ved at der ved mindst 2 adskilte bldprøvetagninger påvises hyperparathyreid hyperkalkæmi: Plasma kalcium (iniseret, ttal eller albuminkrrigeret) kncentratin ver øvre referenceinterval med samtidigt Plasma PTH kncentratin i øver tredjedel, eller ver øvre grænse, fr referenceintervallet * Andre årsager til hyperparathyreid hyperkalkæmi udelukkes, jf. faktabks 5 * Med de 2. generatins assays sm hyppigst anvendes vil en plasma PTH kncentratin > 5 pml/l anses fr en ufrhldsmæssig høj PTH kncentratin, hvis der samtidigt knstateres hyperkalkæmi. 8

9 Faktabks 2. Bikemisk prfil ved sygdm i gll. parathyreidea Plasma Ca 2+ Plasma PTH Hyperparathyreidisme Primær Sekundær / Tertiær Hypparathyreidisme 2. Ætilgi Afhængigt af henvisningsmønstret er mere end 95 % af tilfældene af PHPT typisk spradisk, mens 1-5 % skyldes familiære frmer. PHPT pga. karcinmdannelse er meget sjældent (<1 %). 2.1 Spradisk primær hyperparathyreidisme I de fleste tilfælde er ætilgien ukendt. En række frhld er asscieret med en øget risik fr at udvikle PHPT (Tabel 1), men hs den enkelte patient er den knkrete betydning af sådan risikfaktrer uvist. Ved spradisk PHPT kan smatiske mutatiner i gener af betydning fr cellecyklus ftest påvises i adenmvævet, mens der ikke er rapprteret mutatiner i selve genet fr calcium sensing receptren (CaSR) (3). Ekspressinen af CaSR er dg typisk nedsat ved PHPT, hvrved set-pint øges (4;5). En sjælden årsag til spradisk PHPT er McCune-Albrights syndrm, hvr patienterne har en pstzygtisk aktiverende mutatin i GNAS1 genet (6). Tabel 1. Frhld asscieret med øget risik fr udvikling af primær hyperparathyreidisme. Spradisk Ekstern strålebehandling på halsreginen Langvarig D-vitaminmangel Nedsat funktin af vitamin D receptren (VDR) Lithiumbehandling McCune-Albrights syndrm Heriditært OMIM Multipel Endkrin Neplasi type 1 (MEN 1) OMIM Multipel Endkrin Neplasi type 2a (MEN 2a) OMIM Familiær isleret hyperparathyreidisme (FIHP) OMIM Hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet (HPT-JT) 2.2 Familiære frmer fr primær hyperparathyreidisme Kendte familiære frmer nedarves autsmal dminant g er frårsaget af mutatinerne i gener af betydning fr celledelingen, hvr mutatinen kan virke enten aktiverende eller inaktiverende på gentranskriptinen. Den hyppigste mutatin er en tabsmutatin lkaliseret til MEN-1 genet (krmsm 11) med defekt transkriptin af tumr-supressr prteinet MENIN. Dette fører til en mindsket hæmning af hvedcellernes prliferatin, hvrved der pstår hyperplasi. Mutatiner i MEN-1 genet er blevet asscieret med familiær isleret hyperparathyreidisme (FIHP), men fører sm ftest til multipel endkrin neplasi type 1 (MEN1), 9

10 hvr der tillige med PHPT gså frekmmer andre endkrine hyperfungerende tumrer (7). PHPT er dg den hyppigst manifestatin ved MEN1, sm frekmmer hs mere end 80 % af de afficerede individer. Ved aktiverende mutatiner i RET prt-ncgenet, frekmmer der ligeledes hyperfungerende endkrine tumrer (MEN type 2a), men det er kun en mindre andel af patienterne sm udvikler PHPT. I mdsætning til de fleste andre hereditære frmer fr PHPT, kan slitære adenmer være årsag til PHPT ved MEN2a (8). Mutatiner i CDC73 (HRPT2) genet er asscieret med såvel familiær isleret hyperparathyreidisme sm hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet (HPT-JT), hvr der tillige med PHPT frekmmer multiple ssificerende kæbefibrmer g evt. plycystiske nyrer g renale hamartmer (9;10). I mdsætning til andre hereditære frmer fr PHPT er mutatiner i HRPT2 genet asscieret med øget risik fr parathyreideacancer sm frekmmer hs mkring 15 % at patienterne (11-13). 2.3 Cancer parathyreidea Karcinmdannelse i gll. parathyreidea er en meget sjældent årsag til hyperparathyreid hyperkalkæmi. Omkring 25 % af patienterne er bærere af en inaktiverende mutatin i CDC73 genet, sm frårsager manglende transkriptin af tumr-supressr prteinet parafibrmin (13). Endvidere er bestråling md halsen g længerevarende SHPT blevet asscieret med en øget risik fr udvikling af c. parathyreidea (11). Se endvidere afsnit Patanatmi PHPT skyldes hs % adenm-udvikling i en enkelt gl. parathyreidea g hs % hyperplasi af flere (samtlige) kirtler. Ved adenmdannelse vkser parathyreideacellerne i et sigmidt mønster ud fra en enkelt kln af celler, mens vækstmønstret sædvanligvis er ekspnentielt ved hyperplasi. Ved de arvelige frmer ses ftest hyperplasi, sm kan være assymmetrisk, ligesm der kan frekmme adenm-udvikling i en eller flere kirtler (3). Inddeling har intet sikkert klinisk krrelat. Ved den præperative lkalisatinsdiagnstik frsøges dg differentiering mellem adenm g hyperplasi mhp.tilrettelæggelse af den kirurgiske interventin (afsnit 9). 4. Epidemilgi I Danmark diagnsticeres årligt nye tilfælde af PHPT, hvr mkring 75 % af patienterne er kvinder (14;15). Det er uvist hvrfr sygdmmen er mest udbredt hs kvinder. Sygdmmen kan frekmme i alle aldre, men ses hyppigst i års alderen hvr prævalensen blandt kvinder er estimeret til ca. 2 % (14;16;17). I Danmark er der rapprteret en øget incidens af PHPT p igennem 1980 erne g 1990 erne g parallelt hermed en øget gennemsnitsalder ved diagnsetidspunktet (fra 58 ± 17 år i 80 erne til 62 ± 16 år i 90 erne) (14). Ligeledes er det rapprteret, at plasma kalcium på diagnsetidspunktet var lavere hs danske patienter diagnsticeret i 90 erne (2,85 ± 0,28 mml/l) end hs patienter diagnsticeret i 80 erne (3,12 ± 0,47 mml/l). Dette kan sandsynligvis tilskrives en tidligere pspring af patienterne. I dag indgår bestemmelse af plasma kalcium fte sm en del af et generelt bikemisk screeningsprgram, hvrfr mange patienter nu diagnsticeres på et tidligt tidspunkt i frløbet g frud fr at de udvikler specifikke symptmer g følgetilstande til sygdmmen. 10

11 5. Symptmer g fund De fleste nydiagnsticerede patienter udviser blt en mild til mderat hyperkalkæmi (plasma Ca 2+ < 1,60 mml/l), der typisk hlder sig på et stabilt niveau gennem længere tid (ækvilibriumhyperkalkæmi) (16;18-20). Hvedparten af patienterne har ingen eller kun få symptmer (21;22). I sjældne tilfælde kan der dg tilkmme en akut hyperkalkæmisk krise. 5.1 Bikemiske fund Typiske bikemiske fund ved PHPT fremgår af Faktabks 3. Faktabks 3. Typiske bikemiske prfil ved primær hyperparathyreidisme Plasma Kalcium PTH Fsfat 25OHD 1,25(OH) 2 D Døgnurin kalcium: Plasma PTH: PHPT må mistænkes hs en patient med hyperkalkæmi g en plasma PTH kncentratin sm er frhøjet eller i øverste 1/3 af referencemrådet (typisk > 5 pml/l). Dette frdi nrmalmrådet fr PTH er dårligt defineret idet der ved fastlæggelse af referenceintervallet ikke altid er taget hensyn til, at der i beflkningen er en høj prævalens af D-vitaminmangel med sekundær hyperparathyreidisme (23-25). I diagnstisk henseende er det således ikke påkrævet at PTH kncentratinen er højere end øvre referenceinterval. Ved bestemmelse af plasma PTH anses 2. g 3. generatins PTH assays fr at være ligeværdige (23). Plasma g urin kalcium: I diagnstisk øjemed anbefales det at måle plasmakncentratinen af iniseret kalcium. Alternativt kan albuminkrrigeret ttal-kalcium bestemmes. Ved PHPT kan hyperkalkæmien primært tilskrives at den frhøjede PTH kncentratin stimulerer reabsrptin af kalcium i nyretubuli samt den aktive udpumpning af kalcium fra skelettet ver bld-knglebarrieren (26). Nettfrisætningen af kalcium fra skelettet gennem steklastisk resrptin g den øgede intestinale kalciumabsrptin er kvantitativt af mindre betydning. Trds en øget reabsrptin af kalcium i nyretubuli, er døgnudskillelse af kalcium med urinen typisk øget pga en øget filtreret mængde. Sm ftest indstiller der sig en ny ligevægtstilstand, hvr plasma kalcium ligger på et stabilt frhøjet niveau (ækvilibriumhyperkalkæmi). Plasma g urin fsfat: Mild hypfsfatæmi (plasma fsfat 0,50-0,80 mml/l) er et hyppigt fund da PTH hæmmer den tubulære reabsrptin af fsfat. D-vitaminmetabliter: D-vitamininsufficiens frekmmer hyppigere hs patienter med PHPT end i baggrundsbeflkningen (27-29). Årsagen hertil er ikke endeligt afklaret, men kan angiveligt tilskrives såvel et øget frdelingsvlumen (pga. en øget fedtmasse) sm en øget katablisering af 25OHD. Plasma 1,25(OH) 2 D kncentratinen er typisk højt i referenceintervallet eller frhøjet, da PTH stimulere den renale 1-hydrxylase (27-32). 11

12 Tillige med vennævnte bikemiske karakteristika, har patienter med PHPT fte en række metabliske kmplikatiner sm kan føre til abnrme bikemiske fund. 5.2 Symptmer g følgesygdmme I de senere år er den kliniske alvrlighed af nydiagnsticerede tilfælde aftaget g sygdmmen er hs de fleste patienter asymptmatisk eller ligsymptmatisk (21;33;34). Hyperkalkæmien kan give anledning til en række fte diffuse symptmer, mens rganspecifikke manifestatiner kun frekmmer sjældent (Tabel 2). Tabel 2. Symptmer ved primær hyperparathyreidisme. Cerebralt: Muskulært: Kardivaskulært: Abdminalt: Renalt: Skeletalt: Træthed, asteni, nedtrykt stemningsleje, hukmmelsesbesvær Nedsat kraft (besvær ved trappegang - svært ved at rejse sig fra en stl uden brug af armene) Brystsmerter, dyspnø Øvre abdminalsmerter, dyspepsi, bstipatin Plyuri, plydipsi, nyrestenssmerter Ledsmerter, rygsmerter Sm anført i Tabel 3 er PHPT asscieret med en øget risik fr en række følgetilstande g sygdmme. 12

13 Tabel 3. Mulige rganmanifestatiner g metabliske kmplikatiner ved primær hyperparathyreidisme Skelet, muskler g led: Renalt: Kardivaskulært: Metablisk: Gastrintestinalt QL / neurpsykiatriske Malign sygdm Mrtalitet BMD Frakturrisik Muskelkraft Dehydrering, Urin kalcium Nyresten g nefrkalcinse Arteriel hypertensin Ødemer (inkmpensatin) AMI, inkmpensatin g appleksi Frekmst af kalkaflejringer i mycardiet, Stense af arta- g mitralklap Venstresidig ventrikkelhypertrfi g diastlisk dysfunktin Vægt / BMI pga. fedtmasse Type 2 diabetes / insulinresistens Dyslipidæmi Plasma urat Arthritis urica Ulcussygdm Obstipatin Pancreatit Cerebral hypperfusin bedømt ved MR-/PET-scanning Depressin demens, knfusin, psykse Livskvalitet (QL) Cancerrisik / Dødelighed 13

14 6. Udredning 6.1 Anamnese g bjektiv undersøgelse I anamnesen afdækkes familiære dispsitiner til hyperkalkæmi samt tidligere diagnsticeret sygdm, med særligt fkus på anden endkrinlgisk sygdm (MEN 1 g 2a), sygdmme der kan medføre tertiær hyperparathyreidisme (nyreinsufficiens, fsfatbehandling) samt sygdm, der kan være pstået sm en kmplikatin til PHPT (Tabel 4). Aktuelle symptmer beskrives med særligt fkus på gener sm kan være relateret til hyperkalkæmi (Tabel 2). Tabel 4. Anamnese g bjektiv undersøgelse ved primær hyperparathyreidisme. Der fretages fuld jurnalptagelse, med særlig fkus på de i tabellen anførte frhld. Anamnese Familiære dispsitiner Osteprse Familiemedlemmer med hyperkalkæmi eller sm er pereret på halsen Tidligere / nuværende sygdm Tidligere halsperatin / strålebehandling md halsen Vertebrale eller perifere frakturer i vksenalder (inkl. udløsende traume) Nyresten Ulcussygdm, pancreatitis Arthritis urica anfald, kendt hyperurikæmi Kardivaskulær sygdm (inkl. hypertensin) Diabetes Hyperlipidæmi. Anden endkrinlgisk sygdm (MEN 1 g 2a) Gigtsygdm (inkl. lidelser i clumna cervicalis sm kan besværliggør peratin) Symptmer Hyperkalkæmiske gener (Tabel 2) Medicin Tbaks-/alkhlfrbrug Dagligt funktinsniveau Evt. højdereduktin siden ungdmsårene (anfør antal cm) Særligt fkus på diuretika, inkl. kmbinatinspræparater sm indehlder diuretika) Tilskud med kalcium g/eller D-vitamin (præparatnavn g dsis) Aktuel eller tidligere behandling med lithium Behandling med calcimimetica (cinacalcet) Objektiv undersøgelse Almentilstand inkl. bevidsthedsniveau g ernæringsstatus Demenssymptmer, kgnitive prblemer Hydreringsgrad Højde, vægt, BMI Bldtryk g puls Hals: Tegn på tidligere halsperatin, struma eller tumrers Clumna: Thrakal kyfse, csta-cristaafstand < 2 fingersbredder 14

15 I medicinanamnesen vægtes særligt aktuel behandling med diuretika, aktuel eller tidligere behandling med lithium samt brug af tilskud med kalcium g/eller D-vitamin (inkl. præparatnavn g dsis). Der udføres fuld bjektiv undersøgelse idet frhldene på halsen i særdeleshed vægtes, herunder m patienten har struma, frstørrede lymfeknuder, tumrer, tegn på tidligere halsperatin eller nedsat mbilitet i clumna cervicalis. Frandringer i ryggen sm kan være frenelige med steprtiske kmpressinsfrakturer samt aktuel vs. tidligere højde beskrives. 6.2 Bikemisk udredning Diagnsen sikres ved, at der ved mindst 2 adskilte bldprøvetagninger knstateres hyperparathyreid hyperkalkæmi (Faktabks 1), idet andre årsager udelukkes (Faktabks 5). Anbefalinger fr den videre bikemiske udredning er anført i Tabel 5. Den bikemiske udredning har til hensigt at afklare evt. differentialdiagnser samt at afdække mulig c-mrbiditet, herunder sygdm sm kan være frårsaget af PHPT. Tabel 5. Bikemisk udredning af patienter med primær hyperparathyreidisme a). Mest hensigtsmæssigt fretages bldprøvetagning på 2 adskilte dage hvr patienten på 2. dag afleverer en døgnurinpsamling. Det tilstræbes at evt. behandling med diuretika eller lithium sepneres 1 uge frinden. Dag 1. Bldanalyser Hæmglbin Sedimentatinsreaktin kalcium, iniseret PTH Magnesium Fsfat Natrium Kalium Kreatinin med estimeret glmerulær filtratinshastighed (egfr) Urat Basisk fsfatase TSH 25-hydrxyvitamin D 1,25-dihydrxyvitamin D b) Dag 2. Bldanalyser Ttal kalcium, iniseret kalcium PTH Kreatinin Lipidstatus (ttal klesterl, LDL- g HDL-klesterl, triglycerider) HbA1c Dag 2. Urinanalyser Døgnurin psamlet det frudgående døgn analyseres fr kalcium g kreatinin udskillelse (mml/døgn). Kalcium-kreatinin clearance rati beregnes (afsnit ) a) Ved ønske m vurdering af knglemsætningen suppleres med bestemmelse af markør fr kngleresrptinen sm f.eks.faste plasma kllagen I krydsbundne C-telpeptid fragmenter (CTX) eller urin-ntx/creatinin-rati. b) Bestemmes ved ønske m justering af dagligt kalciumindtag iht. frmdet intestinal kalciumabsrptin (afsnit 9.2.2). 15

16 6.3 Supplerende paraklinisk udredning Mhp. diagnstik af mulige kmplikatiner til PHPT anbefales et udredningsprgram sm anført i Tabel Osteprseudredning Patienterne udredes med DXA-scanning iht. anbefalingerne fra DKMS (35). Da patienter med PHPT ftest har en ufrhldsmæssig lav knglemineraltæthed (BMD) i underarmen fretages fruden scanning af clumna lumbalis g hftereginen gså scanning af distale underarm. Ved klinisk mistanke samt hs patienter ældre end 60 år anbefales udredning fr spinale frakturer med røntgen af clumna thraclumbalis (36). Dette bl.a. på baggrund af at der hs danske patienter diagnsticeret med PHPT i periden (n=226) blev påvist en eller flere kmpressinsfrakturer i clumna hs 15% (37). Kmpressinsfrakturer i clumna er i mere end 50 % af tilfældene asymptmatiske g kan derfr ikke diagnsticeres anamnestisk (38). Højdereduktinen af vertebra skal være på mindst 20 % fr at være diagnstisk fr en kmpressinsfraktur Sygdm i nyre g urinveje PHPT en kendt risikfaktr fr nyresten (39). I et nyere dansk materiale med 177 PHPT patienter undersøgt i periden , der rutinemæssigt fik fretaget CT-scanning af nyrer g urinveje sm led i den diagnstiske udredning, havde 25% (95% KI %) frkalkninger i nyrer g urinveje. Intravenøs urgrafi (IVU) har tidligere været anset fr guldstandard ved udredning fr nyrestenssygdm. Nyere prspektive undersøgelser har imidlertid vist at lavdsis CT-scanning uden brug af kntrast (tmscanning) er at fretrække (40-42). Hs patienter med akutte flankesmerter har CT-tmscanningen en diagnstisk sensitivitet på 96 % med en specificitet på 97 % g en psitiv prædiktiv værdi på 99% i frhld til diagnstik fretaget ved hjælp af multiple teknikker (42). I frhld til IVU fører en CT-scanning tillige til en bedre diagnstik af uratsten g patlgiske frandringer i nyrer g fraførende urinveje, herunder hydrnefrse g ektasi af ureter. Ultralydsscanning anbefales ikke sm standarddiagnstisk metde pga. en relativ lav sensitivitet, men kan anvendes hvis man ønsker at undgå røntgenbestråling hs f.eks. gravide Udredning fr kardivaskulær sygdm Sm standard fretages EKG ptagelse. Der er særlig grund til at være pmærksm på elektrkardigrafiske tegn på ventrikkelhypertrfi sm frekmmer med øget hyppighed hs patienter med PHPT (15). Ved mistanke m kardiel sygdm henvises til kardilgisk vurdering Supplerende udredning Der kan være behv fr supplerende rganspecifik udredning ved øvre abdminal dyspepsi, symptmer på pancreatitis, demens m.v. 16

17 Tabel 6. Paraklinisk udredning af patienter med PHPT mhp. diagnstik af kmplikatiner g c-mrbiditet samt lkalisatinsdiagnstik ved indikatin fr peratin. Undersøgelse Osteprseudredning Diagnstisk frmål DXA-scanning Røntgen af clumna thraklumbalis: T-scre bestemmes i clumna lumbalis, hfteregin g underarm Hs alle ældre end 60 år samt ved klinisk mistanke m kmpressinsfrakturer i clumna. Ved fraktur beregnes højdereduktinen. Kardivaskulær sygdm Elektrkardigram (EKG) Arrytmi, iskæmi (tidligere mykardieinfarkt), tegn på hypertrfi. Nyresygdm CT-tmscanning* af nyre g urinveje Diagnstik af evt. afløbshindring samt kalcifikatiner g andre strukturelle abnrmiteter. Lkalisatinsdiagnstik (ved indikatin fr peratin) Parathyreideaskintigrafi Ultralydsscanning af hals Begge undersøgelser anbefales mhp. at øge den diagnstiske sensitivitet. Parathyrideaskintigrafi udføres først mhp. at kunne fkuserer ultralydsundersøgelsen. Det anbefales at planar parathyreideaskintigrafi suppleres med en SPECT undersøgelse g evt. thyreideascintigrafi. Evt. supplerende undersøgelser: Røntgen af thrax Ved mistanke m hjertelungesygdm Ekkkardigrafi Røntgenundersøgelse af mulig skeletaffektin Ved frmdning m kardiel hypertrfi eller andre strukturelle/dynamiske (inkmpensatin) abnrmiteter. Ved svær PHPT kan der frekmme steclastmer (Brwn tumrs), subperisteal resrptin g resrptin al lamina dura, sm kan visualiseres ved røntgenundersøgelse. Ved mistanke m hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet fretages røntgenundersøgelse af verg underkæber. Diagnsen kan verificeres ved genetisk undersøgelse (CDC73 genet). * I særlige tilfælde kan ultralydsscanning af urinveje anvendes (f.eks. hs gravide kvinder). Hs patienter uden symptmer fra urinvejene sm indstilles til peratin kan undersøgelsen evt. udelades. 17

18 6.4 Lkalisatinsdiagnstik Anførte metder er detaljeret i et baggrundsntat udarbejdet i relatin til denne vejledning ( Ved indikatin fr PTX fretages billeddiagnstik mhp. præperative sidelkalisatin af et evt. parathyreideaadenm (PA) (Faktabx 4). Det anbefales at udføre både ultralydsundersøgelse af halsen g parathyreideaskintigrafi. Skintigrafien udføres m muligt med tillæg af single phtn emissin cmputed tmgraphy (SPECT) (43). Hvis der pnås kngruente resultater ved de 2 undersøgelser er den psitive prædiktive værdi på 97 % fr krrekt sidelkalisatin af et PA (44). Ved verensstemmende resultater vil der ftest kunne planlægges et fkuseret perativt indgreb (afsnit 9.3). Fejlkilder: Ingen af metderne visualiserer nrmale parathyrideaglandler, ligesm hyperplastiske glandler kun identificeres i begrænset mfang. Ultralydsundersøgelsen er særdeles bservatørafhængig. Billedkvaliteten er ftest sub-ptimal hs patienter med krt tyk hals. Falsk negative fund: Den hyppigste årsag er et lille adenm. Et negativt fund udelukker således ikke at patienten har et PA. Falsk psitive fund: Ved både ultralydsundersøgelse g skintigrafi kan thyrideaaedenm til tider fejltlkes sm PA, hvilket særligt udgør et diagnstisk prblem ved multindøs struma (45;46). Ved skintigrafi kan der frekmme aktivitetsretnetin i såvel benigne prcesser (eks. reaktive lymfeknuder, sarcidse g granulmer) sm maligne tumrer g evt. lymfeknudemetastaser (43;45). Faktabks 4. Præperativ lkalisatin af patlgiske parathyreideaglandler Præperativt undersøges gll. parathyreidea fr adenmdannelse med: 1. Parathyreideaskintigrafi (evt. med SPECT*) 2. Ultralydsundersøgelse af hals Hvis de 2 undersøgelser giver verensstemmende resultater er den psitive prædiktive værdi på 97 % fr krrekt sidelkalisatin af et PA * Ved udførsel af skintigrafien med SPECT bedres muligheden fr at påvise g lkalisere adenmer dette særligt hs patienter med multindøs struma, adenmer lkaliseret til mediastinum samt hs patienter, der tidligere er pereret. SPECT kan endvidere kmbineres med en lavdsis CT-scanning uden kntrast (SPECT/CT), hvrved der pnås en mere præcis anatmisk lkalisatin Specialiserede undersøgelsesteknikker Ved ønske m præcis lkalisatinsdiagnstik, sm det ikke har været muligt at pnå vha. vennævnte metder kan der evt. frsøges supplerende diagnstik med nedenstående undersøgelser. Fr nævnte metder gælder det imidlertid at de skal valideres yderligere inden deres præcise indplacering i den kliniske praksis kan afgøres. 11-C-Methinin PET/CT Parathyrideaskintigrafi Methinin er en essentiel aminsyre sm det patlgiske parathyrideavæv bruger i sin accelererede prduktin af PTH. Erfaringer er endnu begrænsede, men metden har muligvis en høj sensitivitet hs patienter hvr knventinel billeddiagnstik ikke har kunnet påvise et PA (47;48). Metden er gså anvendt ved SHPT g c. parathyridea (49-52). MR skanning af gll. parathyreidea Ved MR scanning fremtræder PA sm en bløddelsmasse med høj signal intensitet på T2-vægtet 18

19 billeder, mens signal intensiteten er lav til mderat på T1- vægtet billeder. Ved gadlinium injektin kan signalintensitet af PA øges. Der er rapprteret sensitiviteter på % ved detektin af PA. Fejlkilder mfatter bl.a. at lymfeknuder kan have samme signal karakteristika sm PA (43). 4-dimentinel CT-scanning Anvendes ikke sm rutineundersøgelse pga. en relativ høj stråledsis g behv fr brug af kntrastvæske. Der fretages billedptagelse med få mm tynde aksiale snit i den arterielle fase efter kntrastinjektin. Herved kan hypervaskulære PA visualiseres pga. en hurtig kntrastpladning med langsm udvaskning, sm gør det muligt at adskille PA fra lymfeknuder. Metdens værdi afhænger bl.a. af, m halsen kan immbiliseres, idet synke- g respiratins bevægelser fører til bevægelsesartefakter. Undersøgelsen kan især vervejes til diagnstik af ektpisk lkaliserede PA i mediastinum. I en metaanalyse blev der fundet at metden har en sensitivitet på 89% med en psitiv prædiktiv værdi på 94% (53). Præperativ venekaterisatin med PTH måling Venekaterisatin med bldprøvetagning fra specifikke vener i hals g mediastinum kan bidrage til den præperative lkalisatinsdiagnstik, særligt ved reperatin hvr ektpisk lkaliseret glandel mistænkes (54) Udredning fr tilfældig påvist mulig c-mrbiditet Ved billeddiagnstik af gll. parathyreidea visualiseres gså halsreginen g gll. thyreidea. I en prspektiv pgørelse af patienter med PHPT blev der (tilfældigt) påvist thyreideacancer hs 2% (55). Ved gennemgang af undersøgelsesresultater bør man derfr være pmærksm på mulige klde adenmer i gll. thyreidea g andre fund af mulig patlgisk betydning. 6.5 Differentialdiagnstisk udredning I differentialdiagnstisk øjemed udelukkes andre mulige frklaringer på hyperparathyreid hyperkalkæmi sm anført i Faktabks 5. Faktabks 5. Differentialdiagnser ved primær hyperparathyreidisme Hs patienter med mulig PHPT vervejes andre årsager til hyperparathyreid hyperkalkæmi, herunder: Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (afsnit 6.5.1) Behandling med thiaziddiuretika (afsnit ) Behandling med lithium (afsnit 6.5.2) Tertiær hyperparathyreidisme (afsnit 6.5.3) Arvelige endkrine neplasier (afsnit 6.5.4) Cancer parathyreidea (afsnit 6.5.5) Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) FHH nedarves autsmal dminant (OMIM ) sm en inaktiverende mutatin i genet fr den kalciumsensitive receptr (CaSR). CaSR er lkaliseret i bl.a. parathyreideaceller g nyretubuli. I gll. parathyreidea fører en nedsat følsmhed fr plasma kalciumkncentratinen til en ækvilibriumhyperkalkæmi, hvr plasma PTH er nrmalt eller frhøjet. I nyretubuli øges den tubulær reabsrptin af kalcium (56). Sygdmmen anses fr at være asymptmatisk g kræver ikke behandling. Dg er det vigtigt at stille diagnsen hs patienter med hyperkalkæmi fr at undgå unødvendig halseksplratin g ekstensive diagnstiske prcedurer. 19

20 Frekmst: Prævalensen er 2 % blandt asymptmatiske hyperkalkæmiske patienter g 10 % blandt tidligere halseksplrerede patienter, der frtsat har hyperkalkæmi. Udredning: Alle patienter med mulig PHPT udredes præperativt fr FHH idet der fretages Afklaring af mulig familieanamnese til hyperkalkæmi/peratiner på halsen Bestemmelse af kalcium/kreatinin-clearance rati (se nedenfr) Indikatin fr genetisk testning er anført i Faktabks 6 (57;58). Der er til dat beskrevet mere end 100 inaktiverende mutatiner sm kan frårsage FHH (59;60). Det er dg sandsynligt, at der findes yderligere mutatiner sm frhåndenværende ikke kan identificeres ved genetisk testning. Hs patienter med fæntypisk FHH (kalcium/kreatinin-clearance rati < 0,02), hvr der ikke er påvist mutatiner i CaSR-genet, anbefales screening af 1. grads familiemedlemmer med bestemmelse af plasma kalcium g kalcium/kreatinin-clearance rati. Hvis der hs familiemedlemmer påvises bikemiske frhld sm hs indekspersnen, kan det tale fr en familiær frm fr hyperkalkæmi. Andre arvelige frmer fr hyperkalkæmi må da vervejes, men i de fleste tilfælde vil FHH være den mest sandsynlige årsag. I sjældne tilfælde er der påvist autantistffer sm årsag til hypkalkurisk hyperkalkæmi (61;62) Kalcium/kreatinin clearance rati Ratien bestemmes mhp. differentialdiagnstiske afklaring i frhld til FHH. Kalcium/kreatinin clearance rati beregnes på psamlet døgnurin g bldprøver fra samme døgn sm: du-kalcium (mml) x P-kreatinin (mml/l) P-ttal-kalcium (mml/l) x du-kreatinin (mml) hvr plasma kalcium er ttal (evt. albuminkrrigeret) kalcium. Medicinjustering frud fr urinpsamling: Behandling med lithium g diuretika samt tilskud med kalk g D- vitamin pauseres 1 uge frud fr døgnurinpsamling. Hvis dette anses fr uhensigtsmæssigt kan der i stedet udføres genetisk test fr inaktiverende mutatiner i CaSR-genet. Fejlkilder: Behandling med lithium g thiaziddiuretika, betydelig nyrefunktinsnedsættelse samt svær D- vitaminmangel kan føre til nedsat kalcium/kreatinin clerance rati, mens rati øges ved behandling med lpdiuretika. Hs ngle patienter fører behandling med thiaziddiuretika tillige til en øget plasmakncentratin af kalcium g PTH [25]. Effekten af diuretikbehandling er dsisafhængig (63). Frtlkning: Ved en rati < 0.02 eller hvr en eller flere af vennævnte fejlkilder kan gøre sig gældende anbefales CaSR recepter gen analyse (64). Faktabks 6. Indikatin fr genetisk testning fr inaktiverende mutatiner i CaSR-genet (FHH): Ved kalcium/kreatinin-clearance rati < 0,02 Hs gravide Hvis pausering af behandling med diuretika eller lithium er uhensigtsmæssig under psamling af døgnurin Ved svær D-vitaminmangel, hvr man ikke ønsker at afvente krrektin heraf Ved familieanamnese med hyperkalkæmi Hs tidligere pererede patienter, med pstperativt hyperkalkæmi trds tilsyneladende vellykket parathyreidektmi 20

21 6.5.2 Lithiumbehandling Lithium virker calcilytisk på CaSR hvrved PTH-sekretinen stimuleres g den renale tubulære reabsrptin af kalcium mindskes. Kalcium/kreatinin clearance rati er typisk lav sm ved FHH. Hs ca % af lithiumbehandlede patienter ses en mild hyperkalkæmi (plasma Ca 2+ < 1,45 mml/l), der svinder ved sepnering. Hs enkelte persisterer den hyperparathyreide hyperkalkæmi imidlertid efter sepnering af behandlingen, hvr hyperplasi frekmmer med en større hyppighed ( 30%) end det almindeligvis er tilfældet hs patienter med PHPT. Det anbefales at evt. sepnering / substitutin af lithiumbehandling fretages i tæt samarbejde med den læge sm frestår patientens lithiumbehandling (psykiater). Hvis det ikke er frsvarligt at sepnere behandlingen, eller hvis hyperkakcæmi persistere efter phør med lithiumbehandling må indikatinen fr parathyreidectmi vurderes ud fra m det anses fr sandsynligt at kliniske symptmer/manifestatiner hs den knkrete patient kan tilskrives den hyperparathyreide hyperkalkæmi (65). Prcedure fr præperativ lkalisatinsdiagnstik g peratin er anført i afsnit Tertiær hyperparathyreidisme Diagnsen kan kun stilles ved erkendt længerevarende sekundær hyperparathyreidisme. Patgenesen er at langvarig stimulatin af alle parathyreideakirtler fører til diffus hyperplasi med autnmi af disse g dermed hyperkalkæmi. Dette ses i praksis ved Langvarig nyreinsufficiens, evt. med dialysebehandling g nyretransplantatin. Hypfsfatæmisk vitamin D resistent rachitis sm er behandlet med fsfattilskud, trds frebyggende behandling med 1-alphahydrxyleret D vitamin g kalcium. Langvarig svær D-vitaminmangel Udredning fr arvelige endkrine neplasier. I sjældne tilfælde kan PHPT være frårsaget af en arvelige endkrine neplasi (afsnit 2.2). På baggrund heraf anbefales det i udvalgte tilfælde at udføre genetisk testning fr mutatiner i MEN-1 genet, RET prtncgenet g/eller CDC73 genet (66;67): Hs patienter med PHPT sm tillige har en hypfysetumr (prlactinm) eller en neurendkrin tumr. Hs patienter med PHPT sm har fået påvist medullært thyreideakarcinm, phæchrmcytm eller sm har en marfanid phentype. Ved familiær phbning af PHPT. Ved tilstedeværelse af multiple ssificerende kæbefibrmer, plycystiske nyrer g/eller renale hamartmer (hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet, CDC73 genet). Hs yngre patienter (<50 år), hvr der ved peratin er knstateret flerglandelsygdm med hyperplasi eller flere adenmer. Mutatiner i RET prtnkgenet kan dg fører til at der blt et slitært adenm. Frtlkning: Resultaterne fra genetiske tests bør frtlkes i samarbejde med klinisk genetiker eller endkrinlg med særlig viden indenfr mrådet (68;69). Ved psitive test bør der fretages familiepspring. 21

22 6.5.5 Cancer parathyreidea Karcinmdannelse i gll. parathyreidea er en meget sjælden årsag til hyperparathyreid hyperkalkæmi. Oftest er det ikke muligt at diagnsticere sygdmmen præperativt med mindre, der er tegn på metastasering. Ved c. parathyreidea ses ftest med svær hyperkalkæmi g deraf følgende symptmer. Med mindre der er tegn på metastasering eller kapselgennemvækst, kan det histpatlgisk være vanskeligt at adskille karcinmer fra benigne adenmer, men brug af immunhistkemiske metder kan være til hjælp, hvr manglende farvning fr parafibrmin tyder på maligne frandringe (11;70). Omkring 25 % af patienterne med spradisk c. parathyreidea er bærere af en mutatin i CDC73 genet, hvrfr genetisk testning af 1. grads slægtninge tilrådes, hvis mutatinen er påvist hs indekspersnen (13). 22

23 7. Opspring g visitatin af patienter med primær hyperparathyreidisme 7.1 Almen praksis Den hyppigste årsag til hypercalcæmi i beflkningen er PHPT. Den hyppigste årsag i et hspitalklientel er malign sygdm. De fleste patienter med PHPT bliver identificeret i almen praksis med påvisning af hyperparathyreid hyperkalcæmi. Da patienter med mild til mderat hyperkalcæmi ftest kun frembyder milde (uspecifikke) symptmer kan det være vanskeligt at få mistanke m tilstedeværelse af sygdmmen ud fra en klinisk vurdering. I det mfang der fretages bikemisk screening mhp. diagnstik af (ikke erkendt) sygdm anbefales det at medtage måling af plasmakncentratinen af iniseret eller albuminkrrigeret kalcium. Ved hyperkalcæmi gentages målingen (med bestemmelse af iniseret kalcium) g der suppleres med måling af plasma PTH (Fig. 1). Ved hyperparathyreid hyperkalkæmi henvises til udredning i endkrinlgisk regi. Figur 1. Patientfrløb ved primær hyperparathyreidisme Hyperkalkæmi (frhøjet iniseret eller albuminkrrigeret plasma kalcium) Verificering Måling af plasma iniseret kalcium g PTH (Evt. thiaziddiuretika pauseres m muligt 1 uge frinden) Hyperkalkæmi med frhøjet P-PTH* Hyperkalkæmi med lav P-PTH Almen praksis Sygehus Almen praksis Endkrinlgisk afdeling mhp. udredning fr PHPT Kirurgi Endkrinlgisk afdeling Opfølgning 1-2 år pstperativt Almen praksis Kntrl af plasma kalcium hvert 2-3 år Nn-parathyrid hyperkalkæmi. Overveje: Malign sygdm (inkl. myelmatse) Frgiftning med A- g D-vitamin Sarcidse Immbilisatin Thyrtksikse * ) øverste 1/3 af referencemrådet (> 5 pml/l) 23

24 7.2 Visitatin De fleste patienter med PHPT har en stabil ækvilibriumshyperkalkæmi g kan udredes i ambulant regi (19). Afhængig af graden af hyperkalkæmi, nyrefunktin samt symptmatlgi anbefales dg et accelereret frløb ved tegn på svær sygdm, herunder: Akut indlæggelse med subakut peratin anbefales ved tegn på hyperkalkæmisk krise defineret sm: Plasma kalcium > 4,00 mml /l (Ca 2+ > 2,0 mml/l), eller Plasma kalcium > 3,50 mml/l (Ca 2+ > 1,8 mml/l) g egfr < 30 ml/min, eller hyperkalkæmiske symptmer. Et accelereret udredningsfrløb anbefales ved tegn på betydelig sygdm, herunder P-Ca 2+ > 1,60 mml/l med samtidig egfr<60 ml/min g/eller hyperkalkæmiske symptmer Graviditet 24

25 8. Behandling af primær hyperparathyreidisme Parathyreidektmi (PTX) med eliminatin af den/de glandler sm frårsager hyperparathyreid hyperkalkæmi er eneste kurative behandling g bør derfr altid vervejes hs patienter med PHPT. Kirurgisk PTX er mtalt i afsnit 9. Ikke kirurgisk PTX anvendes kun sjældent mtales i afsnit 12 Medicinsk bservatin kan vervejes hs patienter med asymptmatisk PHPT g hs patienter hvr kurativ PTX ikke kan gennemføres mtales i afsnit 14 25

26 9. Kirurgisk behandling 9.1 Indikatin fr parathyreidectmi Ved en internatinal knsensus- knference i år 2009 er der udarbejdet guidelines fr henvisning af patienter med asymptmatisk PHPT til PTX (71-73). I guidelines understreges det, at PTX altid bør vervejes hs patienter med PHPT, da indgrebet frventelig fører til, at sygdmmen kureres hs mere end 90 % (ftest >95 %) af patienterne (74;75). I særdeleshed er der grund til at henvise patienter til PTX, hvis de pfylder et eller flere af de kriterier, sm er anført i faktabks 7. Det bemærkes, at manglende visualisering af evt. frstørrede glandler ved præperativ lkalisatinsdiagnstik ikke taler imd at der frsøges kurativ kirurgisk behandling (72). Faktabks 7. Indikatin fr parathyreidektmi (PTX)* PTX er eneste kurative behandling g bør vervejes hs alle patienter med PHPT ** PTX anbefales ved: Ved plasma Ca 2+ > 1,45 mml/l Ved mild hyperkalkæmi (Ca 2+ < 1,45 mml/l) anbefales PTX i særdeleshed ved: Alder < 50 år Anamnese med lavenergifraktur, nyrestensanfald, gastrintestinalt ulcus, AMI g pankreatitis Symptmer sm sandsynligvis kan tilskrives hyperkalkæmi/phpt (Tabel 2) Kreatinin clearance (egfr) < 60 ml/min BMD T-scre < - 2,5 i lumbalclumna, hfte eller distale underarm Rtg. af clumna: Kmpressinsfraktur (lavenergi) med højdereduktin > 20 % CT-skanning (eller tilsvarende us.): Nyresten eller nefrkalcinse. Tilstedeværelse af sygdm, sm er asscieret til PHPT, kan tillige tale fr at PTX fretrækkes frem fr bservatin ***, herunder 1. Kardivaskulær sygdm, inkl. arteriel hypertensin, arthersklertiske manifestatiner g venstresidig ventrikkelhypertrfi. 2. Metablisk sygdm, inkl. hyperglycæmi (type 2 diabetes), hyperlipidæmi, hyperurikæmi (arthritis urica). 3. Neurpsykiatrisk sygdm, herunder depressin. * Mdificeret på baggrund af guidelines fra The Third Internatinal Wrkshp n the Management f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism (71-73) ** Indikatinen hs ældre g svagelige styrkes hvis den præperative lkalisatin af adenm er sikker (knkrdans mellem ultralyd g parathyreideaskintigrafi) da patienten så kan tilbydes et fkuseret indgreb.. *** Ngle, men ikke alle khrtestudier med pstperativ pfølgning har vist gunstige effekter. 26

27 9.2 Præperativ medicinsk behandling Fr patienter sm henvises til PTX tilrådes frhldsregler sm anført i faktabks 8 i periden fra diagnsen er stillet g frem til peratinstidspunktet. Medicinsk behandling af patienter sm ikke umiddelbart henvises til peratin er beskrevet i afsnit Antiresrptiv behandling frud fr parathyreidektmi Behandling med lægemidler sm mindsker knglemsætningen må teretisk frmdes at øge risiken fr pstperativ hypkalkæmi. Til dat er der imidlertid kun publiceret få (retrspektive) studier, sm har rapprteret mdstridende resultater desangående (76-78). Da de fleste antiresrptive lægemidler depneres i knglevævet g udøver effekt længe efter phør af behandlingen (79), vil evt. sepnering umiddelbart frud fr PTX næppe være af klinisk betydning. På baggrund heraf anbefales: Allerede iværksat behandling af steprse med antiresrptive lægemidler frtsættes, men bør ikke iværksættes frud fr PTX (Evidensniveau IV) Tilskud med kalcium frud fr parathyreidectmi Et relativt højt kalciumindtag ( mg/dag) øger ikke plasma kalcium i frhld til et lavere dagligt indtag, hvrimd et lavt indtag kan føre til et øget PTH niveau g muligvis øge risiken fr nyresten (80;81). Sm udgangspunkt anbefales: Et dagligt indtag af kalk (fra kst g ksttilskud) på mkring mg. (Evidensniveau IV) Hs patienter med en frhøjet plasmakncentratin af 1,25(OH) 2 D er døgnurinudskillelsen af kalcium øget (81). Mhp. at mindske graden af hyperkalkuri, anbefales: Hs patienter med plasma 1,25(OH) 2 D- ver øvre referenceinterval tilstræbes et lavere indtag af kalcium (4-600 mg/dag). (Evidensniveau IV) Opmærksmheden henledes på at evt. ksttilskud med kalcium bør pauseres i relatin til den bikemiske udredning Tilskud med D-vitamin frud fr parathyreidectmi D-vitamindeficiens (plasma 25OHD < 25 nml/l) g insufficiens (plasma 25OHD < 50 nml/l) frekmmer hyppigere hs patienter med PHPT end i baggrunds-beflkningen (27-29), medens plasma 1,25(OH) 2 D er højere (afsnit 5.1). Plasma PTH g kalcium kncentratinen såvel sm kncentratinen af bikemiske knglemarkører samt vægten af adenmer fjernet ved parathyreidektmier er typisk højere hs patienter med PHPT g D-vitaminmangel end hs patienter med en sufficient D-vitaminstatus (27;82-86). Tillige er der rapprteret en invers assciatin mellem den præperative kncentratin af 25OHD g risik fr pstperativt symptmgivende hypkalkæmi g SHPT (87;88). Hs enkelte patienter øger præperativt tilskud med D-vitamin plasma g urin kalcium (89;90). Der freligger ikke data fra RCT, sm har undersøgt effekter af præperativ substitutinsbehandling med D-vitamin (30;91). Det anbefales: D-vitamininsufficiens bør undgås hs patienter med PHPT, hvrfr et dagligt tilskud på μg D 3 -vitamin tilrådes ved P-25OHD < 50 nml/l (71) Livsstilsfrhld Dehydrering g immbilisatin bør undgås da dette kan føre til frværring af hyperkalkæmi g nyrefunktinspåvirkning. På baggrund heraf tilrådes franstaltninger sm anført i faktabks 8. (Evidensniveau II) 27

28 Faktabks 8. Præperativ medicinsk håndtering af patienter med primær hyperparathyreidisme På diagnsetidspunktet fretages: Revurdering af farmaklgisk behandling: Sepnering af behandling med thiaziddiuretika Om muligt sepneres lithiumbehandling Allerede iværksat steprsebehandling med antiresrptive lægemidler frtsættes, men bør ikke iværksættes frud fr PTX * Sm udgangspunkt anbefales et dagligt indtag af kalk (fra kst g ksttilskud) på mkring mg ** D-vitamininsufficiens bør undgås hs patienter med PHPT, hvrfr et dagligt tilskud på μg D 3 -vitamin tilrådes ved P-25OHD < 50 nml/l Livsstilsfrhld sm øger risiken fr dehydrering g dermed frværring af hyperkalkæmi g nyrefunktinspåvirkning bør undgås, hvrfr patienter med PHPT tilrådes: Et sufficient væskeindtag (2-3 liter/dag), i det dehydrering bør undgås (f.eks.ved infektiner g verbehandling med diuretika) At immbilisatin bør undgås * Hs patienter hvr der planlægges medicinsk bservatin (uden umiddelbar henvisning til PTX), kan antiresrptiv behandling være indiceret (jf. afsnit 14.1). ** Ved en plasmakncentratin af 1,25(OH) 2D ver øvre referenceinterval reduceres indtaget af kalcium til mg/dag 9.3 Kirurgisk parathyreidektmi Afhængig af den præperative lkalisatinsdiagnstik (afsnit 6.4) samt kendskab til ætilgi, planlægges et perative indgreb med den mindst mulige invasive prcedure (92), sm: Bilateral halseksplratin Minimal invasiv parathyreideakirurgi Unilateral halseksplratin Et fkuseret indgreb Patlgiske kirtler fjernes skånsm in tt. Læderes kirtlen risikeres udsæd af patlgisk væv Bilateral halseksplratin Ved prceduren fretages dbbeltsidig halseksplratin med frilægning af alle fire parathyreideakirtler gennem en hudincisin på ca. 4-6 cm i midtlinjen. I udvalgte tilfælde med hyperplasi/flerglandelsygdm fretages subttal PTX med fjernelse af 3-3½ glandel, herunder ved Hyperplasi (herunder ved tertiær hyperparathyreidisme) Familiære frmer fr PHPT (afsnit 2.2 g 6.5.4) Lithiuminduceret PHPT (afsnit 6.5.2) (93;94) 28