Vejledning til udredning og behandling af

Transkript

1 Vejledning til udredning g behandling af Primær hyperparathyreidisme, Pstperativ sekundær hyperparathyreidisme Pstperativ hypparathyreidisme Dansk Knglemedicinsk Selskab

2 Vejledning til udredning g behandling af hyper- g hyp-parathyreidisme er udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Knglemedicinsk Selskab. Arbejdsgruppen har sammen med adskillige ad hc tilknyttede frfattere udarbejdet en række baggrundsartikler indenfr emnerne: ætilgi, patlgi, undersøgelsesmetder, diagnstik g behandling. Disse baggrundsartikler er tilgængelige på Dansk Knglemedicinsk Selskabs hjemmeside ( g vil løbende blive pdateret. Vejledningen er udarbejdet sm en versigtsartikel baseret på den aktuelle viden m hyperparathyreidisme, kmbineret med en praktisk vejledning i diagnstik g behandling af hyperparathyreidisme samt pstperativ sekundær hyperparathyreidisme g hypparathyreidisme. Vejledningen vil blive sendt i høring hs relevante specialeselskaber g myndigheder. Kmmentarer g frslag til frbedringer vil blive brugt knstruktivt i færdiggørelsen af vejledningen. Lars Rejnmark B Abrahamsen Anne Arveschug Kim Brixen Peer Christiansen Lars Blvig Hansen Lars Hyldstrup Jens-Erik Beck Jensen Bente Jespersen Bente Langdahl Lars Rlighed Peter Schwartz Tanja Sikjær Lis Stilgreen Peter Vestergaard Leif Msekilde Frsidebillede: Parathyrideaskintigrafi med tmgrafiske snit ved anvendelse SPECT/CT med hhv. et crnalt, sagitalt g- transverselt billede. Der ses et parathyrideaadenm kaudalt fr højre thyridealap 2

3 Frrd Diagnstik g behandling af primær hyperparathyreidisme (PHPT) er frbedret betydeligt gennem de sidste år. Gennem mere rutinemæssig bestemmelse af plasma calcium g parathyreideahrmn (PTH) er der skabt gde muligheder fr at identificere patienter med PHPT. Samtidig har rutinemæssig DXA skanning af hfte, clumna lumbalis g underarm, radilgisk undersøgelse af clumna g CT- eller ultralydsundersøgelse af nyrerne skabt mulighed fr at diagnsticere evt. kmplikatiner til sygdmmen. Billeddiagnstik i frm af sestamibiskintigrafi g ultralydskanning af gl. parathyreidea har fte tilladt en præcis præperativ lkalisatin af parathyreideaadenmer, således at disse patienter kan tilbydes et mere fkuseret perativt indgreb med færre kmplikatiner. Endelig er differentialdiagnstikken verfr familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) frbedret gennem rutinemæssig måling af kalcium-kreatinin clearance rati (CCCR) g genetisk analyse af CaSR genet i udvalgte tilfælde. Fruden udredning g behandling af PHPT, inkluderer vejledningen anbefalinger vedr. behandling af pstperativ hypkalcæmi pstået sm kmplikatin til parathyreideakirurgi. Evidensniveau Ved udarbejdelsen af vejledningen har DKMS vægtet grundlaget fr anbefalingerne ud fra litteraturen på baggrund af det scringssystem, der er udarbejdet ved Oxfrd Centre fr Evidence-based Medicine. Det har sjældent været muligt at bygge anbefalingerne på systematiske metaanalyser eller randmiserede kliniske undersøgelser. Evidensgradueringen er her sket ud fra de enkeltstående kliniske undersøgelser. Evidensniveauet er gradueret fra niveau I til IV efter følgende skala. Evidensniveau I: Metaanalyse/systematisk versigt ver randmiserede frsøg eller randmiserede kliniske frsøg (RCT) Evidensniveau II: Kntrlleret, ikke randmiseret frsøg. Khrteundersøgelse. Diagnstisk test. Evidensniveau III: Case-kntrl undersøgelse, tværsnitsundersøgelse Evidensniveau IV: Mindre serie, kasuistik, traditinel lærebg, traditinel versigtsartikel. Ekspertvurdering. Dkumentatin Vejledningens enkelte punkter er detaljeret i de baggrundsartikler sm denne vejledning bygger på. Baggrundsartiklerne er tilgængelige på DKMS hjemmeside ( 3

4 Frkrtelser 1,25(OH) 2 D 25OHD AMI BMD BMI Ca 2+ CCCR DXA FHH GA HDL IVU LA LDL LVM KI OR PA PTH PTHrP PTX QL RCT SPECT SHPT 1,25-dihydrxyvitamin D 25-hydrxyvitamin D Akut mykardieinfarkt Bne mineral density (knglemineraltæthed) Bdy mass index Plasma iniseret kalcium Kalcium-kreatinin-clearance rati Dual energy X-ray absrptimetry Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi Generel anæstesi High-density lipprtein Intravenøs urgrafi Lkal anæstesi Lw-density lipprtein Venstre ventrikel masse Knfidens interval Odds rati Parathyreideaadenm Parathyreideahrmn Parathyreideahrmn relateret peptid Parathyreidektmi Livskvalitet Randmiseret kntrlleret undersøgelse Single phtn emissin cmputed tmgraphy Sekundær hyperparathyreidisme 4

5 Indhldsfrtegnelse 1. Definitiner Ætilgi Spradisk primær hyperparathyreidisme Familiære frmer fr primær hyperparathyreidisme Cancer parathyreidea Patanatmi Epidemilgi Symptmer g fund Bikemiske fund Symptmer g følgesygdmme Udredning Anamnese g bjektiv undersøgelse Bikemisk udredning Supplerende paraklinisk udredning Osteprseudredning Sygdm i nyre g urinveje Udredning fr kardivaskulær sygdm Supplerende udredning Lkalisatinsdiagnstik Specialiserede undersøgelsesteknikker Udredning fr tilfældig påvist mulig c-mrbiditet Differentialdiagnstisk udredning Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) Kalcium/kreatinin clearance rati Lithiumbehandling Tertiær hyperparathyreidisme Udredning fr arvelige endkrine neplasier Cancer parathyreidea Opspring g visitatin af patienter med primær hyperparathyreidisme Almen praksis Visitatin Behandling af primær hyperparathyreidisme Kirurgisk behandling Indikatin fr parathyreidectmi Præperativ medicinsk behandling Antiresrptiv behandling frud fr parathyreidektmi Tilskud med kalcium frud fr parathyreidectmi Tilskud med D-vitamin frud fr parathyreidectmi Livsstilsfrhld Kirurgisk parathyreidektmi Bilateral halseksplratin Minimal invasiv parathyreideakirurgi Unilateral halseksplratin Fkuseret parathyrideakirurgi Patlgiske glandler i mediastinum Specialiserede peratinsteknikker Anæstesi ved parathyreidectmi Perperative prcedurer Reperatin fr primær hyperparathyreidisme Hyppighed af reperatin Tidspunkt fr reperatin

6 9.4.3 Udredning frud fr reperatin Frventet resultat ved reperatin Kirurgisk behandling af særlige patientgrupper Familiære frmer Lithiumbehandling Patienter med svær adipsitas Gravide Børn g unge Kirurgisk behandling af patienter med høj alder Kmplikatiner til parathyreideakirurgi Efterblødning g pstperative infektiner Kramper under indgreb i lkal anæstesi Recurrensparese Pstperativ sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) Pstperativt hypkalkæmi Kntrl g udredning Behandling Frbigående hyperthyreidisme Opfølgning efter parathyreidektmi Indikatin fr (supplerende) genetisk udredning Tilskud med kalcium g D-vitamin Behandling af steprse efter parathyreidektmi Justering af anden medicinsk behandling Langtidspfølgning efter parathyreidektmi Nn-perativ parathyreidectmi Ultralydsvejledt alkhlinjektin Eksperimentelle ikke perative teknikker Prgnse efter parathyreidektmi Medicinsk bservatin uden parathyreidectmi Antiresrptiv behandling ved medicinsk bservatin Behandling med calcimimetika Opfølgning hs patienter sm bserveres medicinsk Ændret behandlingsstrategi Lgistik Kvalitetssikring

7 Tabelversigt: Tabel 1. Frhld asscieret med øget risik fr udvikling af primær hyperparathyreidisme. Tabel 2. Symptmer ved primær hyperparathyreidisme Tabel 3. Mulige rganmanifestatiner g metabliske kmplikatiner Tabel 4. Anamnese g bjektiv undersøgelse Tabel 5. Bikemisk udredning Tabel 6. Paraklinisk udredning Tabel 7. Klassifikatin af pstperativ hypkalkæmi. Tabel 8. Estimering af dagligt kalkindtag fra ksten Faktabkse: Faktabks 1. Diagnstiske kriterier fr primær hyperparathyreidisme Faktabks 2. Bikemisk prfil ved sygdm i gll. parathyreidea Faktabks 3. Typiske bikemiske fund ved primær hyperparathyreidisme Faktabks 4. Præperativ lkalisatin af patlgiske parathyreideaglandler Faktabks 5. Differentialdiagnser ved primær hyperparathyreidisme Faktabks 6. Indikatin fr genetisk testning Faktabks 7. Indikatin fr parathyreidektmi Faktabks 8. Præperativ medicinsk håndtering Faktabks 9. Indikatin fr bilateral halseksplratin Faktabks 10. Medicinsk pfølgning efter parathyreidektmi Faktabks 11. Dagligt tilskud med kalcium g D-vitamin efter parathyreidektmi Faktabks 12. Langtidspfølgning efter kurativ parathyreidektmi Faktabks 13. Prgnse efter parathyridektmi Faktabks 14. Medicinsk bservatin af patienter sm ikke henvises til parathyridektmi 7

8 1. Definitiner Hyperparathyreidisme defineres sm en øget sekretin af parathyreideahrmn (PTH) fra en eller flere gll. parathyreideae på grund af: En sygelig tilstand i gll. parathyreideae med hypersekretin af PTH. Tilstanden kan underpdeles i: Primær hyperparathyreidisme (PHPT): En hyperkalkæmisk tilstand med en ufrhldsmæssig høj plasma PTH-kncentratin (hyperparathyreid hyperkalkæmi). Diagnstiske kriterier fr PHPT er anført i Faktabks 1. Tertiær hyperparathyreidisme (THPT): Hyperparathyreid hyperkalcæmi pstået på baggrund af en langvarig tilstand med sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) sm f.eks. nyreinsufficiens, nyretransplantatin, langvarig svær D-vitaminmangel eller fsfatbehandlet hypfsfatæmisk vitamin D resistent rachitis. Tilstanden mtales ikke nærmere i denne vejledning. Nrmkalkæmisk hyperparathyreidisme: Begrebet anvendes til tider i litteraturen, men er svært at adskille klinisk fra refraktær sekundær hyperparathyreidisme (1). Øger muligvis risiken fr senere udvikling af PHPT (2). Begrebet mtales ikke nærmere i denne vejledning. Et fysilgisk respns sm stimulerer sekretinen af PTH, hvrved der pstår: Sekundær hyperparathyreidisme (SHPT): En nrm- eller sjældnere hypkalkæmisk tilstand, hvr PTH er frhøjet sekundært til mangel på kalcium, D-vitamin, eller aktivt D- vitamin (1,25(OH) 2 D). Tillige kan hyperfsfatæmi frårsag SHPT (f.eks. ved nyreinsufficiens). I denne vejledning mtales kun SHPT sm frekmmer efter peratin fr PHPT (afsnit 10.4). Hypparathyreidisme (hyppt) defineres sm en hypkalkæmisk tilstand hvr PTH-kncentratinen er ufrhldsmæssig lav. I denne vejledning mtales kun pstperativ hyppt (afsnit 10.5). Den bikemiske prfil fr de frskellige frmer fr hyperparathyreidisme samt hyppt er anført i Faktabks 2. Faktabks 1. Diagnstiske kriterier fr primær hyperparathyreidisme Diagnsen sikres ved at der ved mindst 2 adskilte bldprøvetagninger påvises hyperparathyreid hyperkalkæmi: Plasma kalcium (iniseret, ttal eller albuminkrrigeret) kncentratin ver øvre referenceinterval med samtidigt Plasma PTH kncentratin i øver tredjedel, eller ver øvre grænse, fr referenceintervallet * Andre årsager til hyperparathyreid hyperkalkæmi udelukkes, jf. faktabks 5 * Med de 2. generatins assays sm hyppigst anvendes vil en plasma PTH kncentratin > 5 pml/l anses fr en ufrhldsmæssig høj PTH kncentratin, hvis der samtidigt knstateres hyperkalkæmi. 8

9 Faktabks 2. Bikemisk prfil ved sygdm i gll. parathyreidea Plasma Ca 2+ Plasma PTH Hyperparathyreidisme Primær Sekundær / Tertiær Hypparathyreidisme 2. Ætilgi Afhængigt af henvisningsmønstret er mere end 95 % af tilfældene af PHPT typisk spradisk, mens 1-5 % skyldes familiære frmer. PHPT pga. karcinmdannelse er meget sjældent (<1 %). 2.1 Spradisk primær hyperparathyreidisme I de fleste tilfælde er ætilgien ukendt. En række frhld er asscieret med en øget risik fr at udvikle PHPT (Tabel 1), men hs den enkelte patient er den knkrete betydning af sådan risikfaktrer uvist. Ved spradisk PHPT kan smatiske mutatiner i gener af betydning fr cellecyklus ftest påvises i adenmvævet, mens der ikke er rapprteret mutatiner i selve genet fr calcium sensing receptren (CaSR) (3). Ekspressinen af CaSR er dg typisk nedsat ved PHPT, hvrved set-pint øges (4;5). En sjælden årsag til spradisk PHPT er McCune-Albrights syndrm, hvr patienterne har en pstzygtisk aktiverende mutatin i GNAS1 genet (6). Tabel 1. Frhld asscieret med øget risik fr udvikling af primær hyperparathyreidisme. Spradisk Ekstern strålebehandling på halsreginen Langvarig D-vitaminmangel Nedsat funktin af vitamin D receptren (VDR) Lithiumbehandling McCune-Albrights syndrm Heriditært OMIM Multipel Endkrin Neplasi type 1 (MEN 1) OMIM Multipel Endkrin Neplasi type 2a (MEN 2a) OMIM Familiær isleret hyperparathyreidisme (FIHP) OMIM Hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet (HPT-JT) 2.2 Familiære frmer fr primær hyperparathyreidisme Kendte familiære frmer nedarves autsmal dminant g er frårsaget af mutatinerne i gener af betydning fr celledelingen, hvr mutatinen kan virke enten aktiverende eller inaktiverende på gentranskriptinen. Den hyppigste mutatin er en tabsmutatin lkaliseret til MEN-1 genet (krmsm 11) med defekt transkriptin af tumr-supressr prteinet MENIN. Dette fører til en mindsket hæmning af hvedcellernes prliferatin, hvrved der pstår hyperplasi. Mutatiner i MEN-1 genet er blevet asscieret med familiær isleret hyperparathyreidisme (FIHP), men fører sm ftest til multipel endkrin neplasi type 1 (MEN1), 9

10 hvr der tillige med PHPT gså frekmmer andre endkrine hyperfungerende tumrer (7). PHPT er dg den hyppigst manifestatin ved MEN1, sm frekmmer hs mere end 80 % af de afficerede individer. Ved aktiverende mutatiner i RET prt-ncgenet, frekmmer der ligeledes hyperfungerende endkrine tumrer (MEN type 2a), men det er kun en mindre andel af patienterne sm udvikler PHPT. I mdsætning til de fleste andre hereditære frmer fr PHPT, kan slitære adenmer være årsag til PHPT ved MEN2a (8). Mutatiner i CDC73 (HRPT2) genet er asscieret med såvel familiær isleret hyperparathyreidisme sm hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet (HPT-JT), hvr der tillige med PHPT frekmmer multiple ssificerende kæbefibrmer g evt. plycystiske nyrer g renale hamartmer (9;10). I mdsætning til andre hereditære frmer fr PHPT er mutatiner i HRPT2 genet asscieret med øget risik fr parathyreideacancer sm frekmmer hs mkring 15 % at patienterne (11-13). 2.3 Cancer parathyreidea Karcinmdannelse i gll. parathyreidea er en meget sjældent årsag til hyperparathyreid hyperkalkæmi. Omkring 25 % af patienterne er bærere af en inaktiverende mutatin i CDC73 genet, sm frårsager manglende transkriptin af tumr-supressr prteinet parafibrmin (13). Endvidere er bestråling md halsen g længerevarende SHPT blevet asscieret med en øget risik fr udvikling af c. parathyreidea (11). Se endvidere afsnit Patanatmi PHPT skyldes hs % adenm-udvikling i en enkelt gl. parathyreidea g hs % hyperplasi af flere (samtlige) kirtler. Ved adenmdannelse vkser parathyreideacellerne i et sigmidt mønster ud fra en enkelt kln af celler, mens vækstmønstret sædvanligvis er ekspnentielt ved hyperplasi. Ved de arvelige frmer ses ftest hyperplasi, sm kan være assymmetrisk, ligesm der kan frekmme adenm-udvikling i en eller flere kirtler (3). Inddeling har intet sikkert klinisk krrelat. Ved den præperative lkalisatinsdiagnstik frsøges dg differentiering mellem adenm g hyperplasi mhp.tilrettelæggelse af den kirurgiske interventin (afsnit 9). 4. Epidemilgi I Danmark diagnsticeres årligt nye tilfælde af PHPT, hvr mkring 75 % af patienterne er kvinder (14;15). Det er uvist hvrfr sygdmmen er mest udbredt hs kvinder. Sygdmmen kan frekmme i alle aldre, men ses hyppigst i års alderen hvr prævalensen blandt kvinder er estimeret til ca. 2 % (14;16;17). I Danmark er der rapprteret en øget incidens af PHPT p igennem 1980 erne g 1990 erne g parallelt hermed en øget gennemsnitsalder ved diagnsetidspunktet (fra 58 ± 17 år i 80 erne til 62 ± 16 år i 90 erne) (14). Ligeledes er det rapprteret, at plasma kalcium på diagnsetidspunktet var lavere hs danske patienter diagnsticeret i 90 erne (2,85 ± 0,28 mml/l) end hs patienter diagnsticeret i 80 erne (3,12 ± 0,47 mml/l). Dette kan sandsynligvis tilskrives en tidligere pspring af patienterne. I dag indgår bestemmelse af plasma kalcium fte sm en del af et generelt bikemisk screeningsprgram, hvrfr mange patienter nu diagnsticeres på et tidligt tidspunkt i frløbet g frud fr at de udvikler specifikke symptmer g følgetilstande til sygdmmen. 10

11 5. Symptmer g fund De fleste nydiagnsticerede patienter udviser blt en mild til mderat hyperkalkæmi (plasma Ca 2+ < 1,60 mml/l), der typisk hlder sig på et stabilt niveau gennem længere tid (ækvilibriumhyperkalkæmi) (16;18-20). Hvedparten af patienterne har ingen eller kun få symptmer (21;22). I sjældne tilfælde kan der dg tilkmme en akut hyperkalkæmisk krise. 5.1 Bikemiske fund Typiske bikemiske fund ved PHPT fremgår af Faktabks 3. Faktabks 3. Typiske bikemiske prfil ved primær hyperparathyreidisme Plasma Kalcium PTH Fsfat 25OHD 1,25(OH) 2 D Døgnurin kalcium: Plasma PTH: PHPT må mistænkes hs en patient med hyperkalkæmi g en plasma PTH kncentratin sm er frhøjet eller i øverste 1/3 af referencemrådet (typisk > 5 pml/l). Dette frdi nrmalmrådet fr PTH er dårligt defineret idet der ved fastlæggelse af referenceintervallet ikke altid er taget hensyn til, at der i beflkningen er en høj prævalens af D-vitaminmangel med sekundær hyperparathyreidisme (23-25). I diagnstisk henseende er det således ikke påkrævet at PTH kncentratinen er højere end øvre referenceinterval. Ved bestemmelse af plasma PTH anses 2. g 3. generatins PTH assays fr at være ligeværdige (23). Plasma g urin kalcium: I diagnstisk øjemed anbefales det at måle plasmakncentratinen af iniseret kalcium. Alternativt kan albuminkrrigeret ttal-kalcium bestemmes. Ved PHPT kan hyperkalkæmien primært tilskrives at den frhøjede PTH kncentratin stimulerer reabsrptin af kalcium i nyretubuli samt den aktive udpumpning af kalcium fra skelettet ver bld-knglebarrieren (26). Nettfrisætningen af kalcium fra skelettet gennem steklastisk resrptin g den øgede intestinale kalciumabsrptin er kvantitativt af mindre betydning. Trds en øget reabsrptin af kalcium i nyretubuli, er døgnudskillelse af kalcium med urinen typisk øget pga en øget filtreret mængde. Sm ftest indstiller der sig en ny ligevægtstilstand, hvr plasma kalcium ligger på et stabilt frhøjet niveau (ækvilibriumhyperkalkæmi). Plasma g urin fsfat: Mild hypfsfatæmi (plasma fsfat 0,50-0,80 mml/l) er et hyppigt fund da PTH hæmmer den tubulære reabsrptin af fsfat. D-vitaminmetabliter: D-vitamininsufficiens frekmmer hyppigere hs patienter med PHPT end i baggrundsbeflkningen (27-29). Årsagen hertil er ikke endeligt afklaret, men kan angiveligt tilskrives såvel et øget frdelingsvlumen (pga. en øget fedtmasse) sm en øget katablisering af 25OHD. Plasma 1,25(OH) 2 D kncentratinen er typisk højt i referenceintervallet eller frhøjet, da PTH stimulere den renale 1-hydrxylase (27-32). 11

12 Tillige med vennævnte bikemiske karakteristika, har patienter med PHPT fte en række metabliske kmplikatiner sm kan føre til abnrme bikemiske fund. 5.2 Symptmer g følgesygdmme I de senere år er den kliniske alvrlighed af nydiagnsticerede tilfælde aftaget g sygdmmen er hs de fleste patienter asymptmatisk eller ligsymptmatisk (21;33;34). Hyperkalkæmien kan give anledning til en række fte diffuse symptmer, mens rganspecifikke manifestatiner kun frekmmer sjældent (Tabel 2). Tabel 2. Symptmer ved primær hyperparathyreidisme. Cerebralt: Muskulært: Kardivaskulært: Abdminalt: Renalt: Skeletalt: Træthed, asteni, nedtrykt stemningsleje, hukmmelsesbesvær Nedsat kraft (besvær ved trappegang - svært ved at rejse sig fra en stl uden brug af armene) Brystsmerter, dyspnø Øvre abdminalsmerter, dyspepsi, bstipatin Plyuri, plydipsi, nyrestenssmerter Ledsmerter, rygsmerter Sm anført i Tabel 3 er PHPT asscieret med en øget risik fr en række følgetilstande g sygdmme. 12

13 Tabel 3. Mulige rganmanifestatiner g metabliske kmplikatiner ved primær hyperparathyreidisme Skelet, muskler g led: Renalt: Kardivaskulært: Metablisk: Gastrintestinalt QL / neurpsykiatriske Malign sygdm Mrtalitet BMD Frakturrisik Muskelkraft Dehydrering, Urin kalcium Nyresten g nefrkalcinse Arteriel hypertensin Ødemer (inkmpensatin) AMI, inkmpensatin g appleksi Frekmst af kalkaflejringer i mycardiet, Stense af arta- g mitralklap Venstresidig ventrikkelhypertrfi g diastlisk dysfunktin Vægt / BMI pga. fedtmasse Type 2 diabetes / insulinresistens Dyslipidæmi Plasma urat Arthritis urica Ulcussygdm Obstipatin Pancreatit Cerebral hypperfusin bedømt ved MR-/PET-scanning Depressin demens, knfusin, psykse Livskvalitet (QL) Cancerrisik / Dødelighed 13

14 6. Udredning 6.1 Anamnese g bjektiv undersøgelse I anamnesen afdækkes familiære dispsitiner til hyperkalkæmi samt tidligere diagnsticeret sygdm, med særligt fkus på anden endkrinlgisk sygdm (MEN 1 g 2a), sygdmme der kan medføre tertiær hyperparathyreidisme (nyreinsufficiens, fsfatbehandling) samt sygdm, der kan være pstået sm en kmplikatin til PHPT (Tabel 4). Aktuelle symptmer beskrives med særligt fkus på gener sm kan være relateret til hyperkalkæmi (Tabel 2). Tabel 4. Anamnese g bjektiv undersøgelse ved primær hyperparathyreidisme. Der fretages fuld jurnalptagelse, med særlig fkus på de i tabellen anførte frhld. Anamnese Familiære dispsitiner Osteprse Familiemedlemmer med hyperkalkæmi eller sm er pereret på halsen Tidligere / nuværende sygdm Tidligere halsperatin / strålebehandling md halsen Vertebrale eller perifere frakturer i vksenalder (inkl. udløsende traume) Nyresten Ulcussygdm, pancreatitis Arthritis urica anfald, kendt hyperurikæmi Kardivaskulær sygdm (inkl. hypertensin) Diabetes Hyperlipidæmi. Anden endkrinlgisk sygdm (MEN 1 g 2a) Gigtsygdm (inkl. lidelser i clumna cervicalis sm kan besværliggør peratin) Symptmer Hyperkalkæmiske gener (Tabel 2) Medicin Tbaks-/alkhlfrbrug Dagligt funktinsniveau Evt. højdereduktin siden ungdmsårene (anfør antal cm) Særligt fkus på diuretika, inkl. kmbinatinspræparater sm indehlder diuretika) Tilskud med kalcium g/eller D-vitamin (præparatnavn g dsis) Aktuel eller tidligere behandling med lithium Behandling med calcimimetica (cinacalcet) Objektiv undersøgelse Almentilstand inkl. bevidsthedsniveau g ernæringsstatus Demenssymptmer, kgnitive prblemer Hydreringsgrad Højde, vægt, BMI Bldtryk g puls Hals: Tegn på tidligere halsperatin, struma eller tumrers Clumna: Thrakal kyfse, csta-cristaafstand < 2 fingersbredder 14

15 I medicinanamnesen vægtes særligt aktuel behandling med diuretika, aktuel eller tidligere behandling med lithium samt brug af tilskud med kalcium g/eller D-vitamin (inkl. præparatnavn g dsis). Der udføres fuld bjektiv undersøgelse idet frhldene på halsen i særdeleshed vægtes, herunder m patienten har struma, frstørrede lymfeknuder, tumrer, tegn på tidligere halsperatin eller nedsat mbilitet i clumna cervicalis. Frandringer i ryggen sm kan være frenelige med steprtiske kmpressinsfrakturer samt aktuel vs. tidligere højde beskrives. 6.2 Bikemisk udredning Diagnsen sikres ved, at der ved mindst 2 adskilte bldprøvetagninger knstateres hyperparathyreid hyperkalkæmi (Faktabks 1), idet andre årsager udelukkes (Faktabks 5). Anbefalinger fr den videre bikemiske udredning er anført i Tabel 5. Den bikemiske udredning har til hensigt at afklare evt. differentialdiagnser samt at afdække mulig c-mrbiditet, herunder sygdm sm kan være frårsaget af PHPT. Tabel 5. Bikemisk udredning af patienter med primær hyperparathyreidisme a). Mest hensigtsmæssigt fretages bldprøvetagning på 2 adskilte dage hvr patienten på 2. dag afleverer en døgnurinpsamling. Det tilstræbes at evt. behandling med diuretika eller lithium sepneres 1 uge frinden. Dag 1. Bldanalyser Hæmglbin Sedimentatinsreaktin kalcium, iniseret PTH Magnesium Fsfat Natrium Kalium Kreatinin med estimeret glmerulær filtratinshastighed (egfr) Urat Basisk fsfatase TSH 25-hydrxyvitamin D 1,25-dihydrxyvitamin D b) Dag 2. Bldanalyser Ttal kalcium, iniseret kalcium PTH Kreatinin Lipidstatus (ttal klesterl, LDL- g HDL-klesterl, triglycerider) HbA1c Dag 2. Urinanalyser Døgnurin psamlet det frudgående døgn analyseres fr kalcium g kreatinin udskillelse (mml/døgn). Kalcium-kreatinin clearance rati beregnes (afsnit ) a) Ved ønske m vurdering af knglemsætningen suppleres med bestemmelse af markør fr kngleresrptinen sm f.eks.faste plasma kllagen I krydsbundne C-telpeptid fragmenter (CTX) eller urin-ntx/creatinin-rati. b) Bestemmes ved ønske m justering af dagligt kalciumindtag iht. frmdet intestinal kalciumabsrptin (afsnit 9.2.2). 15

16 6.3 Supplerende paraklinisk udredning Mhp. diagnstik af mulige kmplikatiner til PHPT anbefales et udredningsprgram sm anført i Tabel Osteprseudredning Patienterne udredes med DXA-scanning iht. anbefalingerne fra DKMS (35). Da patienter med PHPT ftest har en ufrhldsmæssig lav knglemineraltæthed (BMD) i underarmen fretages fruden scanning af clumna lumbalis g hftereginen gså scanning af distale underarm. Ved klinisk mistanke samt hs patienter ældre end 60 år anbefales udredning fr spinale frakturer med røntgen af clumna thraclumbalis (36). Dette bl.a. på baggrund af at der hs danske patienter diagnsticeret med PHPT i periden (n=226) blev påvist en eller flere kmpressinsfrakturer i clumna hs 15% (37). Kmpressinsfrakturer i clumna er i mere end 50 % af tilfældene asymptmatiske g kan derfr ikke diagnsticeres anamnestisk (38). Højdereduktinen af vertebra skal være på mindst 20 % fr at være diagnstisk fr en kmpressinsfraktur Sygdm i nyre g urinveje PHPT en kendt risikfaktr fr nyresten (39). I et nyere dansk materiale med 177 PHPT patienter undersøgt i periden , der rutinemæssigt fik fretaget CT-scanning af nyrer g urinveje sm led i den diagnstiske udredning, havde 25% (95% KI %) frkalkninger i nyrer g urinveje. Intravenøs urgrafi (IVU) har tidligere været anset fr guldstandard ved udredning fr nyrestenssygdm. Nyere prspektive undersøgelser har imidlertid vist at lavdsis CT-scanning uden brug af kntrast (tmscanning) er at fretrække (40-42). Hs patienter med akutte flankesmerter har CT-tmscanningen en diagnstisk sensitivitet på 96 % med en specificitet på 97 % g en psitiv prædiktiv værdi på 99% i frhld til diagnstik fretaget ved hjælp af multiple teknikker (42). I frhld til IVU fører en CT-scanning tillige til en bedre diagnstik af uratsten g patlgiske frandringer i nyrer g fraførende urinveje, herunder hydrnefrse g ektasi af ureter. Ultralydsscanning anbefales ikke sm standarddiagnstisk metde pga. en relativ lav sensitivitet, men kan anvendes hvis man ønsker at undgå røntgenbestråling hs f.eks. gravide Udredning fr kardivaskulær sygdm Sm standard fretages EKG ptagelse. Der er særlig grund til at være pmærksm på elektrkardigrafiske tegn på ventrikkelhypertrfi sm frekmmer med øget hyppighed hs patienter med PHPT (15). Ved mistanke m kardiel sygdm henvises til kardilgisk vurdering Supplerende udredning Der kan være behv fr supplerende rganspecifik udredning ved øvre abdminal dyspepsi, symptmer på pancreatitis, demens m.v. 16

17 Tabel 6. Paraklinisk udredning af patienter med PHPT mhp. diagnstik af kmplikatiner g c-mrbiditet samt lkalisatinsdiagnstik ved indikatin fr peratin. Undersøgelse Osteprseudredning Diagnstisk frmål DXA-scanning Røntgen af clumna thraklumbalis: T-scre bestemmes i clumna lumbalis, hfteregin g underarm Hs alle ældre end 60 år samt ved klinisk mistanke m kmpressinsfrakturer i clumna. Ved fraktur beregnes højdereduktinen. Kardivaskulær sygdm Elektrkardigram (EKG) Arrytmi, iskæmi (tidligere mykardieinfarkt), tegn på hypertrfi. Nyresygdm CT-tmscanning* af nyre g urinveje Diagnstik af evt. afløbshindring samt kalcifikatiner g andre strukturelle abnrmiteter. Lkalisatinsdiagnstik (ved indikatin fr peratin) Parathyreideaskintigrafi Ultralydsscanning af hals Begge undersøgelser anbefales mhp. at øge den diagnstiske sensitivitet. Parathyrideaskintigrafi udføres først mhp. at kunne fkuserer ultralydsundersøgelsen. Det anbefales at planar parathyreideaskintigrafi suppleres med en SPECT undersøgelse g evt. thyreideascintigrafi. Evt. supplerende undersøgelser: Røntgen af thrax Ved mistanke m hjertelungesygdm Ekkkardigrafi Røntgenundersøgelse af mulig skeletaffektin Ved frmdning m kardiel hypertrfi eller andre strukturelle/dynamiske (inkmpensatin) abnrmiteter. Ved svær PHPT kan der frekmme steclastmer (Brwn tumrs), subperisteal resrptin g resrptin al lamina dura, sm kan visualiseres ved røntgenundersøgelse. Ved mistanke m hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet fretages røntgenundersøgelse af verg underkæber. Diagnsen kan verificeres ved genetisk undersøgelse (CDC73 genet). * I særlige tilfælde kan ultralydsscanning af urinveje anvendes (f.eks. hs gravide kvinder). Hs patienter uden symptmer fra urinvejene sm indstilles til peratin kan undersøgelsen evt. udelades. 17

18 6.4 Lkalisatinsdiagnstik Anførte metder er detaljeret i et baggrundsntat udarbejdet i relatin til denne vejledning ( Ved indikatin fr PTX fretages billeddiagnstik mhp. præperative sidelkalisatin af et evt. parathyreideaadenm (PA) (Faktabx 4). Det anbefales at udføre både ultralydsundersøgelse af halsen g parathyreideaskintigrafi. Skintigrafien udføres m muligt med tillæg af single phtn emissin cmputed tmgraphy (SPECT) (43). Hvis der pnås kngruente resultater ved de 2 undersøgelser er den psitive prædiktive værdi på 97 % fr krrekt sidelkalisatin af et PA (44). Ved verensstemmende resultater vil der ftest kunne planlægges et fkuseret perativt indgreb (afsnit 9.3). Fejlkilder: Ingen af metderne visualiserer nrmale parathyrideaglandler, ligesm hyperplastiske glandler kun identificeres i begrænset mfang. Ultralydsundersøgelsen er særdeles bservatørafhængig. Billedkvaliteten er ftest sub-ptimal hs patienter med krt tyk hals. Falsk negative fund: Den hyppigste årsag er et lille adenm. Et negativt fund udelukker således ikke at patienten har et PA. Falsk psitive fund: Ved både ultralydsundersøgelse g skintigrafi kan thyrideaaedenm til tider fejltlkes sm PA, hvilket særligt udgør et diagnstisk prblem ved multindøs struma (45;46). Ved skintigrafi kan der frekmme aktivitetsretnetin i såvel benigne prcesser (eks. reaktive lymfeknuder, sarcidse g granulmer) sm maligne tumrer g evt. lymfeknudemetastaser (43;45). Faktabks 4. Præperativ lkalisatin af patlgiske parathyreideaglandler Præperativt undersøges gll. parathyreidea fr adenmdannelse med: 1. Parathyreideaskintigrafi (evt. med SPECT*) 2. Ultralydsundersøgelse af hals Hvis de 2 undersøgelser giver verensstemmende resultater er den psitive prædiktive værdi på 97 % fr krrekt sidelkalisatin af et PA * Ved udførsel af skintigrafien med SPECT bedres muligheden fr at påvise g lkalisere adenmer dette særligt hs patienter med multindøs struma, adenmer lkaliseret til mediastinum samt hs patienter, der tidligere er pereret. SPECT kan endvidere kmbineres med en lavdsis CT-scanning uden kntrast (SPECT/CT), hvrved der pnås en mere præcis anatmisk lkalisatin Specialiserede undersøgelsesteknikker Ved ønske m præcis lkalisatinsdiagnstik, sm det ikke har været muligt at pnå vha. vennævnte metder kan der evt. frsøges supplerende diagnstik med nedenstående undersøgelser. Fr nævnte metder gælder det imidlertid at de skal valideres yderligere inden deres præcise indplacering i den kliniske praksis kan afgøres. 11-C-Methinin PET/CT Parathyrideaskintigrafi Methinin er en essentiel aminsyre sm det patlgiske parathyrideavæv bruger i sin accelererede prduktin af PTH. Erfaringer er endnu begrænsede, men metden har muligvis en høj sensitivitet hs patienter hvr knventinel billeddiagnstik ikke har kunnet påvise et PA (47;48). Metden er gså anvendt ved SHPT g c. parathyridea (49-52). MR skanning af gll. parathyreidea Ved MR scanning fremtræder PA sm en bløddelsmasse med høj signal intensitet på T2-vægtet 18

19 billeder, mens signal intensiteten er lav til mderat på T1- vægtet billeder. Ved gadlinium injektin kan signalintensitet af PA øges. Der er rapprteret sensitiviteter på % ved detektin af PA. Fejlkilder mfatter bl.a. at lymfeknuder kan have samme signal karakteristika sm PA (43). 4-dimentinel CT-scanning Anvendes ikke sm rutineundersøgelse pga. en relativ høj stråledsis g behv fr brug af kntrastvæske. Der fretages billedptagelse med få mm tynde aksiale snit i den arterielle fase efter kntrastinjektin. Herved kan hypervaskulære PA visualiseres pga. en hurtig kntrastpladning med langsm udvaskning, sm gør det muligt at adskille PA fra lymfeknuder. Metdens værdi afhænger bl.a. af, m halsen kan immbiliseres, idet synke- g respiratins bevægelser fører til bevægelsesartefakter. Undersøgelsen kan især vervejes til diagnstik af ektpisk lkaliserede PA i mediastinum. I en metaanalyse blev der fundet at metden har en sensitivitet på 89% med en psitiv prædiktiv værdi på 94% (53). Præperativ venekaterisatin med PTH måling Venekaterisatin med bldprøvetagning fra specifikke vener i hals g mediastinum kan bidrage til den præperative lkalisatinsdiagnstik, særligt ved reperatin hvr ektpisk lkaliseret glandel mistænkes (54) Udredning fr tilfældig påvist mulig c-mrbiditet Ved billeddiagnstik af gll. parathyreidea visualiseres gså halsreginen g gll. thyreidea. I en prspektiv pgørelse af patienter med PHPT blev der (tilfældigt) påvist thyreideacancer hs 2% (55). Ved gennemgang af undersøgelsesresultater bør man derfr være pmærksm på mulige klde adenmer i gll. thyreidea g andre fund af mulig patlgisk betydning. 6.5 Differentialdiagnstisk udredning I differentialdiagnstisk øjemed udelukkes andre mulige frklaringer på hyperparathyreid hyperkalkæmi sm anført i Faktabks 5. Faktabks 5. Differentialdiagnser ved primær hyperparathyreidisme Hs patienter med mulig PHPT vervejes andre årsager til hyperparathyreid hyperkalkæmi, herunder: Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (afsnit 6.5.1) Behandling med thiaziddiuretika (afsnit ) Behandling med lithium (afsnit 6.5.2) Tertiær hyperparathyreidisme (afsnit 6.5.3) Arvelige endkrine neplasier (afsnit 6.5.4) Cancer parathyreidea (afsnit 6.5.5) Familiær hypkalkurisk hyperkalkæmi (FHH) FHH nedarves autsmal dminant (OMIM ) sm en inaktiverende mutatin i genet fr den kalciumsensitive receptr (CaSR). CaSR er lkaliseret i bl.a. parathyreideaceller g nyretubuli. I gll. parathyreidea fører en nedsat følsmhed fr plasma kalciumkncentratinen til en ækvilibriumhyperkalkæmi, hvr plasma PTH er nrmalt eller frhøjet. I nyretubuli øges den tubulær reabsrptin af kalcium (56). Sygdmmen anses fr at være asymptmatisk g kræver ikke behandling. Dg er det vigtigt at stille diagnsen hs patienter med hyperkalkæmi fr at undgå unødvendig halseksplratin g ekstensive diagnstiske prcedurer. 19

20 Frekmst: Prævalensen er 2 % blandt asymptmatiske hyperkalkæmiske patienter g 10 % blandt tidligere halseksplrerede patienter, der frtsat har hyperkalkæmi. Udredning: Alle patienter med mulig PHPT udredes præperativt fr FHH idet der fretages Afklaring af mulig familieanamnese til hyperkalkæmi/peratiner på halsen Bestemmelse af kalcium/kreatinin-clearance rati (se nedenfr) Indikatin fr genetisk testning er anført i Faktabks 6 (57;58). Der er til dat beskrevet mere end 100 inaktiverende mutatiner sm kan frårsage FHH (59;60). Det er dg sandsynligt, at der findes yderligere mutatiner sm frhåndenværende ikke kan identificeres ved genetisk testning. Hs patienter med fæntypisk FHH (kalcium/kreatinin-clearance rati < 0,02), hvr der ikke er påvist mutatiner i CaSR-genet, anbefales screening af 1. grads familiemedlemmer med bestemmelse af plasma kalcium g kalcium/kreatinin-clearance rati. Hvis der hs familiemedlemmer påvises bikemiske frhld sm hs indekspersnen, kan det tale fr en familiær frm fr hyperkalkæmi. Andre arvelige frmer fr hyperkalkæmi må da vervejes, men i de fleste tilfælde vil FHH være den mest sandsynlige årsag. I sjældne tilfælde er der påvist autantistffer sm årsag til hypkalkurisk hyperkalkæmi (61;62) Kalcium/kreatinin clearance rati Ratien bestemmes mhp. differentialdiagnstiske afklaring i frhld til FHH. Kalcium/kreatinin clearance rati beregnes på psamlet døgnurin g bldprøver fra samme døgn sm: du-kalcium (mml) x P-kreatinin (mml/l) P-ttal-kalcium (mml/l) x du-kreatinin (mml) hvr plasma kalcium er ttal (evt. albuminkrrigeret) kalcium. Medicinjustering frud fr urinpsamling: Behandling med lithium g diuretika samt tilskud med kalk g D- vitamin pauseres 1 uge frud fr døgnurinpsamling. Hvis dette anses fr uhensigtsmæssigt kan der i stedet udføres genetisk test fr inaktiverende mutatiner i CaSR-genet. Fejlkilder: Behandling med lithium g thiaziddiuretika, betydelig nyrefunktinsnedsættelse samt svær D- vitaminmangel kan føre til nedsat kalcium/kreatinin clerance rati, mens rati øges ved behandling med lpdiuretika. Hs ngle patienter fører behandling med thiaziddiuretika tillige til en øget plasmakncentratin af kalcium g PTH [25]. Effekten af diuretikbehandling er dsisafhængig (63). Frtlkning: Ved en rati < 0.02 eller hvr en eller flere af vennævnte fejlkilder kan gøre sig gældende anbefales CaSR recepter gen analyse (64). Faktabks 6. Indikatin fr genetisk testning fr inaktiverende mutatiner i CaSR-genet (FHH): Ved kalcium/kreatinin-clearance rati < 0,02 Hs gravide Hvis pausering af behandling med diuretika eller lithium er uhensigtsmæssig under psamling af døgnurin Ved svær D-vitaminmangel, hvr man ikke ønsker at afvente krrektin heraf Ved familieanamnese med hyperkalkæmi Hs tidligere pererede patienter, med pstperativt hyperkalkæmi trds tilsyneladende vellykket parathyreidektmi 20

21 6.5.2 Lithiumbehandling Lithium virker calcilytisk på CaSR hvrved PTH-sekretinen stimuleres g den renale tubulære reabsrptin af kalcium mindskes. Kalcium/kreatinin clearance rati er typisk lav sm ved FHH. Hs ca % af lithiumbehandlede patienter ses en mild hyperkalkæmi (plasma Ca 2+ < 1,45 mml/l), der svinder ved sepnering. Hs enkelte persisterer den hyperparathyreide hyperkalkæmi imidlertid efter sepnering af behandlingen, hvr hyperplasi frekmmer med en større hyppighed ( 30%) end det almindeligvis er tilfældet hs patienter med PHPT. Det anbefales at evt. sepnering / substitutin af lithiumbehandling fretages i tæt samarbejde med den læge sm frestår patientens lithiumbehandling (psykiater). Hvis det ikke er frsvarligt at sepnere behandlingen, eller hvis hyperkakcæmi persistere efter phør med lithiumbehandling må indikatinen fr parathyreidectmi vurderes ud fra m det anses fr sandsynligt at kliniske symptmer/manifestatiner hs den knkrete patient kan tilskrives den hyperparathyreide hyperkalkæmi (65). Prcedure fr præperativ lkalisatinsdiagnstik g peratin er anført i afsnit Tertiær hyperparathyreidisme Diagnsen kan kun stilles ved erkendt længerevarende sekundær hyperparathyreidisme. Patgenesen er at langvarig stimulatin af alle parathyreideakirtler fører til diffus hyperplasi med autnmi af disse g dermed hyperkalkæmi. Dette ses i praksis ved Langvarig nyreinsufficiens, evt. med dialysebehandling g nyretransplantatin. Hypfsfatæmisk vitamin D resistent rachitis sm er behandlet med fsfattilskud, trds frebyggende behandling med 1-alphahydrxyleret D vitamin g kalcium. Langvarig svær D-vitaminmangel Udredning fr arvelige endkrine neplasier. I sjældne tilfælde kan PHPT være frårsaget af en arvelige endkrine neplasi (afsnit 2.2). På baggrund heraf anbefales det i udvalgte tilfælde at udføre genetisk testning fr mutatiner i MEN-1 genet, RET prtncgenet g/eller CDC73 genet (66;67): Hs patienter med PHPT sm tillige har en hypfysetumr (prlactinm) eller en neurendkrin tumr. Hs patienter med PHPT sm har fået påvist medullært thyreideakarcinm, phæchrmcytm eller sm har en marfanid phentype. Ved familiær phbning af PHPT. Ved tilstedeværelse af multiple ssificerende kæbefibrmer, plycystiske nyrer g/eller renale hamartmer (hyperparathyreidisme-jaw tumr syndrmet, CDC73 genet). Hs yngre patienter (<50 år), hvr der ved peratin er knstateret flerglandelsygdm med hyperplasi eller flere adenmer. Mutatiner i RET prtnkgenet kan dg fører til at der blt et slitært adenm. Frtlkning: Resultaterne fra genetiske tests bør frtlkes i samarbejde med klinisk genetiker eller endkrinlg med særlig viden indenfr mrådet (68;69). Ved psitive test bør der fretages familiepspring. 21

22 6.5.5 Cancer parathyreidea Karcinmdannelse i gll. parathyreidea er en meget sjælden årsag til hyperparathyreid hyperkalkæmi. Oftest er det ikke muligt at diagnsticere sygdmmen præperativt med mindre, der er tegn på metastasering. Ved c. parathyreidea ses ftest med svær hyperkalkæmi g deraf følgende symptmer. Med mindre der er tegn på metastasering eller kapselgennemvækst, kan det histpatlgisk være vanskeligt at adskille karcinmer fra benigne adenmer, men brug af immunhistkemiske metder kan være til hjælp, hvr manglende farvning fr parafibrmin tyder på maligne frandringe (11;70). Omkring 25 % af patienterne med spradisk c. parathyreidea er bærere af en mutatin i CDC73 genet, hvrfr genetisk testning af 1. grads slægtninge tilrådes, hvis mutatinen er påvist hs indekspersnen (13). 22

23 7. Opspring g visitatin af patienter med primær hyperparathyreidisme 7.1 Almen praksis Den hyppigste årsag til hypercalcæmi i beflkningen er PHPT. Den hyppigste årsag i et hspitalklientel er malign sygdm. De fleste patienter med PHPT bliver identificeret i almen praksis med påvisning af hyperparathyreid hyperkalcæmi. Da patienter med mild til mderat hyperkalcæmi ftest kun frembyder milde (uspecifikke) symptmer kan det være vanskeligt at få mistanke m tilstedeværelse af sygdmmen ud fra en klinisk vurdering. I det mfang der fretages bikemisk screening mhp. diagnstik af (ikke erkendt) sygdm anbefales det at medtage måling af plasmakncentratinen af iniseret eller albuminkrrigeret kalcium. Ved hyperkalcæmi gentages målingen (med bestemmelse af iniseret kalcium) g der suppleres med måling af plasma PTH (Fig. 1). Ved hyperparathyreid hyperkalkæmi henvises til udredning i endkrinlgisk regi. Figur 1. Patientfrløb ved primær hyperparathyreidisme Hyperkalkæmi (frhøjet iniseret eller albuminkrrigeret plasma kalcium) Verificering Måling af plasma iniseret kalcium g PTH (Evt. thiaziddiuretika pauseres m muligt 1 uge frinden) Hyperkalkæmi med frhøjet P-PTH* Hyperkalkæmi med lav P-PTH Almen praksis Sygehus Almen praksis Endkrinlgisk afdeling mhp. udredning fr PHPT Kirurgi Endkrinlgisk afdeling Opfølgning 1-2 år pstperativt Almen praksis Kntrl af plasma kalcium hvert 2-3 år Nn-parathyrid hyperkalkæmi. Overveje: Malign sygdm (inkl. myelmatse) Frgiftning med A- g D-vitamin Sarcidse Immbilisatin Thyrtksikse * ) øverste 1/3 af referencemrådet (> 5 pml/l) 23

24 7.2 Visitatin De fleste patienter med PHPT har en stabil ækvilibriumshyperkalkæmi g kan udredes i ambulant regi (19). Afhængig af graden af hyperkalkæmi, nyrefunktin samt symptmatlgi anbefales dg et accelereret frløb ved tegn på svær sygdm, herunder: Akut indlæggelse med subakut peratin anbefales ved tegn på hyperkalkæmisk krise defineret sm: Plasma kalcium > 4,00 mml /l (Ca 2+ > 2,0 mml/l), eller Plasma kalcium > 3,50 mml/l (Ca 2+ > 1,8 mml/l) g egfr < 30 ml/min, eller hyperkalkæmiske symptmer. Et accelereret udredningsfrløb anbefales ved tegn på betydelig sygdm, herunder P-Ca 2+ > 1,60 mml/l med samtidig egfr<60 ml/min g/eller hyperkalkæmiske symptmer Graviditet 24

25 8. Behandling af primær hyperparathyreidisme Parathyreidektmi (PTX) med eliminatin af den/de glandler sm frårsager hyperparathyreid hyperkalkæmi er eneste kurative behandling g bør derfr altid vervejes hs patienter med PHPT. Kirurgisk PTX er mtalt i afsnit 9. Ikke kirurgisk PTX anvendes kun sjældent mtales i afsnit 12 Medicinsk bservatin kan vervejes hs patienter med asymptmatisk PHPT g hs patienter hvr kurativ PTX ikke kan gennemføres mtales i afsnit 14 25

26 9. Kirurgisk behandling 9.1 Indikatin fr parathyreidectmi Ved en internatinal knsensus- knference i år 2009 er der udarbejdet guidelines fr henvisning af patienter med asymptmatisk PHPT til PTX (71-73). I guidelines understreges det, at PTX altid bør vervejes hs patienter med PHPT, da indgrebet frventelig fører til, at sygdmmen kureres hs mere end 90 % (ftest >95 %) af patienterne (74;75). I særdeleshed er der grund til at henvise patienter til PTX, hvis de pfylder et eller flere af de kriterier, sm er anført i faktabks 7. Det bemærkes, at manglende visualisering af evt. frstørrede glandler ved præperativ lkalisatinsdiagnstik ikke taler imd at der frsøges kurativ kirurgisk behandling (72). Faktabks 7. Indikatin fr parathyreidektmi (PTX)* PTX er eneste kurative behandling g bør vervejes hs alle patienter med PHPT ** PTX anbefales ved: Ved plasma Ca 2+ > 1,45 mml/l Ved mild hyperkalkæmi (Ca 2+ < 1,45 mml/l) anbefales PTX i særdeleshed ved: Alder < 50 år Anamnese med lavenergifraktur, nyrestensanfald, gastrintestinalt ulcus, AMI g pankreatitis Symptmer sm sandsynligvis kan tilskrives hyperkalkæmi/phpt (Tabel 2) Kreatinin clearance (egfr) < 60 ml/min BMD T-scre < - 2,5 i lumbalclumna, hfte eller distale underarm Rtg. af clumna: Kmpressinsfraktur (lavenergi) med højdereduktin > 20 % CT-skanning (eller tilsvarende us.): Nyresten eller nefrkalcinse. Tilstedeværelse af sygdm, sm er asscieret til PHPT, kan tillige tale fr at PTX fretrækkes frem fr bservatin ***, herunder 1. Kardivaskulær sygdm, inkl. arteriel hypertensin, arthersklertiske manifestatiner g venstresidig ventrikkelhypertrfi. 2. Metablisk sygdm, inkl. hyperglycæmi (type 2 diabetes), hyperlipidæmi, hyperurikæmi (arthritis urica). 3. Neurpsykiatrisk sygdm, herunder depressin. * Mdificeret på baggrund af guidelines fra The Third Internatinal Wrkshp n the Management f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism (71-73) ** Indikatinen hs ældre g svagelige styrkes hvis den præperative lkalisatin af adenm er sikker (knkrdans mellem ultralyd g parathyreideaskintigrafi) da patienten så kan tilbydes et fkuseret indgreb.. *** Ngle, men ikke alle khrtestudier med pstperativ pfølgning har vist gunstige effekter. 26

27 9.2 Præperativ medicinsk behandling Fr patienter sm henvises til PTX tilrådes frhldsregler sm anført i faktabks 8 i periden fra diagnsen er stillet g frem til peratinstidspunktet. Medicinsk behandling af patienter sm ikke umiddelbart henvises til peratin er beskrevet i afsnit Antiresrptiv behandling frud fr parathyreidektmi Behandling med lægemidler sm mindsker knglemsætningen må teretisk frmdes at øge risiken fr pstperativ hypkalkæmi. Til dat er der imidlertid kun publiceret få (retrspektive) studier, sm har rapprteret mdstridende resultater desangående (76-78). Da de fleste antiresrptive lægemidler depneres i knglevævet g udøver effekt længe efter phør af behandlingen (79), vil evt. sepnering umiddelbart frud fr PTX næppe være af klinisk betydning. På baggrund heraf anbefales: Allerede iværksat behandling af steprse med antiresrptive lægemidler frtsættes, men bør ikke iværksættes frud fr PTX (Evidensniveau IV) Tilskud med kalcium frud fr parathyreidectmi Et relativt højt kalciumindtag ( mg/dag) øger ikke plasma kalcium i frhld til et lavere dagligt indtag, hvrimd et lavt indtag kan føre til et øget PTH niveau g muligvis øge risiken fr nyresten (80;81). Sm udgangspunkt anbefales: Et dagligt indtag af kalk (fra kst g ksttilskud) på mkring mg. (Evidensniveau IV) Hs patienter med en frhøjet plasmakncentratin af 1,25(OH) 2 D er døgnurinudskillelsen af kalcium øget (81). Mhp. at mindske graden af hyperkalkuri, anbefales: Hs patienter med plasma 1,25(OH) 2 D- ver øvre referenceinterval tilstræbes et lavere indtag af kalcium (4-600 mg/dag). (Evidensniveau IV) Opmærksmheden henledes på at evt. ksttilskud med kalcium bør pauseres i relatin til den bikemiske udredning Tilskud med D-vitamin frud fr parathyreidectmi D-vitamindeficiens (plasma 25OHD < 25 nml/l) g insufficiens (plasma 25OHD < 50 nml/l) frekmmer hyppigere hs patienter med PHPT end i baggrunds-beflkningen (27-29), medens plasma 1,25(OH) 2 D er højere (afsnit 5.1). Plasma PTH g kalcium kncentratinen såvel sm kncentratinen af bikemiske knglemarkører samt vægten af adenmer fjernet ved parathyreidektmier er typisk højere hs patienter med PHPT g D-vitaminmangel end hs patienter med en sufficient D-vitaminstatus (27;82-86). Tillige er der rapprteret en invers assciatin mellem den præperative kncentratin af 25OHD g risik fr pstperativt symptmgivende hypkalkæmi g SHPT (87;88). Hs enkelte patienter øger præperativt tilskud med D-vitamin plasma g urin kalcium (89;90). Der freligger ikke data fra RCT, sm har undersøgt effekter af præperativ substitutinsbehandling med D-vitamin (30;91). Det anbefales: D-vitamininsufficiens bør undgås hs patienter med PHPT, hvrfr et dagligt tilskud på μg D 3 -vitamin tilrådes ved P-25OHD < 50 nml/l (71) Livsstilsfrhld Dehydrering g immbilisatin bør undgås da dette kan føre til frværring af hyperkalkæmi g nyrefunktinspåvirkning. På baggrund heraf tilrådes franstaltninger sm anført i faktabks 8. (Evidensniveau II) 27

28 Faktabks 8. Præperativ medicinsk håndtering af patienter med primær hyperparathyreidisme På diagnsetidspunktet fretages: Revurdering af farmaklgisk behandling: Sepnering af behandling med thiaziddiuretika Om muligt sepneres lithiumbehandling Allerede iværksat steprsebehandling med antiresrptive lægemidler frtsættes, men bør ikke iværksættes frud fr PTX * Sm udgangspunkt anbefales et dagligt indtag af kalk (fra kst g ksttilskud) på mkring mg ** D-vitamininsufficiens bør undgås hs patienter med PHPT, hvrfr et dagligt tilskud på μg D 3 -vitamin tilrådes ved P-25OHD < 50 nml/l Livsstilsfrhld sm øger risiken fr dehydrering g dermed frværring af hyperkalkæmi g nyrefunktinspåvirkning bør undgås, hvrfr patienter med PHPT tilrådes: Et sufficient væskeindtag (2-3 liter/dag), i det dehydrering bør undgås (f.eks.ved infektiner g verbehandling med diuretika) At immbilisatin bør undgås * Hs patienter hvr der planlægges medicinsk bservatin (uden umiddelbar henvisning til PTX), kan antiresrptiv behandling være indiceret (jf. afsnit 14.1). ** Ved en plasmakncentratin af 1,25(OH) 2D ver øvre referenceinterval reduceres indtaget af kalcium til mg/dag 9.3 Kirurgisk parathyreidektmi Afhængig af den præperative lkalisatinsdiagnstik (afsnit 6.4) samt kendskab til ætilgi, planlægges et perative indgreb med den mindst mulige invasive prcedure (92), sm: Bilateral halseksplratin Minimal invasiv parathyreideakirurgi Unilateral halseksplratin Et fkuseret indgreb Patlgiske kirtler fjernes skånsm in tt. Læderes kirtlen risikeres udsæd af patlgisk væv Bilateral halseksplratin Ved prceduren fretages dbbeltsidig halseksplratin med frilægning af alle fire parathyreideakirtler gennem en hudincisin på ca. 4-6 cm i midtlinjen. I udvalgte tilfælde med hyperplasi/flerglandelsygdm fretages subttal PTX med fjernelse af 3-3½ glandel, herunder ved Hyperplasi (herunder ved tertiær hyperparathyreidisme) Familiære frmer fr PHPT (afsnit 2.2 g 6.5.4) Lithiuminduceret PHPT (afsnit 6.5.2) (93;94) 28

29 Metden har hidtil været anset fr guldstandard (95). I dag pereres dg kun en mindre andel med denne metde da adskillige studier har gdtgjrt at en mere målrettet (mindre invasiv) perativ teknik fører til en lige så høj succesrate (95-98) Minimal invasiv parathyreideakirurgi Ved entydig præperative sidelkalisatin er succesraten ved et minimalt invasivt indgreb på niveau med succesraten ved bilateral halseksplratin (98-103). (Evidensniveau I) Sammenlignet med bilateral halseksplratin indebærer et minimalt invasivt indgreb tillige frdele sm krtere peratinsvarighed g indlæggelsestid, mindsket risik fr pstperativ hypkalkæmi, færre pstperative smerter g et frbedret ksmetisk resultat. Ved at mindske peratinsmrådet vil et evt. efterfølgende indgreb tillige lettere kunne gennemføres i mråder hvr der ikke tidligere er pereret (95-99;103). I en nylig dansk pgørelse sm inkluderede 116 knsekutive patienter sm fik fretaget PTX var den mediane peratinstid fr alle patienter 55 (spændvidde ) min, mens den mediane peratinstid fr patienter sm fik fretaget et fkuseret indgreb var 35 min. Patienterne var i gennemsnit indlagt i 1,05 døgn efter peratinen (103) Unilateral halseksplratin Ved prceduren visualiseres de 2 glandler på enten højre eller venstre side gennem en lille incisin i enten midtlinjen eller på den side hvr et adenm mistænkes (103). Hvis der påvises adenmdannelse i blt én glandel fjernes denne. Findes et adenm ikke på den pågældende side udvides indgrebet til bilateral eksplratin. Unilateral halseksplratin fretrækkes: Hvr parathyreideaskintigrafi har givet mistanke m adenmdannelse på den ene side af halsen uden at dette er bekræftet ved ultralydsundersøgelse. Hvis der perperativt ikke identificeres en patlgisk kirtel, udvides indgrebet til en bilateral halseksplratin. Hvr UL-scanning g parathyreideaskintigrafi har vist samstemmende sidelkalisatin, men hvr der er tvivl m hvrvidt den syge glandel er beliggende superirt eller inferirt ved gld. thyreidea eller hvr 2 syge glandler på samme side mistænkes Fkuseret parathyrideakirurgi Ved prceduren laves en lille incisin ud fr den glandel hvr der er påvist adenmdannelse. Prceduren fretrækkes: Ved samstemmende resultater af UL-scanning g parathyreideaskintigrafi tydende på en enkelt syg glandel beliggende enten superirt eller inferirt ved gld. thyreidea Patlgiske glandler i mediastinum Patlgiske glandler kan være lkaliseret anterirt/superirt i mediastinum. Patlgiske kirtler i thymusrest kan sædvanligvis fjernes ppefra uden sterntmi. Til tider er det muligt at fjerne dybere liggende glandler ved en thrakskpi, hvrved et mere invasivt indgreb i frm af sterntmi kan undgås (104;105). 29

30 Faktabks 9. Indikatin fr bilateral halseksplratin Ved parathyreideakirurgi fretrækkes sm udgangspunkt et minimalt invasivt indgreb - men bilateral halseksplratin kan være indiceret i følgende tilfælde: Multiglandulær sygdm (hyperplasi) Lithium induceret PHPT Arvelige frmer fr PHPT Mistanke m c. parathyreidea Indikatin fr thyreideakirurgi samtidigt med parathyreidectmi Mangelfuld effekt af unilateral eksplratin Specialiserede peratinsteknikker Det er frhåndenværende ikke dkumenteret, at det kirurgiske resultat bedres ved brug af specialiserede teknikker, herunder endskpibaseret eller videassisteret peratinsteknik (106;107), radiguidet fkuseret peratin (108;109) eller injektin af blåfarvet methylen. Methylen ptages i adenmer g kan dermed facilitere en visuelle identifikatin, men frarådes pga. mulige neurlgiske bivirkninger (54; ) Anæstesi ved parathyreidectmi Parathyreideakirurgi udføres sm udgangspunkt i general anæstesi (GA). Lkal anæstesi (LA) med let sedering af patienten g anlæggelse af infiltratinsanalgesi mkring incisinslinjen er dg muligt (113). Såvel et fkuseret indgreb sm (sub-)ttal PTX kan fretages i LA (100; ). I en serie af udvalgte patienter, sm fik fretaget minimal invasiv parathyrideakirurgi, blev der fundet et ligeværdigt behandlingsresultat ved LA g GA, men LA førte til færre pstperative gener i frm smerter, kvalme g pkastninger (113;116). På baggrund af, at der ikke freligger data fra randmiserede studier, anbefales: Sm standardprcedure anvendes GA ved PTX LA kan vervejes hs patienter hvr GA anses fr risikfyldt (Evidensniveau IV) Perperative prcedurer Afhængig af karakteren af det kirurgiske indgreb kan der perperativt anvendes frysemikrskpi, PTHkncentratinsbestemmelse g identifikatin af af nervus recurrens mhp. at bedre det perative resultat. 9.4 Reperatin fr primær hyperparathyreidisme En PTX anses fr at være vellykket, hvis patienten pnår nrmkalkæmi sm vedvarer i minimum 6 måneder. Frtsat PHPT efter intenderet kurativ PTX pdeles knceptinelt i (97): Persisterende PHPT: Hyperparathyreid hyperkalkæmi sm knstateres umiddelbart efter peratinen eller sm recidiverer inden fr 6 måneder pstperativt. Recidiv af PHPH: Genkmst af PHPT efter mere end 6 måneder Hyppighed af reperatin Hs patienter sm får fretaget PTX på et højtspecialiseret center, kan det frventes at 5-10 % af patienterne vil have behv fr reperatin. Ved langtidspfølgning af patienter med spradisk PHPT frekmemer recidiv hs p til 8 % efter 3-11 års pfølgning (97;117;118). 30

31 9.4.2 Tidspunkt fr reperatin Reperatin kan fretages i dagene umiddelbart efter det primære indgreb. Hvis reperatin ikke frtages inden fr 3-4 dage efter det primære indgreb, anbefales det at vente til 3-4 måneder efter det primære indgreb, idet den primære ardannelsen med fibrse herefter er mindre udtalt end i de første uger efter det primære indgreb (119). (Evidensniveau III-IV) Udredning frud fr reperatin Lkalisatinsdiagnstik: sm minimum fretages frnyet parathyreideaskintigrafi med SPECT g ultralydsundersøgelse. Ved negative fund eller manglende verensstemmelse anbefales supplerende lkalisatinsdiagnstik (afsnit 6.4.1) g i relatin hertil vurderes m patienten kan have ektpisk beliggende patlgiske glandler (112;120). Genetisk testning: Hs patienter med vedvarende pstperativ hyperkalkæmi, trds en tilsyneladende vellykket peratin anbefales genetisk testning fr FHH uanset størrelsen af kalcium-kreatinin clearance rati (afsnit 6.5.1). Ved negativt resultat suppleres m muligt med familiescreening. Tillige vervejes supplerende genetisk testning fr familiære frmer fr PHPT (afsnit 6.5.4) Frventet resultat ved reperatin Chancen fr en vellykket peratin en lidt mindre end ved førstegangskirurgi, men succesrate er ftest >90 % (75;112;114; ). Succesraten er i høj grad afhængig af hvrvidt det præperativt er lykkes at identificere det patlgiske parathyreideavæv (122). Reperatin er frbundet med en øget risik fr kmplikatiner (afsnit 10). (Evidensniveau IV) 9.5 Kirurgisk behandling af særlige patientgrupper Familiære frmer Multiple endkrine neplasier type 1 (MEN-1) g familiær isleret hyperparathyreidisme (FIHP): Ved sygdmmene ses flerglandel hyperplasi, m end frdelingen kan være uensartet således at én af kirtlerne kan fremstå sm større end de øvrige g (feljagtigt) blive anset fr at være udtyk fr adenmdannelse. Det anbefales Subttal PTX eller ttal PTX med autimplantatin af mg kirtelvæv i en muskel på verarmen eller låret. Samtidigt fretages subttal thymektmi mhp resektin af evt. surnummererede (ektpiske) parathyreideaglandler (123). Trds velgennemført peratin kan recidiv frventes hs p til 20 % af patienterne (124;125) (Evidensniveau II) Multiple endkrine neplasier type 2 (MEN-2): PHPT er kun sjældent den primære manifestatin ved MEN-2, men sm ftes får patienterne udført ttal thyreidectmi mhp. frebyggelse eller behandling af medullært thyreideacarcinm. Da kun en mindre andel af patienterne (10-25%) udvikler PHPT er prfylaktisk PTX ikke hensigtsmæssig ( ). Ved MEN-2 anbefales PTX kun ved tegn på manifest PHPT Lithiumbehandling Effekter af lithium på gll. parathyreidea samt differentialdiagnstiske vervejelser frud fr evt. peratin er anført i afsnit Præperativ lkalisatinsdiagnstik 31

32 Lithiuminduceret hyperparathyreidisme fører sm ftes til hyperplasi af flere glandler, mend en glandel kan fremstå sm dminerende ved dem præperative billeddiagnstik (asymetrisk hypertrfi) (94). Operativ prcedure ved PTX hs patienter i lithiumbehandling Hs patienter med lithiuminduceret hyperparathyreidisme er der rapprteret en høj recidivrate hvis den primære peratin udføres sm et unilateralt/fkuseret indgreb, hvrfr der sm udgangspunkt anbefales bilateral halseksplratin med subttal PTX (93;94;128;129). (Evidensniveau IV) Patienter med svær adipsitas I frhld til baggrundsbeflkningen har patienter med PHPT en højere vægt (32). Adipsitas er asscieret med et højere præperativ PTH-niveau g vægten af fjernet parathyreideavæv er gennemsnitligt højere (130;131). Hs patienter med svær adipsitas er der rapprteret en længere gennemsnitlig peratinsvarighed, men succesraten (pnåelse af nrmkalcæmi), frekmsten af pstperative kmplikatiner g risiken fr recidivsygdm er den samme sm hs patienter uden adipsitas (130;131). Sm udgangspunkt kan patienter med svær adipsitas således tilbydes PTX i lighed med patienter uden svær vervægt Gravide Frekmsten af PHPT hs gravide er ukendt. I verdenslitteraturen er der rapprteret mindre end 300 tilfælde. Imidlertid er sygdmmen angiveligt underdiagnsticeret hs gravide. En str andel er asymptmatiske ( 80 %) eller har blt uspecifikke symptmer sm træthed g kvalme der let mistlkes sm graviditets relaterede gener (132). I flere studier er der rapprteret en øget risik fr intrauterin væksthæmning, føtale misdannelser g pstnatal hypkalkæmi pga. en relativ suppressin af fsterets parathyreideaglandler (132;133). Hs den gravide kvinde er der en øget risik fr nyresten, udvikling af hyperkalkæmisk krise g præeklamsi (134). Den til dat største pgørelse af gravide med PHPT er et bservatinelt studium sm mfattede 77 gravide kvinder. I studiet blev det fundet, at kvinder sm fik fretaget PTX (n=15) gennemførte den resterende del af graviditeten uden at der tilstødte kmplikatiner. I gruppen af kvinder sm blev bserveret uden PTX (n=62) abrterede 48 % svarende til at risiken fr abrt var øget med en faktr 3,5 (135). Risiken fr abrt var særligt øget i slutningen af 1.- samt i 2. trimester. Risiken fr abrt krrelerede signifikant med plasma kalcium, med størst risik hs kvinder med en (ttal) plasma kalciumkncentratin > 2,78 mml/l Sv.t Ca +2 > 1,45 mml/l). På baggrund heraf anbefales: Hs gravide med PHPT anbefales PTX tidligt i 2. trimester. Præperativ lkalisatinsdiagnstik fretages med ultralyd (parathyreideaskintigrafi er kntraindiceret hs gravide). Kalcium/kreatinin clearance rati kan ikke bruges til diagnstik af FHH hs gravide. Det anbefales at alle får fretaget fremskyndet CaSR gen analyse med mindre ultralyd entydig tyder på adenm. FHH patienter pereres ikke, da subttal PTX ikke påvirker plasma kalcium. Umiddelbart pstperativt gives perralt tilskud med kalcium i en dsis på mg/dag fr at undgå pstperativ hypkalkæmi. Det er uvist hvrledes kvinder sm diagnsticeres med PHPT sent i graviditeten (3. trimester) bedst behandles (136). Adskillige kasuistiske meddelelser har dg rapprteret et vellykket resultat af PTX hs gravide i 3. trimester (132). 32

33 Hs gravide med (betydelig) symptmgivende hyperkalkæmi kan plasma kalcium mindskes med i.v.-infusin af calcitnin (krydser ikke placenta) g/eller perralt fsfat tilskud i en dsis på g/dag (mindsker den intestinal kalciumabsrptin) (137). Børn født af kvinder med ubehandlet PHPT bserveres tæt i dagene efter fødslen pga. en øget risik fr hypparathyrid hypkalkæmi (138). (Evidensniveau IV) Børn g unge Det er estimeret at PHPT hs børn g unge frekmmer med en incidens på 2-5 per (139). Hs børn g unge frekmmer hyperplasi/flerglandel sygdm hyppigere end hs vksne. Dette kan angiveligt tilskrives at PHPT hs børn g unge i større mfang end hs vksne er frårsaget af de familiære frmer fr PHPT (afsnit 2.2) (140). I frhld til vksne er diagnstikken af spradisk PHPT hs børn g unge fte frsinket, da rutinemæssig bikemisk screening med bestemmelse af plasma kalcium kun anvendes i begrænset mfang hs børn. Børn diagnsticeres således typisk først, når de har udviklet betydelige symptmer ( ). PTX kan fretages i alle aldre g med samme succesrate sm hs vksne (142). Det er rapprteret at børn hurtigt pnår en nrmalisering af deres BMD efter PTX (143). Der freligger ikke studier hvr børn/unge med PHPT er bserveret ver en længere tidsperide uden PTX. På baggrund heraf anbefales: Hs børn med PHPT tilstræbes umiddelbar peratin mhp. kurativ PTX Kirurgisk behandling af patienter med høj alder Hs ældre (>70-80 år) diagnsticeres PHPT fte på et senere tidspunkt end hs yngre, idet symptmer typisk tilskrives aetas (144). I flere studier er det fundet, at andelen af patienter med asymptmatisk PHPT falder med stigende alder (144;145). Pstperativ pfølgning har dg vist at PTX hs ældre patienter kan resultere i en betydelig symptmlindring hvad angår klager sm træthed, nyktturi, smerter fra bevægeapparatet, bstipatin g depressin (144;146;147). Data fra USA tyder på, at ældre patienter med PHPT i mindre mfang end yngre patienter henvises til kirurgisk behandling (148). I de fleste studier er succesraten ved PTX hs ældre patienter på niveau med chancen fr en vellykket peratin hs yngre patienter (146;149). Risiken fr respiratriske kmplikatiner ved peratin i generel anæstesi er angiveligt øget hs ældre patienter (114;150). Ældre patienter bør i lighed med yngre vurderes mhp. PTX, hvr det er vigtigt at være pmærksm på at der findes et strt verlap mellem symptmer sm ftes tilskrives aetas g symptmer betinget af hyperkalkæmi. Den øgede peratinsrisik hs ældre er i det væsentligste relateret til kmplikatiner ved generel anæstesi, hvrfr muligheden fr at fretage PTX i lkal anæstesi bør vervejes. (Evidensniveau II) 33

34 10. Kmplikatiner til parathyreideakirurgi Kmplikatiner til parathyreideakirurgi frekmmer relativt sjældent. I stre patientserier er den verrdnede frekmst af kmplikatiner rapprteret til 2-10 %, mfattende såvel kmplikatiner relateret til selve den perative prcedure (inklusivt blødning, infektin, aspiratin g kardivaskulære hændelser) sm kmplikatiner frbundet til det specifikke indgreb sm recurrensparese g pstperativ hypkalkæmi. Risik fr kmplikatiner ved et fkuseret/unilateralt indgreb er mindre end ved bilateral halseksplratin (75;96;99;114) Efterblødning g pstperative infektiner Frekmsten er rapprteret til <1 %, men afhængig af det perative frløb kan peratinsdræn være nødvendigt Kramper under indgreb i lkal anæstesi Ved PTX i LA kan der i sjældne tilfælde pstå kramper sm følge af lidkainintksikatin (96) Recurrensparese Prævalensen af ensidig permanent recurrensparese efter førstegangs PTX er i de fleste pgørelser rapprteret til at være 0,2-1 %, m end ca. dbbelt så mange patienter får frbigående recurrensparese (96;114;151). Risiken fr recurrensparese er angiveligt den samme ved bilateral halseksplratin sm ved et fkuseret indgreb (96). Ved reperatin fr PHPT er der rapprteret en risik fr permanent recurrensparese på mellem 1,5-10 % (121;152;153). Ensidig recurrensparese medfører hæshed g en svækket stemmestyrke. Dbbeltsidig recurrensparese ses meget sjældent efter PTX. Patienter med pstperativ recurensparese tilbydes lgpædisk behandling med stemmetræning, hvr ptræning af det raske stemmebånd frsøges. I de fleste tilfælde kan der herved pnås en acceptabel stemmefunktin. Med henblik på vurdering af bevægeligheden af plicae vcales anbefales fiberlaryngskpi i relatin til indgrebet Pstperativ sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) En pstperativ frhøjet PTH kncentratin med en nrmalt (eller nedsat) plasma kalcium kncentratin (SHPT) kan pstå hvis mængden af kalcium sm retineres i skelettet verstige den intestinale kalciumabsrptin (hungry bne syndrme). Endvidere er der i ngle studier fundet en nedsat perifer PTH følsmhed i det pstperative frløb ( ). I enkelte tilfælde kan der pstå symptmgivende hypkalkæmi (afsnit 10.5). SHPT er rapprteret at frekmme hs % af patienterne efter PTX (75;151;156; ). Risiken fr pstperativ SHPT krrelerer med patientens alder g sygdmmens sværhedsgrad bedømt ud fra vægten af fjernet parathyreideavæv. Tillige øges risiken med graden af præperativt frhøjet PTH g bikemiske markører fr knglemsætningen. En præperativ lav plasmakncentratiner af 25OHD eller fsfat er gså rapprteret at øge risiken fr pstperativ SHPT (88;151; ;162;163). Ved SHPT nrmaliseres plasma PTH sm ftest inden fr 8 måneder efter peratinen. Pstperativt tilskud med kalcium g D-vitamin fører til en hurtigere nrmalisering af plasma PTH (151;156;158;159). Der freligger ikke data fr mulige knsekvenser af SHPT hvad angår f.eks. pstperative ændringer i BMD. På baggrund af venstående g i henhld til sundhedsstyrelsens anbefalinger vedr. patienter i risik fr at udvikle steprse (164) anbefales: 34

35 Pstperativt tilrådes et dagligt tilskud på 800 mg elementært kalcium i kmbinatin med mikrgram D 3 -vitamin. Ved pfølgningsbesøg 1 år pstperativt revurderes indikatinen fr at prethlde anbefalingen 10.5 Pstperativt hypkalkæmi Pstperativt hypkalkæmi klassificeres sm anført i tabel 7 g kan tilskrives: Sekundær hyperparathyreidisme (SHPT) betinget af hungry bnes (afsnit 10.4). (Evidensniveau IV) Hypparathyreidisme: En ufrhldsmæssig lav plasma PTH kncentratinen hs en patient med hypkalkæmi. Tilstanden kan være frbigående, hvr den tilskrives det frhld at længerevarende hyperparathyreid hyperkalkæmi (PHPT) frårsager en relativ suppressin af de raske parathyreideaglandler, sm nrmaliseres relativ hurtigt efter kurativ PTX. Et perativt indgreb med manipulatin af de raske glandler såvel sm blødning/ødemdannelse i peratinsmrådet kan tillige føre til en frbigående nedsat parathyreideafunktin. I ngle tilfælde fører peratinen dg til en irreversibel insufficient PTH sekretin g dermed krnisk hypparathyreidisme. Risiken er mkring dbbelt så str hs patienter sm har gennemgået bilateral i frhld til unilateral halseksplratin g er særlig hyppig efter peratin fr diffus hyperplasi (99). Perperativ biptering fra glandlerne øger risiken fr irreversible skader (75;99;114;151;158; ) Kntrl g udredning Efter peratin fr hyperplasi anbefales kntrl af plasma kalcium hver 4. til 6. time de første timer efter indgrebet g herefter t gange dagligt indtil niveauet er stabilt. Ved unilateral halseksplratin rækker det at kntrllere plasma kalcium dagen efter peratinen (tidligere ved symptmer på hypkalkæmi). Hvis der knstateres en plasma iniseret-kalcium kncentratin < 1,10 mml/l bør plasmakncentratinen atter kntrlleres den efterfølgende dag. Ved betydelig symptmgivende hypkalkæmi eller hypkalkæmi af en varighed på mere end 2 dage suppleres med måling af plasma PTH kncentratinen Behandling Nedenstående anbefalinger gør sig gældende fr patienter sm har fået fretaget PTX pga. PHPT. Hs patienter med nyreinsufficiens sm har fået fretaget PTX pga. tertiær hyperparathyreidisme gælder særlige frhldsregler (der henvises til specialliteratur desangående). Umiddelbart pstperativt tilrådes et dagligt tilskud på mg elementært kalcium i kmbinatin med mikrgram D 3 -vitamin (frdelt på 2 dser). Ved pfølgningsbesøg 1 år pstperativt revurderes indikatinen fr at prethlde anbefalingen (afsnit 11). Ved symptmer på hypkalkæmi suppleres med yderligere kalciumtilskud sm f.eks. kalciumsandz brusetablet a 500 mg x 4/dagligt samt ved behv. Intravenøs kalciuminfusin kan være indiceret ved: Iniseret plasma kalciumkncentratin < 1,10 mml/l g betydelige symptmer Iniseret plasma kalciumkncentratin < 1,00 mml/l Sm alternativ til kalciuminfusin kan PTH-rescue behandling vervejes, med injektin af PTH (Pretact ) 100 mikrgram s.c. 1-2 gange dagligt indtil behandling med alfacalcidl er effektiv. Alfacalcidlbehandling anbefales iværksat ved: Behv fr intravenøs kalciuminfusin eller PTH rescue behandling. 35

36 Hvis der efter ngle dage er behv fr et dagligt kalciumtilskud på mere end mg per ralt. Afhængig af graden af bikemisk hypkalkæmi g hypkalkæmiske symptmer anbefales en startdsis på 1-2 (4) mikrgram alfacalcidl dagligt. Ved iværksættelse af alfacalcidlbehandling anbefales initialt hyppig kntrl (2-3 gange ugentligt) af plasma kalciumkncentratinen Ved behv fr langvarig behandling sigtes md en plasma kalciumkncentratin i nedre 1/3 eller lige under nedre grænse af referenceintervallet, hvr dsis af alfacalcidl reguleres således at patienten daglige tilskud af kalcium ikke verstiger mg. Da funktinen af gll. parathyreidea kan genvindes, anbefales det med mellemrum at frsøge nedjustering af dsis. Tabel 7. Klassifikatin g hyppighed af pstperativ hypkalkæmi. Akut pstperativ hypkalkæmi Bikemisk hypparathyreid hyperkalkæmi frekmmer hyppigt ( 70 %). Symptmgivende hypkalkæmi frekmmer hs % af patienterne, der pereres fr PHPT. I de fleste tilfælde er symptmerne milde g tilstanden nrmaliseres efter ngle dage. Tilstanden frekmmer hyppigere efter peratin fr terttiær hyperparathyreidisme. Pstperativt tilskud med kalcium mindsker risiken fr symptmer. Frbigående pstperativ hypparathyreidisme Betegnelsen anvendes ved en hypparathyrid hypkalkæmi af mere end ngle dages varighed, men hvr tilstanden nrmaliseres inden fr 6 måneder. Frekmmer hs mkring 1-2 % af patienterne efter førstegangs PTX fr spradisk PHPT. Krnisk pstperativ hypparathyreidisme Sekundær hyperparathyreidism Betegnelsen anvendes ved hypparathyrid hypkalkæmi med en varighed på mere end 6 måneder. Er ftest relateret til irreversibel insufficient PTH-sekretin. Risiken er minimal ved et fkuseret/unilateralt indgreb. Hs patienter sm har gennemgået førstegangs bilateral halseksplratin er risiken 0,3-1 %, mens frekmsten hs patienter sm gennemgår re-peratin med bilateral indgreb er væsentlig højere (10-20 %). Der freligger ikke knkrete pgørelser ver tilstandens hyppighed, men længerevarende symptmgivende hypkalkæmi hs patienter med SHPT er angiveligt sjældent g kun frbundet med milde symptmer Frbigående hyperthyreidisme I relatin til PTX manipuleres med gll. thyreidea, hvilket hs ngle patienter kan føre til krtvarig hyperthyreidisme. 36

37 11. Opfølgning efter parathyreidektmi Hs patienter med kmplikatiner til det perative indgreb (hypkalkæmi, recurrensparese mv) tilrettelægges pfølgningen individuelt iht. symptmatlgi (afsnit 10). Ved tegn på persisterende/recidiv sygdm tilrettelægges frløbet sm beskrevet i afsnit m reperatin fr PHPT (afsnit 9.4). Hvis reperatin fravælges følges patienten med medicinsk bservatin (afsnit 14). Hs patienter sm har gennemgået en vellykket PTX anbefales pfølgning: Opfølgning i kirurgisk regi: sikring af sufficient pheling af peratinsarret g nrmal stemme. Kntrl af plasma kalcium- g PTH-kncentratinen. Vurdering af mikrskpisvar. Ved uventet hyperplasi, flerglandel sygdm eller abnrme bikemiske fund henvises til fremskyndet medicinsk vurdering. Opfølgning i medicinsk regi: Klinisk g paraklinisk statusvurdering fretages ca 12 måneder pstperativt med stillingtagen til videre frløb (Faktabks 10). Fr patienter med tidligere hftenær lavenergifraktur eller kmpressinsfrakturer i clumna fretages fremskyndet vurdering ngle uger pstperativt mhp. iværksættelse af antiresrptiv steprsebehandling (afsnit 11.3). Faktabks 10. Medicinsk pfølgning 1 år efter parathyridektmi * Bikemisk kntrl: Plasma kalcium, kreatinin, urat, PTH, 25OHD g klesterlstatus DXA-scanning: Clumna lumbalis, hftereginen g underarm. Bldtrykskntrl Stillingtagen til indikatin fr: (Supplerende) genetisk udredning (afsnit 11.1) Frtsat tilskud med kalcium g D-vitamin (afsnit 11.2) Antiresrptiv frakturprfylakse (afsnit 11.3) Justering af anden medicinsk behandling (afsnit 11.4) Langtidspfølgning (afsnit 11.5) * Ved abnrme fund umiddelbart pstperativt eller ved pstperativ kntrl i kirurgisk regi kan fremskyndet medicinsk vurdering være indiceret 11.1 Indikatin fr (supplerende) genetisk udredning Hvis alder < 50 år g mikrskpi af gll. parathyreideae har vist flerglandelsygdm anbefales genetisk udredning med undersøgelse fr mutatiner i MEN-1 genet, RET prt-ncgenet g CDC73 genet (afsnit 6.5.4) (66). 37

38 11.2 Tilskud med kalcium g D-vitamin Dagligt tilskud med kalcium g D-vitamin (Faktabks 11) anbefales sm minimum til alle 1-2 år pstperativt. Frtsat tilskud med kalcium g D-vitamin anbefales til: Patienter med sekundær hyperparathyreidisme (evt. øget dsis ved persisterende SHPT). Patienter i behandling fr steprse med antiresrptive lægemidler. Patienter med stepeni eller steprse (T-scre < -1.0). Patienter ældre end 70 år. (Evidensniveau I) Faktabks 11. Dagligt tilskud med kalcium g D-vitamin efter parathyreidektmi Daglig dsis af kalciumtilskud vurderes på baggrund af det habituelle kalciumindtag der let beregnes sm anført i tabel 8. I henhld hertil anbefales Dagligt tilskud på 800 mg til patienter med et lavt kstindtag af kalcium Dagligt tilskud på 400 mg til patienter med et habituelt højt (> mg) kstindtag af kalcium Der anbefales en daglig D-vitamindsis på mikrgram D 3 -vitamin (chlecalciferl) 11.3 Behandling af steprse efter parathyreidektmi I det første år pstperativt stiger BMD gennemsnitlig 1,2-4,2 % i clumna g 0,3-2,6 % i hften, medens stigningen i underarmen er negligeabel. Stigningen svarer således til, hvad der ses ved knventinel antiresrptiv behandling. I verensstemmelse hermed har khrtestudier fundet en mindsket risik fr fraktur efter PTX (171;172). Sm udgangspunkt anbefales en afventende hldning det første år efter PTX inden stillingtagen til indikatin fr antiresrptiv behandling. Effekten af antiresrptiv behandling hs patienter efter PTX er dg aldrig undersøgt specifikt. Anbefalinger bygger derfr på resultater fra studier af patienter med steprse. Hs patienter med tidligere lavenergifraktur i prximale femur eller clumna iværksættes antiresrptiv behandling umiddelbart (2-4 uger) pstperativt. Ved T-scre < -2,5 i clumna lumbalis, hfteregin eller underarm et år efter PTX anbefales antiresrptiv behandling. Ugetablet alendrnat a 70 mg er førstevalgspræparat. (Evidensniveau I-IV) 38

39 Tabel 8. Estimering af dagligt kalkindtag fra ksten - ud fra 3 simple spørgsmål (173) 1) Hvr mange glas mælk drikker du m dagen? 2) Hvr mange stemadder (alle typer st) spiser du m dagen? 3) Hvr mange prtiner mælkemad (grød, surmælksprdukter) spiser du m dagen? Beregning af dagligt kalkindtager: Kalcium (mg/døgn) = (150 x mælk ) + (200 x stemadder ) + (250 x mælkemad ) Justering af anden medicinsk behandling. I studier hvr patienter med asymptmatisk PHPT er randmiseret til enten PTX eller bservatin er der ikke dkumenteret sikre gavnlige effekter af PTX på sygdm sm frekmmer med en øget hyppighed ved PHPT. I ngle khrtestudier er der fundet remissin af en række følgesygdmme efter PTX (afsnit 13). På baggrund heraf anbefales det, ved medicinsk kntrl 1 år pstperativt, at revurdere hvrvidt der er indikatin fr (uændret) behandling af sygdm sm muligvis kan være frårsaget af PHPT. Det anbefales, evt. i samarbejde med specialister inden fr de relevante specialer at revurdere indikatin fr behandling af Kardivaskulær sygdm, inkl. arteriel hypertensin Metablisk sygdm, herunder hyperlipidæmi, hyperurikærmi g hyperglycæmi. Neurpsykiatrisk sygdm, herunder depressin Langtidspfølgning efter parathyreidektmi (Evidensniveau IV) I de fleste pgørelser af patienter med spradisk PHPT er der fundet en recidivhyppighed på 3-8 % efter 3-11 års pfølgning (97;117;118). Ved flerglandel hyperplasi, herunder familiære frmer fr PHPT er risiken fr recidiv angiveligt endnu højere (102). Uanset ætilgi er risiken fr recidiv af PHTP således øget i frhld til risiken fr spradisk PHPT i baggrundsbeflkningen. Der freligger ikke cst-effektiveness undersøgelser af langvarige kntrlfrløb hs patienter sm har fået fretaget PTX. Det anbefales: Langtidspfølgning i frm af kntrl af plasma kalciumkncentratinen hver 2-3(-5) år i regi af egen læge. (Evidensniveau IV) 39

40 Faktabks 12. Langtidspfølgning efter kurativ parathyridektmi Efter pfølgning i medicinsk ambulatrium 1 år pstperativt kan de fleste patienter afsluttes til videre kntrl hs egen læge, hvr der anbefales langtidspfølgning i frm af: Bikemisk kntrl med bestemmelse af plasma kalcium hvert 2-3 (-5) år DXA-scanning: Hs patienter med steprse anbefales initial kntrl 2 år efter iværksættelse af antiresrptiv behandling, dernæst hvert 3. år. Kntrl/behandling af kardivaskulær g metablisk sygdm herunder hyperlipidæmi, hypertensin, diabetes, nyresygdm mv. varetages af egen læge / speciallæge iht. gældende retningslinjer fr pågældende sygdmme. 40

41 12 Nn-perativ parathyreidectmi Ingen af nedennævnte metder kan anbefales sm standardbehandling af PHPT, men kan vervejes i særlige tilfælde, hvr traditinel behandling anses fr uhensigtsmæssig Ultralydsvejledt alkhlinjektin Ved krrekt injektin pnås destruktin af hyperfungerende parathyreideavæv. Succesraten er dg ikke på niveau med kirurgisk PTX g metden er frbundet med en betydelig recidivrisik efter 1-2 år ( 66 %). Tillige er risiken fr recurrensparese større end ved kirurgisk PTX ( ). Alkhlinjektin kan føre til irritatin i injektinsmrådet sm ultimativt kan udvikle sig til en tksisk larynx nekrse (177). Ved behv fr kirurgisk PTX efter frsøg på ablatin med alkhlinjektin er risiken fr recurrensparese angiveligt øget pga. fibrsedannelse i mrådet. Metden må derfr frbehldes patienter sm ikke kan gennemgå et perativt indgreb g sm ikke kan behandles medicinsk på tilfredsstillende vis (95) Eksperimentelle ikke perative teknikker Frskellige ikke perative teknikker sm perkutan laserkagulatin (178) g højfrekvent ultralyds ablatin (179) er indtil videre kun afprøvet i frsøg med udvalgte patienter, hvrfr det endnu ikke er muligt at vurdere metdernes mulige indplacering sm en del af standardbehandlingen af PHPT. 41

42 13. Prgnse efter parathyreidektmi Effekten af PTX afhænger til dels af sygdmmens præperative sværhedsgrad. Hs patienter med betydelige sympter fører PTX til umiddelbar symptmlindring hs > 90 % hvad angår f.eks. hyperkalkæmiske symptmer sm plyuri, plydipsi g almensymptmer relateret til dehydrati (22;147). Hvedparten af de patienter sm i dag pereres fr PHPT har imidlertid kun milde (eller ingen) sygdmsmanifestatiner. Hs sådan patienter kan en eklatant symptmlindring naturligvis ikke frventes. Prgnsen efter PTX er belyst i adskillige khrte-, tværsnits- g case-cntrl studier, der sm ftest har gjrt brug af enten kliniske eller registerbaserede data fra patienter med alle sværhedsgrader af PHPT. Hvrvidt resultaterne fra sådan pgørelser kan appliceres på en ppulatin af patienter med asymptmatisk PHPT er uvist. Effekten af PTX i frhld til bservatin (uden kirurgisk interventin) hs patienter med mild sygdm er til dat kun belyst i enkelte khrte- g randmiserede kntrllerede studier (RCT). Den frventelige effekt af PTX er psummeret i faktabks 13 g detaljeret i baggrundsntat ( Faktabks 13. Prgnse efter parathyridektmi Randmiserede studier har dkumenteret at PTX fører til: Øget knglemineraltæthed i clumna lumbalis g hfteregin Data fra bservatinelle studier tyder på at PTX fører til: Mindsket risik fr fraktur, nyresten, AMI g ulcussygdm Bedre muskelstyrke Mindsket tendens til bstipatin Bedre livskvalitet En verlevelse sm er på niveau med baggrundsbeflkningen (Evidensniveau I) Remissin af patlgiske frandringer påvist ved parakliniske undersøgelser, herunder hyperurikæmi samt strukturelle g dynamiske ændringer i hjertemuskulaturen g arteriernes karvæg (Evidensniveau III) Til trds fr at ngle studier har rapprteret gavnlige effekter, er det mest sandsynligt at PTX: Ikke fører til en nrmalisering af bldtrykket hs hypertensive patienter Ikke fører til en bedret metablisk kntrl hvad angår lipid- g gluksemsætningen Ikke fører til en nrmalisering af krpsvægten/bmi Ikke fører til en mindsket risik fr pancreatitis 42

43 14. Medicinsk bservatin uden parathyreidectmi Langtids bservatin uden PTX har vist, at plasma kalcium g PTH samt nyrefunktinen ftest hlder sig på et stabilt niveau gennem adskillige år (19;20;34;180;181). I en khrte af patienter med hvedsagelig asymptmatisk PHPT blev der således først fundet tegn på en stigende kalciumkncentratin 13 år efter at sygdmmen var diagnsticeret. Ligeledes var BMD relativt uændret under de først 8 års pfølgning (19). Tilsvarende er der heller ikke fundet tegn til betydelig (eller hurtig) sygdmsprgressin i RCT, hvr patienter med asymptmatisk PHPT er randmiseret til medicinsk bservatin eller PTX ( ). I en nylig meta-analyse blev det dg fundet, at BMD gennemsnitligt mindskes signifikant med 0,5-1 %/år, hs patienter sm bserveres uden antiresrptiv behandling (185). Angiveligt fører medicinsk bservatin således til en frtløbende demineralisering af knglevævet, m end denne prgredierer relativt langsmt. Der freligger ikke data sm på tilstrækkelig vis kan dkumentere, hvrvidt bservatin gså frtløbende øger risiken fr andre rganmanifestatiner. Skulle dette være tilfældet er der efter alt sandsynlighed tale m en ganske langsm prgressin (73). På baggrund heraf vurderes det, at: Medicinsk bservatin kan være et alternativ til kirurgisk PTX: Hs patienter med en mild grad af PHPT uden symptmer eller afledte rganmanifestatiner sm anført i tabel 2 g 3. Hs patienter sm ikke ønsker peratin. Hs tidligere pererede patienter, hvr reperatin anses fr uhensigtsmæssig. Hs patienter hvr peratin i general anæstesi anses fr risikfyldt g hvr PTX ikke kan gennemføres i lkal anæstesi. Faktabks 14. Medicinsk bservatin af patienter sm ikke henvises til parathyridektmi Fr patienter sm bserveres uden parathyridektmi anbefales Generelle frhldsregler ved medicinjustering, indtag af kalcium g D-vitamin g livsstil sm anført i faktabks 8. Vurdering af indikatin fr antiresrptiv behandling (afsnit 14.1). Vurdering af indikatin fr behandling med calcimemetika (afsnit 14.2). Regelmæssig pfølgning (afsnit 14.3). 43

44 14.1 Antiresrptiv behandling ved medicinsk bservatin Hs patienter med PHPT, sm bserveres uden PTX, er der publiceret 4 RCT sm har undersøgt effekten af bisfsfnatbehandling (n=3 studier) eller pstmenpausal hrmnsubstitutin (HRT, n=1 studium) på BMD. I en meta-analyse af nævnte studier blev det fundet, at 1-2 års antiresrptiv behandling, i frhld til placeb, øger BMD signifikant i clumna lumbalis ( 5 %) g cllum femris ( 3 %) (185). BMD ændringerne under antiresrptiv behandling er således på niveau med ændringerne i BMD efter PTX (185). En meta-analyse af data fra bservatinelle studier har vist tilsvarende resultater (185). Ved PHPT øges BMD signifikant under antiresrptiv behandling med bisfsfnat eller HRT. (Evidensniveau I) Ingen af de publicerede studier har haft en tilstrækkelig statistisk styrke til at vurdere effekten af antiresrptiv behandling ved PHPT på risik fr fraktur. Rekmmandatinerne er derfr hvedsagelig baseret på erfaringer vedr. steprse (35;186;187). Da BMD i underarmen ftest er ufrhldsmæssigt lavt ved PHPT (171) g eftersm alendrnat er vist at mindske risiken fr underarmsfrakturer (188), anbefales det, at medinddrage BMD i distale underarm/frekmst af nyere underarmsfraktur sm diagnstisk kriterium ved vurdering af indikatin fr antiresrptiv behandling. Indikatin: Ved et eller flere af nedenstående fund anbefales antiresrptiv behandling BMD T-scre < -2,5 i clumna lumbalis, hfte eller underarm. Prævalente lavenergifrakturer i clumna eller prximale femur. Nyere (<3 år) lavenergifraktur i underarm. Valg af antiresrptiv behandling: (Evidensniveau IV) Alendrnat anbefales sm førstevalgspræparat (189;190). Behandlingen kan føre til et lille fald i plasma kalcium g en stigning i plasma PTH (191). HRT reducerer knglemsætningen g øger BMD, men kan ikke anbefales sm antiresrptiv behandling pga. en frmdet uacceptabel bivirkningsprfil. Der er ikke dkumenteret effekt på BMD af behandling med ralxifen eller calcitnin. Strntium g densumab er ikke undersøgt ved PHPT. 44

45 14.2 Behandling med calcimimetika Cinacalcet (Mimpara ) er et calcimimetika, der interagerer med kalcium sensing receptren (CaSR) g derned øger følsmheden fr ekstracellulær Ca 2+. Dette medfører et fald i plasma PTH g kalcium. Den mindskede kalciumkncentratin kan tilskrives dels et fald i plasma PTH g dels en direkte effekt på nyretubuli hvr reabsrptinen af kalcium mindskes ( ). Effekten af cinacalcet ved mderat PHPT er undersøgt i t RCT, med p til 5 år pfølgning (193;195;196). Studierne har vist at: Plasma kalcium nrmaliseres hs % af patienterne PTH kncentratinen mindskes med %. Effekten vedvarer under langtidsbehandling (196) Plasma kalcium stiger atter til udgangsniveauet hvis behandlingen sepneres (193). Der er ikke fundet effekt af behandlingen på BMD efter et (195) eller 5 års (196) behandling. Effekten af behandlingen på hyperkalkæmiske symptmer eller på hårde endepunkter sm frakturer, nyresten eller kardivaskulære kmplikatiner er ikke belyst i RCT. I et nyligt publiceret bservatinelt studium sm mfattende 70 PHPT patienter sm blev sat i behandling med cinacalcet (192), blev det fundet at: Behandlingen måtte sepneres hs 26 % inden fr de første 4 mdr. pga. bivirkninger (kvalme g pkastninger). 6 % fik symptmlindring mens 22 % fik symptmfrværring. Ved inperabel c. parathyreidea er cinacalcet vist at mindske kalciumkncentratinen g behandlingen kan muligvis have effekt ved hyperkalkæmisk krise, men der freligger ingen større studier hvr dette er undersøgt (197). På baggrund af venstående er cinacalcet ikke et ligeværdigt alternativ til PTX g kan ikke anbefales sm standardbehandling. I udvalgte tilfælde kan cinacalcet behandling evt. frsøges hs symptmatiske patienter på følgende indikatin: Dsis: Sygdmmen ikke kan kntrlleres ved kirurgisk behandling Kirurgi er kntraindiceret Cancer parathyreideae med hyperkalcæmiske symptmer sm ikke kan kntrlleres ved kirurgi (198). Initialt 30 mg 2 gange dgl. i frbindelse med et måltid. Dsis justeres, afhængig af plasma kalcium g under hensyntagen til evt. bivirkninger, med 2-4 ugers mellemrum til maksimalt 90 mg 4 gange dgl. Bivirkninger: der henvises til fr en detaljeret beskrivelse. Mest hyppigt frekmmer gastrintestinal gener. Supplerende behandling: Da cinacalcet ikke beskytter md kngletab, bør indikatin fr samtidig antiresrptiv behandling vurderes iht. afsnit

46 14.3 Opfølgning hs patienter sm bserveres medicinsk Hs patienter sm bserveres medicinsk anbefales pfølgning (187;199) med: Bikemisk kntrl: Én gang m året anbefales kntrl af plasma kalcium, kreatinin, PTH, 25OHD. Ved cinacalcet behandling anbefales initialt kntrl hver 2-4 uge mhp. dsistitrering g mnitrering af evt. bivirkninger. Dernæst hver 3-6. måned. DXA-scanning: Initialt 1 år efter at diagnsen er stillet dernæst hvert 2. år. BMD bestemmes i clumna lumbalis, hftereginen g distale underarm 14.4 Ændret behandlingsstrategi Afhængig af bikemien fretages evt. justering af anbefalinger fr tilskud med kalcium g D- vitamin iht. faktabks 11. Følgende frhld kan tale fr at en patient visiteres til PTX frem fr frtsat medicinsk bservatin: En stigning i plasma kalciumkncentratinen Mindsket BMD: Hvis kntrl DXA-scanning viser et fald i BMD sm verstiger least significant changes (LSC) sm typisk er på ca. 3% i clumna g 5% i hftereginen. 46

47 15. Lgistik Diagnstik g behandling af PHPT varetages bedst i et tværfagligt samarbejde med deltagelse af endkrinlg, kirurg med særlig interesse fr parathyreideakirurgi (endkrin kirurg eller øre-næse-hals kirurg), klinisk fysilg/nuklearmediciner, radilg, bikemiker g patlg. Udredning g behandling kan evt planlægges sm i anførte på figur 1. Selvm PHPT i endkrinlgiske kredse anses fr en relativ hyppig sygdm, frekmmer PHPT i beflkningen med en årlig incidens på blt ca.10 per individer (14;15). Årligt diagnsticeres mkring 600 nye tilfælde. Med 5 danske Reginer svarer dette til at der i hver Regin årligt nydiagnsticeres ca. 120 tilfælde. Med henblik at pnå de bedste behandlingsresultater bør behandlingsindsatsen samles på få centre, således at hvert center har et tilstrækkeligt strt patientantal til at kunne prethlde erfaring på et højt niveau. Udredning, behandling g efterkntrl bør følge fastlagte prcedurer g kan rganiseres sm vist i figur 1. Følgnde anbefales: Udredning g behandling rganiseres med centre på reginsniveau (reginale centre fr PHPT), hvr der er tilknyttet læger fra vennævnte specialer med særlig interesse fr parathyreideasygdm. Den initiale udredning kan evt. varetages på patientens hjemsygehus. Behandlingsplan udarbejdes af læger / i samarbejde med læger på det reginale center fr PHPT: I endkrinlgisk regi vurderes m patienten mest hensigtsmæssigt behandles kirurgisk eller bserveres medicinsk. Ved medicinsk bservatin vurderes behv fr specifik behandling af hyperkalkæmi, steprse, hyperlipidæmi, hypertensin mv. Ved indikatin fr peratin vurderes patienten ved fællesknference med deltagelse af endkrinlgisk g kirurgisk læge. Ved indikatin fr PTX anbefales det at DXA-scanning g lkalisatinsdiagnstik fretages på det reginale center, hvr parathyreideaskintigrafi med SPECT bør være tilgængelig. Resultaterne vurderes i et samarbejde mellem kirurg, endikrinlg, nuklearmediciner g radilg. Det reginale center udarbejder plan fr pfølgning, sm evt. kan varetages af patientens hjemsygehus. Ved indikatin fr medicinsk bservatin med cinacalcet-behandling anbefales det, at denne varetages på det reginale center. DXA-scanning 1 år pstperativt g senere bør udføres på samme apparatur sm den præperative scanning. 16. Kvalitetssikring Dansk Knglemedicinsk Selskab planlægger at prette en natinal database fr PHPT, hvr det er hensigten at alle patientfrløb registreres. Det er selskabets frhåbning at en sådan database kan genere erfaringspsamling sm kan hjælpe til at sikre en frtsat høj kvalitet i behandlingen af PHPT. Tillige vil databasen kunne fungere sm frskningsredskab g dermed bidrage til frtsat vidensudvikling. 47

48 Figur 2. Udredning g behandling af patienter med primær hyperparathyreidisme. Hjemsygehus/ Reginalt PHPT-center Diagnse verificeres: Evt.diuretikabehandling sepneres ( >6 dage) Bldprøver 1) : Middel Ca 2+ > øverste referencemråde Middel PTH > 5 pml/l Døgnurin: CCCR < 0,02 Nej Ja: CaSR gen analyse PHPT Negativ Psitiv FHH Initial behandling Initial udredning Evt. medicinjustering (Faktabks 8) Familiær anamnese med hyperkalkæmi, steprse, nyresten Hyperkalkæmiske symptmer? Anamnese med fraktur, nyresten, kardivaskulær sygdm etc. Bldtryk g EKG Rtg. af clumna thraclumbalis g thrax CT nyrer g urinveje Reginalt PHPT-Center Suppl. udredning: Behandlings strategi: DXA-scanning: lumbalclumna, hfteregin g underarm Opratinsindikatin (Faktabks 7) Operatin Medicinsk bservatin (afsnit 14) Lkalisatinsdiagnstik Planlægning af peratin Specifik behandling af: Hypercalcæmi Osteprse mv. Pstperativt Dag 1 Uger Operatin Opfølgning 2) Laryngskpi P-Ca 2+ : Nrmkalkæmi? (afsnit 10.5) 3) Tilskud med kalcium g D-vitamin (anbefales til alle) Kirurgisk kntrl: Nrmkalkæmi Bikemi: P-Ca 2+, PTH Sekundær hyperparathyreidisme 3) Stemme (hæshed) Persisterende PHPT 3) Cicatrice Flerglandelsygdm, mikrskpisvar 3) 1 år Nrmkalkæmi Medicinsk kntrl: Bikemi: P-Ca 2+ Sekundær hyperparathyreidisme, PTH, 25OHD Persisterende/recidiv af PHPT P-kreatinin DXA-scanning steprsebehandling? Frtsat tilskud med kalcium g D-vitamin? Afsluttes / plan fr videre kntrl (Faktabks 12) 1) Der fretages suppl. bikemisk udredning (Tabel 5) 2) Opfølgning evt. på patientens hjemsygehus i samarbejde med det reginale center. 3) Ved abnrmt fund evt. henvisning til fremskyndet kntrl i endkrinlgisk regi 48

49 ReferencerReference List (1) Lwe H, McMahn DJ, Rubin MR, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Nrmcalcemic Primary Hyperparathyridism: Further Characterizatin f a New Clinical Phentype. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2007;92: (2) Rejnmark L, Amstrup AK, Mllerup CL, Heickendrff L, Msekilde L. Further Insights int the Pathgenesis f Primary Hyperparathyridism: A Nested Case-Cntrl Study. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism (3) Carlsn D. Parathyrid Pathlgy: Hyperparathyridism and Parathyrid Tumrs. Archives f Pathlgy & Labratry Medicine. 2010;134: (4) Ggusev J, Duchambn P, Hry B, Givannini M, Gureau Y, Sarfati E et al. Depressed expressin f calcium receptr in parathyrid gland tissue f patients with hyperparathyridism. Kidney Int. 1997;51: (5) Farneb F, Höög A, Sandelin K, Larssn C, Farneb LO. Decreased expressin f calciumsensing receptr messenger ribnucleic acids in parathyrid adenmas. Surgery. 1998;124: (6) Diaz A, Dann M, Crawfrd J. McCune-Albright syndrme and disrders due t activating mutatins f GNAS1. J Pediatr Endcrinl Metab. 2007;20: (7) Kassem M, Kruse TA, Wng FK, Larssn C, Teh BT. Familial islated hyperparathyridism as a variant f multiple endcrine neplasia type 1 in a large Danish pedigree. J Clin Endcrinl Metab. 2000;85: (8) Vestergaard P. [Multiple endcrine neplasia type 2a and 2b]. Ugeskr Laeger. 1996;158: (9) Iacbne M, Barzn L, Przinat A, Masi G, Macchi V, Marin F et al. Parafibrmin expressin, single-gland invlvement, and limited parathyridectmy in familial islated hyperparathyridism. Surgery. 2007;142: (10) Newey PJ, Bwl MR, Cranstn T, Thakker RV. Cell divisin cycle prtein 73 hmlg (CDC73) mutatins in the hyperparathyridism-jaw tumr syndrme (HPT-JT) and parathyrid tumrs. Hum Mutat. 2010;31: (11) Abdelgadir Adam M, Untch BR, Olsn JA. Parathyrid Carcinma: Current Understanding and New Insights int Gene Expressin and Intraperative Parathyrid Hrmne Kinetics. Onclgist. 2010;15: (12) Masi G, Barzn L, Iacbne M, Viel G, Przinat A, Macchi V et al. Clinical, genetic, and histpathlgic investigatin f CDC73-related familial hyperparathyridism. Endcrine- Related Cancer. 2008;15:

50 (13) Sharretts JM, Kebebew E, Simnds WF. Parathyrid Cancer. Seminars in Onclgy. 2010;37: (14) Vestergaard P, Msekilde L. Incidens af primær hyperparatyridisme, hyppighed af peratin g mrtalitet belyst ved data fra Landspatientregistret. Ugeskr Laeger. 2004;166: (15) Vestergaard P, Mllerup CL, Frkjaer VG, Christiansen P, Blichert-Tft M, Msekilde L. Cardivascular events befre and after surgery fr primary hyperparathyridism. Wrld J Surg. 2003;27: (16) Jrde R, Bønaa KH, Sundsfjrd J. Primary hyperparathyridism detected in a health screening: The Trmsø Study. Jurnal f Clinical Epidemilgy. 2000;53: (17) Siilin H, Rastad J, Ljunggren Ö, Lundgren E. Disturbances f Calcium Hmestasis Cnsistent with Mild Primary Hyperparathyridism in Premenpausal Wmen and Assciated Mrbidity. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2008;93: (18) Blland MJ, Grey AB, Orr-Walker BJ, Hrne AM, Evans MC, Clearwater JM et al. Prspective 10-year study f pstmenpausal wmen with asymptmatic primary hyperparathyridism. N Z Med J. 2008;121: (19) Rubin MR, Bilezikian JP, McMahn DJ, Jacbs T, Shane E, Siris E et al. The Natural Histry f Primary Hyperparathyridism with r withut Parathyrid Surgery after 15 Years. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2008;93: (20) Bllerslev J, Marccci C, Ssa M, Nrdenstrøm J, Builln R, Msekilde L. Evidence fr recmmendatin f surgery, medical treatment and vitamin D repletin in mild primary hyperparathyridism. Eur J Endcrinl (21) Almquist M, Bergenfelz A, Måtenssn H, Thier M, Nrdenstrøm E. Changing bichemical presentatin f primary hyperparathyridism. Langenbeck's Archives f Surgery. 2010;395: (22) Chan AK, Duh QY, Katz MH, Siperstein AE, Clark OH. Clinical manifestatins f primary hyperparathyridism befre and after parathyridectmy. A case-cntrl study. Ann Surg. 1995;222: (23) Eastell R, Arnld A, Brandi ML, Brwn EM, D'Amur P, Hanley DA et al. Diagnsis f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: Prceedings f the Third Internatinal Wrkshp. J Clin Endcrinl Metab. 2009;94: (24) Suberbielle JC, Crmier C, Kindermans C, Ga P, Cantr T, Frette F et al. Vitamin D Status and Redefining Serum Parathyrid Hrmne Reference Range in the Elderly. J Clin Endcrinl Metab. 2001;86: (25) Rejnmark L, Vestergaard P, Heickendrff L, Msekilde L. Determinants f plasma PTH and their implicatin fr defining a reference interval. Clin Endcrinl (Oxf). 2011;74:

51 (26) Parks JH, Ce FL, Evan AP, Wrcester EM. Clinical and labratry characteristics f calcium stne-frmers with and withut primary hyperparathyridism. BJU Internatinal. 2009;103: (27) Msgaard B, Vestergaard P, Heickendrff L, Melsen F, Christiansen P, Msekilde L. Vitamin D status, seasnal variatins, parathyrid adenma weight and bne mineral density in primary hyperparathyridism. Clinical Endcrinlgy. 2005;63: (28) Silverberg SJ. Vitamin D deficiency and primary hyperparathyridism. J Bne Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V100-V104. (29) Farahnak P, Lärfars G, Sten-Linder M, Nilssn IL. Mild Primary Hyperparathyridism: Vitamin D Deficiency and Cardivascular Risk Markers. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2011;96: (30) Rlighed L, Bllerslev J, Msekilde L. Vitamin D treatment in primary hyperparathyridism. Curr Drug Saf. 2011;6: (31) Msgaard B, Vestergaard P, Heickendrff L, Msekilde L. Plasma 1,25-dihydrxyvitamin- D levels in primary hyperparathyridism depend n sex, bdy mass index, plasma phsphate and renal functin. Clinical Endcrinlgy. 2007;66: (32) Blland MJ, Grey AB, Gamble GD, Reid IR. Assciatin between Primary Hyperparathyridism and Increased Bdy Weight: A Meta-Analysis. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2005;90: (33) Lundgren E, Ljunghall S, Akerstrm G, Hetta J, Mallmin H, Rastad J. Case-cntrl study n symptms and signs f "asymptmatic" primary hyperparathyridism. Surgery. 1998;124: (34) Silverberg SJ, Shane E, Jacbs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-Year Prspective Study f Primary Hyperparathyridism with r withut Parathyrid Surgery. N Engl J Med. 1999;341: (35) Rejnmark L, Abrahamsen B, Ejersted C, Hyldstrup L, Jensen JEB, Madsen OR et al. Vejledning til udredning g behandling af steprse. 1 ed. Dansk Knglemedicinsk Selskab ( (36) Vignali E, Viccica G, Diacinti D, Cetani F, Cianfertti L, Ambrgini E et al. Mrphmetric Vertebral Fractures in Pstmenpausal Wmen with Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2009;94: (37) Msgaard B, Christensen SE, Vestergaard P, Heickendrff L, Christiansen P, Msekilde L. Vitamin D metablites and skeletal cnsequences in primary hyperparathyridism. Clin Endcrinl (Oxf). 2008;68: (38) Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC, O'Dwd KJ. Epidemilgy f steprsis and steprtic fractures. Epidemil Rev. 1985;7:

52 (39) Rejnmark L, Vestergaard P, Msekilde L. Nephrlithiasis and Renal Calcificatins in Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism (40) Miller NL, Lingeman JE. Management f kidney stnes. BMJ. 2007;334: (41) Vieweg J, Teh C, Freed K, Leder RA, Smith RH, Nelsn RH et al. Unenhanced helical cmputerized tmgraphy fr the evaluatin f patients with acute flank pain. J Url. 1998;160: (42) Hamm M, Knöpfle E, Wartenberg S, Wawrschek F, Weckermann D, Harzmann R. Lw Dse Unenhanced Helical Cmputerized Tmgraphy Fr The Evaluatin Of Acute Flank Pain. The Jurnal f Urlgy. 2002;167: (43) Hindié E, Ugur Ö, Fuster D, O'Dherty MJ, Grassett G, Ureña P et al EANM parathyrid guidelines. Eurpean Jurnal f Nuclear Medicine and Mlecular Imaging. 2009;36: (44) Rasmussen K, Larsen LP, Arveschug A, Theil NJ, Vestergaard P, Rnning H et al. Predictive value f parathyrid scintigraphy in the preperative evaluatin f patients with primary hyperparathyridism. Scand J Surg. 2006;95: (45) Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyrid scintigraphy in patients with primary hyperparathyridism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radigraphics. 2008;28: (46) Ahuja AT, Wng KT, Ching ASC, Fung MK, Lau JYW, Yuen EHY et al. Imaging fr primary hyperparathyridism - what beginners shuld knw. Clinical Radilgy. 2004;59: (47) Ott D, Berner AR, Hfmann M, Brunkhrst T, Meyer GJ, Petrich T et al. Pre-perative lcalisatin f hyperfunctinal parathyrid tissue with 11 C-methinine PET. Eurpean Jurnal f Nuclear Medicine and Mlecular Imaging. 2004;31: (48) Tang BN-T, Mren-Reyes R, Blcklet D, Crvilain B, Cappell M, Delpierre I et al. Accurate pre-perative lcalizatin f pathlgical parathyrid glands using 11Cmethinine PET/CT. Cntrast Media Ml Imaging. 2008;3: (49) Rubell D, Fanti S, Nanni C, Farsad M, Castellucci P, Bschi S et al. 11C-methinine PET/CT in 99mTc-sestamibi-negative hyperparathyridism in patients with renal failure n chrnic haemdialysis. Eurpean Jurnal f Nuclear Medicine and Mlecular Imaging. 2006;33: (50) Shane E. Parathyrid Carcinma. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2001;86: (51) Herrmann K, Takei T, Kanegae K, Shiga T, Buck A, Altmnte J et al. Clinical Value and Limitatins f [ 11 C]-Methinine PET fr Detectin and Lcalizatin f Suspected Parathyrid Adenmas. Mlecular Imaging and Bilgy. 2009;11:

53 (52) Weber T, Cammerer G, Schick C, Slbach C, Hillenbrand A, Barth TF et al. C-11 Methinine Psitrn Emissin Tmgraphy/Cmputed Tmgraphy Lcalizes Parathyrid Adenmas in Primary Hyperparathyridism. Hrm Metab Res. 2010;42:209,214. (53) Cheung K, Wang T, Farrkhyar F, Rman S, Ssa J. A Meta-analysis f Preperative Lcalizatin Techniques fr Patients with Primary Hyperparathyridism. Annals f Surgical Onclgy.1-7. (54) Harrisn B, Tripnez F. Intraperative adjuncts in surgery fr primary hyperparathyridism. Langenbeck's Archives f Surgery. 2009;394: (55) Adler JT, Chen H, Schaefer S, Sippel RS. Des Rutine Use f Ultrasund Result in Additinal Thyrid Prcedures in Patients with Primary Hyperparathyridism? Jurnal f the American Cllege f Surgens. 2010;211: (56) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Msekilde L. Familial hypcalciuric hypercalcaemia: a review. Curr Opin Endcrinl Diabetes Obes (57) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendrff L, Rejnmark L, Brixen K et al. Skeletal cnsequences f familial hypcalciuric hypercalcaemia versus primary hyperparathyridism. Clin Endcrinl (Oxf) (58) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendrff L, Brixen K, Msekilde L. Discriminative pwer f three indices f renal calcium excretin fr the distinctin between familial hypcalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyridism: a fllw-up study n methds. Clinical Endcrinlgy. 2008;69: (59) Pidasheva S, D'Suza-Li L, Canaff L, Cle DEC, Hendy GN. CASRdb: calcium-sensing receptr lcus-specific database fr mutatins causing familial (benign) hypcalciuric hypercalcemia, nenatal severe hyperparathyridism, and autsmal dminant hypcalcemia. Hum Mutat. 2004;24: (60) Nissen PH, Christensen SE, Wallace A, Heickendrff L, Brixen K, Msekilde L. Multiplex ligatin-dependent prbe amplificatin (MLPA) screening fr exn cpy number variatin in the calcium sensing receptr gene: n large rearrangements identified in patients with calcium metablic disrders. Clinical Endcrinlgy. 2010;72: (61) Pallais JC, Kifr O, Chen YB, Slvik D, Brwn EM. Acquired Hypcalciuric Hypercalcemia Due t Autantibdies against the Calcium-Sensing Receptr. New England Jurnal f Medicine. 2004;351: (62) Pallais JC, Kemp EH, Bergwitz C, Kantham L, Slvik DM, Weetman AP et al. Autimmune Hypcalciuric Hypercalcemia Unrespnsive t Gluccrticid Therapy in a Patient with Blcking Autantibdies against the Calcium-Sensing Receptr. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2011;96: (63) Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendrff L, Andreasen F, Msekilde L. Dse-effect relatins f lp- and thiazide-diuretics n calcium hmestasis: a randmized, duble-blinded Latin-square multiple crss-ver study in pstmenpausal stepenic wmen. Eur J Clin Invest. 2003;33:

54 (64) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendrff L, Brixen K, Msekilde L. Discriminative pwer f three indices f renal calcium excretin fr the distinctin between familial hypcalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyridism: a fllw-up study n methds. Clinical Endcrinlgy. 2008;69: (65) Brme J, Slrzan C. Lithium Use and Primary Hyperparathyridism. Endcrine Practice. 2011;17: (66) Skandarajah A, Barlier A, Mrlet-Barlat N, Sebag F, Enjalbert A, Cnte-Devlx B et al. Shuld Rutine Analysis f the MEN1 Gene be Perfrmed in all Patients with Primary Hyperparathyridism Under 40 Years f Age? Wrld Jurnal f Surgery. 2010;34: (67) Marsh DJ, Gimm O. Multiple endcrine neplasia: types 1 and 2. Adv Otrhinlaryngl. 2011;70: (68) Åkerstrøm G, Stålberg P. Surgical Management f MEN-1 and -2: State f the Art. Surg Clin Nrth Am. 2009;89: (69) Chansn P, Cadit G, Murat A. Management f patients and subjects at risk fr multiple endcrine neplasia type 1: MEN 1. GENEM 1. Grupe d'etude des Neplasies Endcriniennes Multiples de type 1. Hrm Res. 1997;47: (70) Lim S, Elstn MS, Gill AJ, Marsh DJ, Cnaglen JV. Metastatic parathyrid carcinma initially misdiagnsed as parathyrid adenma: the rle f parafibrmin in increasing diagnstic accuracy. Internal Medicine Jurnal. 2011;41: (71) Bilezikian JP, Khan AA, Ptts JT, Jr., n behalf f the Third Internatinal Wrkshp n the Management f Asymptmatic Primary Hyperthyridism. Guidelines fr the Management f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: Summary Statement frm the Third Internatinal Wrkshp. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2009;94: (72) Udelsman R, Pasieka JL, Sturgen C, Yung JEM, Clark OH. Surgery fr Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: Prceedings f the Third Internatinal Wrkshp. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2009;94: (73) Silverberg SJ, Lewiecki EM, Msekilde L, Peacck M, Rubin MR. Presentatin f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: Prceedings f the Third Internatinal Wrkshp. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2009;94: (74) Ruda JM, Hllenbeak CS, Stack BC. A systematic review f the diagnsis and treatment f primary hyperparathyridism frm 1995 t Otlarynglgy -- Head and Neck Surgery. 2005;132: (75) Bergenfelz A, Janssn S, Mårtenssn H, Reihnér E, Wallin G, Kristfferssn A et al. Scandinavian quality register fr thyrid and parathyrid surgery: audit f surgery fr primary hyperparathyridism. Langenbeck's Archives f Surgery. 2007;392: (76) Crsell SM, Paraglila RM, Lcantre P, Ingraud F, Ricciat MP, Rta CA et al. Pstsurgery severe hypcalcemia in primary hyperparathyridism preperatively treated with zledrnic acid. Hrmnes (Athens ). 2010;9:

55 (77) Lee IT, Sheu WH-H, Tu ST, Ku SW, Pei D. Bisphsphnate pretreatment attenuates hungry bne syndrme pstperatively in subjects with primary hyperparathyridism. Jurnal f Bne and Mineral Metablism. 2006;24: (78) Davenprt A, Stearns MP. Administratin f pamidrnate helps prevent immediate pstparathyridectmy hungry bne syndrme. Nephrlgy. 2007;12: (79) Fleisch HA. Bisphsphnates: preclinical aspects and use in steprsis. Ann Med. 1997;29: (80) Brghi L, Schianchi T, Meschi T, Guerra A, Allegri F, Maggire U et al. Cmparisn f Tw Diets fr the Preventin f Recurrent Stnes in Idipathic Hypercalciuria. N Engl J Med. 2002;346: (81) Lcker FG, Silverberg SJ, Bilezikian JP. Optimal Dietary Calcium Intake in Primary Hyperparathyridism. The American Jurnal f Medicine. 1997;102: (82) Silverberg SJ, Shane E, Dempster DW, Bilezikian JP. The effects f vitamin D insufficiency in patients with primary hyperparathyridism. Am J Med. 1999;107: (83) Ra DS, Hnasge M, Divine GW, Phillips ER, Lee MW, Ansari MR et al. Effect f vitamin D nutritin n parathyrid adenma weight: pathgenetic and clinical implicatins. J Clin Endcrinl Metab. 2000;85: (84) Ozbey N, Erbil Y, Ademglu E, Ozarmagan S, Barbars U, Bzbra A. Crrelatins between vitamin D status and bichemical/clinical and pathlgical parameters in primary hyperparathyridism. Wrld J Surg. 2006;30: (85) Beyer TD, Chen EL, Nilubl N, Prinz RA, Slrzan CC. Shrt-Term Outcmes f Parathyridectmy in Patients With r Withut 25-Hydrxy Vitamin D Insufficiency. Jurnal f Surgical Research. 2007;143: (86) Stein EM, Dempster DW, Udesky J, Zhu H, Bilezikian JP, Shane E et al. Vitamin D deficiency influences histmrphmetric features f bne in primary hyperparathyridism. Bne. 2011;48: (87) Stewart ZA, Blackfrd A, Smervell H, Friedman K, Garrett-Mayer E, Dackiw AP et al. 25- hydrxyvitamin D deficiency is a risk factr fr symptms f pstperative hypcalcemia and secndary hyperparathyridism after minimally invasive parathyridectmy. Surgery. 2005;138: (88) Untch BR, Barfield ME, Dar M, Dixit D, Leight J, Olsn J. Impact f 25-Hydrxyvitamin D Deficiency n Periperative Parathyrid Hrmne Kinetics and Results in Patients with Primary Hyperparathyridism. Surgery. 2007;142: (89) Grubbs EG, Rafeeq S, Jimenez C, Feng L, Lee JE, Evans DB et al. Preperative vitamin D replacement therapy in primary hyperparathyridism: safe and beneficial? Surgery. 2008;144:

56 (90) Isidr M, Ruan Bn. Bichemical effects f calcifedil supplementatin in mild, asymptmatic, hyperparathyridism with cncmitant vitamin D deficiency. Endcrine (91) Mikhail N. Clinical significance f vitamin D deficiency in primary hyperparathyridism, and safety f vitamin D therapy. Suth Med J. 2011;104: (92) Lew JI, Slrzan CC. Surgical Management f Primary Hyperparathyridism: State f the Art. Surg Clin Nrth Am. 2009;89: (93) Hundley JC, Wdrum DT, Saunders BD, Dherty GM, Gauger PG. Revisiting lithiumassciated hyperparathyridism in the era f intraperative parathyrid hrmne mnitring. Surgery. 2005;138: (94) Skandarajah A, Palazz F, Henry JF. Lithium-Assciated Hyperparathyridism: Surgical Strategies in the Era f Minimally Invasive Parathyridectmy. Wrld Jurnal f Surgery. 2011;35: (95) Christiansen P, Mllerup CL. Ny teknik ved behandling af primær hyperparatyridisme. Ugeskr Laeger. 2005;167: (96) Udelsman R. Six hundred fifty-six cnsecutive explratins fr primary hyperparathyridism. Ann Surg. 2002;235: (97) Irvin GL, III, Carneir DM, Slrzan CC. Prgress in the perative management f spradic primary hyperparathyridism ver 34 years. Ann Surg. 2004;239: (98) Beyer TD, Slrzan CC, Starr F, Nilubl N, Prinz RA. Parathyridectmy utcmes accrding t perative apprach. The American Jurnal f Surgery. 2007;193: (99) Bergenfelz A, Lindblm P, Tibblin S, Westerdahl J. Unilateral versus bilateral neck explratin fr primary hyperparathyridism: a prspective randmized cntrlled trial. Ann Surg. 2002;236: (100) Bergenfelz A, Kanngiesser V, Zielke A, Nies C, Rthmund M. Cnventinal bilateral cervical explratin versus pen minimally invasive parathyridectmy under lcal anaesthesia fr primary hyperparathyridism. Br J Surg. 2005;92: (101) Russell CFJ, Dlan SJ, Laird JD. Randmized clinical trial cmparing scan-directed unilateral versus bilateral cervical explratin fr primary hyperparathyridism due t slitary adenma. Br J Surg. 2006;93: (102) Westerdahl J, Bergenfelz A. Unilateral versus bilateral neck explratin fr primary hyperparathyridism: five-year fllw-up f a randmized cntrlled trial. Ann Surg. 2007;246: (103) Trlle W, Mller H, Bennedbaek FN, Nygaard B, Srensen CH. Minimalt invasiv peratin fr hyperparathyridisme. Ugeskr Laeger. 2010;172:

57 (104) Kumar A, Kumar S, Aggarwal S, Kumar R, Tandn N. Thracscpy: the preferred methd fr excisin f mediastinal parathyrids. Surg Laparsc Endsc Percutan Tech. 2002;12: (105) Harrisn B. What steps shuld be cnsidered in the patient wh has had a negative cervical explratin fr primary hyperparathyridism? Clinical Endcrinlgy. 2009;71: (106) Hessman O, Westerdahl J, Al Suliman N, Christiansen P, Hellman P, Bergenfelz A. Randmized clinical trial cmparing pen with vide-assisted minimally invasive parathyrid surgery fr primary hyperparathyridism. Br J Surg. 2010;97: (107) Gracie D, Hussain SSM. Use f minimally invasive parathyridectmy techniques in spradic primary hyperparathyridism: systematic review. The Jurnal f Larynglgy & Otlgy. 2011;1:1-7. (108) Rubell D, Mariani G, Pelizz MR. Minimally invasive radi-guided parathyridectmy n a grup f 452 primary hyperparathyrid patients: refinement f preperative imaging and intraperative prcedure. Nuklearmedizin. 2007;46: (109) Rubell D, Giannini S, De Carl E, Mariani G, Muzzi PC, Rampin L et al. Minimally invasive (99m)Tc-sestamibi radiguided surgery f parathyrid adenmas. Panminerva Med. 2005;47: (110) Han N, Bumpus JM, Gldstein RE, Fleming MM, Flynn MB. Intra-Operative Parathyrid Identificatin Using Methylene Blue in Parathyrid Surgery. The American surgen. 2007;73: (111) Licker M, Diaper J, Rbert J, Ellenberger C. Effects f methylene blue n prpfl requirement during anaesthesia inductin and surgery. Anaesthesia. 2008;63: (112) Bergenfelz A, Hellman P, Harrisn B, Sitges-Serra A, Dralle H. Psitinal statement f the Eurpean Sciety f Endcrine Surgens (ESES) n mdern techniques in phpt surgery. Langenbeck's Archives f Surgery. 2009;394: (113) Carling T, Dnvan P, Rinder C, Udelsman R. Minimally Invasive Parathyridectmy Using Cervical Blck: Reasns fr Cnversin t General Anesthesia. Arch Surg. 2006;141: (114) Allendrf J, DiGrgi M, Spanknebel K, Inabnet W, Chabt J, LGerf P Cnsecutive Bilateral Neck Explratins fr Primary Hyperparathyridism. Wrld Jurnal f Surgery. 2007;31: (115) Cheng YT, Taib NA, Nrmayah K, Hisham AN. Ttal Parathyridectmy Under Lcal Anaesthesia fr Renal Hyperparathyridism. Asian Jurnal f Surgery. 2009;32: (116) Chau JK, Hy M, Tsui B, Harris JR. Minimally invasive parathyridectmy under lcal anesthesia: patient satisfactin and verall utcme. J Otlaryngl Head Neck Surg. 2010;39:

58 (117) Clerici T, Kull C, Sege D, Rittmann WW. [Incidence f recurrence in lng-term fllw-up f 100 patients after surgery fr primary hyperparathyridism]. Helv Chir Acta. 1992;58: (118) Amstrup AK, Rejnmark L, Vestergaard P, Sikjaer T, Rlighed L, Heickendrff L et al. Vitamin D status, physical perfrmance and bdy mass in patients surgically cured fr primary hyperparathyridism cmpared with healthy cntrls - a crss-sectinal study. Clin Endcrinl (Oxf). 2011;74: (119) Sarfati E, Billtey C, Halimi B, Fritsch S, Cattan P, Dubst C. Early lcalizatin and reperatin fr persistent primary hyperparathyridism. Br J Surg. 1997;84: (120) Hessman O, Stålberg P, Sundin A, Garske U, Rudberg C, Erikssn LG et al. High Success Rate f Parathyrid Reperatin may be Achieved with Imprved Lcalizatin Diagnsis. Wrld Jurnal f Surgery. 2008;32: (121) Henry JF. Reperatin fr primary hyperparathyridism: tips and tricks. Langenbecks Arch Surg. 2010;395: (122) Wells SA, Jr., Debenedetti MK, Dherty GM. Recurrent r persistent hyperparathyridism. J Bne Miner Res. 2002;17 Suppl 2:N158-N162. (123) Hubbard J, Sebag Fdr, Maweja S, Henry JF. Primary hyperparathyridism in MEN 1 - hw radical shuld surgery be? Langenbeck's Archives f Surgery. 2002;386: (124) Gudet P, Cugard P, Verges B, Murat A, Carnaille B, Calender A et al. Hyperparathyridism in multiple endcrine neplasia type I: surgical trends and results f a 256-patient series frm Grupe D'etude des Neplasies Endcriniennes Multiples Study Grup. Wrld J Surg. 2001;25: (125) Hellman P, Skgseid B, Oberg K, Juhlin C, Akerstrm G, Rastad J. Primary and reperative parathyrid peratins in hyperparathyridism f multiple endcrine neplasia type 1. Surgery. 1998;124: (126) Frank-Raue K, Raue F. Multiple endcrine neplasia type 2 (MEN 2). Eurpean Jurnal f Cancer. 2009;45, Supplement 1: (127) Tnelli F, Marcucci T, Giudici F, Falchetti A, Brandi ML. Surgical Apprach in Hereditary Hyperparathyridism. Endcrine Jurnal. 2009;56: (128) Åkerstrøm G. Sympsium n Evidence-Based Endcrine Surgery (3: Hyperparathyridism). Wrld Jurnal f Surgery. 2009;33: (129) Saunders B, Saunders E, Gauger P. Lithium Therapy and Hyperparathyridism: An Evidence-Based Assessment. Wrld Jurnal f Surgery. 2009;33: (130) Pitt SC, Panneerselvan R, Sippel RS, Chen H. Influence f mrbid besity n parathyridectmy utcmes in primary hyperparathyridism. The American Jurnal f Surgery. 2010;199:

59 (131) Nrman J, Arnsn K. Outpatient parathyrid surgery and the differences seen in the mrbidly bese. Otlarynglgy -- Head and Neck Surgery. 2007;136: (132) Schnatz PF, Curry SL. Primary hyperparathyridism in pregnancy: evidence-based management. Obstet Gynecl Surv. 2002;57: (133) Khlmeier L, Marcus R. Calcium disrders f pregnancy. Endcrinl Metab Clin Nrth Am. 1995;24: (134) Hultin H, Hellman P, Lundgren E, Olvssn M, Ekbm A, Rastad J et al. Assciatin f Parathyrid Adenma and Pregnancy with Preeclampsia. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2009;94: (135) Nrman J, Plitz D, Plitz L. Hyperparathyridism during pregnancy and the effect f rising calcium n pregnancy lss: a call fr earlier interventin. Clin Endcrinl (Oxf). 2009;71: (136) Ficinski ML, Mestman JH. Primary hyperparathyridism during pregnancy. Endcr Pract. 1996;2: (137) Mntr MN, Cllea JV, Mestman JH. Management f hyperparathyridism in pregnancy with ral phsphate therapy. Obstet Gynecl. 1980;55: (138) Nilssn IL, Adner N, Reihnér E, Palme-Kilander C, Edstrm G, Degerblad M. Primary Hyperparathyridism in Pregnancy: A Diagnstic and Therapeutic Challenge. Jurnal f Wmen's Health. 2010;19: (139) Kllars J, Zarrug AE, van Heerden J, Lteif A, Stavl P, Suarez L et al. Primary Hyperparathyridism in Pediatric Patients. Pediatrics. 2005;115: (140) Lh KC, Duh QY, Shback D, Gee L, Siperstein A, Clark OH. Clinical prfile f primary hyperparathyridism in adlescents and yung adults. Clinical Endcrinlgy. 1998;48: (141) Rapaprt D, Ziv Y, Rubin M, Huminer D, Dintsman M. Primary hyperparathyridism in children. J Pediatr Surg. 1986;21: (142) Cupisti K, Raffel A, Dtzenrath C, Krausch M, R+Âher HD, Schulte KM. Primary Hyperparathyridism in the Yung Age Grup: Particularities f Diagnstic and Therapeutic Schemes. Wrld Jurnal f Surgery. 2004;28: (143) Vanstne MB, Udelsman RD, Cheng DW, Carpenter TO. Rapid Crrectin f Bne Mass after Parathyridectmy in an Adlescent with Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2011;96:E347-E350. (144) Kebebew E, Duh QY, Clark OH. Parathyridectmy fr Primary Hyperparathyridism in Octgenarians and Nnagenarians: A Plea fr Early Surgical Referral. Arch Surg. 2003;138:

60 (145) Chen H, Parkersn S, Udelsman R. Parathyridectmy in the Elderly: D the Benefits Outweigh the Risks? Wrld Jurnal f Surgery. 1998;22: (146) Chigt JP, Menegaux F, Achrafi H. Shuld primary hyperparathyridism be treated surgically in elderly patients lder than 75 years? Surgery. 1995;117: (147) Udén P, Chan A, Duh QY, Siperstein A, Clark OH. Primary hyperparathyridism in yunger and lder patients: Symptms and utcme f surgery. Wrld Jurnal f Surgery. 1992;16: (148) Wu B, Haigh PI, Hwang R, Ituarte PHG, Liu ILA, Hahn TJ et al. Underutilizatin f Parathyridectmy in Elderly Patients with Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2010;95: (149) Plitz D, Nrman J. Hyperparathyridism in Patients Over 80: Clinical Characteristics and Their Ability t Underg Outpatient Parathyridectmy. Thyrid. 2007;17: (150) Thmas DC, Rman SA, Ssa JA. Parathyridectmy in the Elderly: Analysis f 7313 Patients. Jurnal f Surgical Research. 2011;170: (151) Carty SE, Rberts MM, Virji MA, Haywd L, Yim JH. Elevated serum parathrmne level after "cncise parathyridectmy" fr primary spradic hyperparathyridism. Surgery. 2002;132: (152) Jarhult J, Nrdenstrm J, Perbeck L. Reperatin fr suspected primary hyperparathyridism. Br J Surg. 1993;80: (153) Yarbrugh DE, Thmpsn GB, Kasperbauer JL, Harper CM, Grant CS. Intraperative electrmygraphic mnitring f the recurrent laryngeal nerve in reperative thyrid and parathyrid surgery. Surgery. 2004;136: (154) Nrdenstrøm E, Westerdahl J, Isakssn A, Lindblm P, Bergenfelz A. Patients with Elevated Serum Parathyrid Hrmne Levels after Parathyridectmy: Shwing Signs f Decreased Peripheral Parathyrid Hrmne Sensitivity. Wrld Jurnal f Surgery. 2003;27: (155) Brasier AR, Nussbaum SR. Hungry bne syndrme: clinical and bichemical predictrs f its ccurrence after parathyrid surgery. Am J Med. 1988;84: (156) Biskbing D. Significance f Elevated Parathyrid Hrmne After Parathyridectmy. Endcrine Practice. 2010;16: (157) Oltmann S, Maaluf N, Hlt S. Significance f Elevated Parathyrid Hrmne after Parathyridectmy fr Primary Hyperparathyridism. Endcrine Practice. 2011;17: (158) Mandal AK, Udelsman R. Secndary hyperparathyridism is an expected cnsequence f parathyridectmy fr primary hyperparathyridism: a prspective study. Surgery. 1998;124:

61 (159) Mittendrf EA, McHenry CR. Persistent parathyrid hrmne elevatin fllwing curative parathyridectmy fr primary hyperparathyridism. Arch Otlaryngl Head Neck Surg. 2002;128: (160) Beyer TD, Slrzan CC, Prinz RA, Babu A, Nilubl N, Patel S. Oral vitamin D supplementatin reduces the incidence f eucalcemic PTH elevatin after surgery fr primary hyperparathyridism. Surgery. 2007;141: (161) Vestergaard H, Kristensen L. Nrmcalcemia and persistent elevated serum cncentratins f 1Çô84 parathyrid hrmne after peratin fr spradic parathyrid adenma: evidence f increased mrbidity frm cardivascular disease. Wrld Jurnal f Surgery. 2002;26: (162) Bergenfelz A, Valdemarssn S, Tibblin S. Persistent elevated serum levels f intact parathyrid hrmne after peratin fr spradic parathyrid adenma: evidence f detrimental effects f severe parathyrid disease. Surgery. 1996;119: (163) Stewart ZA, Blackfrd A, Smervell H, Friedman K, Garrett-Mayer E, Dackiw APB et al. 25-hydrxyvitamin D deficiency is a risk factr fr symptms f pstperative hypcalcemia and secndary hyperparathyridism after minimally invasive parathyridectmy. Surgery. 2005;138: (164) Sundhedsstyrelsen. Frebyggelse, diagnstik g behandling af D-vitaminmangel. København: Sundhedsstyrelsen; (165) Bergenfelz A, Valdermarssn S, Ahren B. Functinal recvery f the parathyrid glands after surgery fr primary hyperparathyridism. Surgery. 1994;116: (166) Brasier AR, Wang CA, Nussbaum SR. Recvery f Parathyrid Hrmne Secretin After Parathyrid Adenmectmy. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 1988;66: (167) Mittendrf EA, Merlin JI, McHenry CR. Pst-parathyridectmy hypcalcemia: incidence, risk factrs, and management. Am Surg. 2004;70: (168) Westerdahl J, Lindblm P, Valdemarssn S, Tibblin S, Bergenfelz A. Risk factrs fr pstperative hypcalcemia after surgery fr primary hyperparathyridism. Arch Surg. 2000;135: (169) Vasher M, Gdman A, Plitz D, Nrman J. Pstperative Calcium Requirements in 6,000 Patients Underging Outpatient Parathyridectmy: Easily Aviding Symptmatic Hypcalcemia. Jurnal f the American Cllege f Surgens. 2010;211: (170) Dlan JP, Nrtn JA. Surgery fr Persistent and Recurrent Primary Hyperparathyridism. In: Dherty GM, Skögseid B, eds. Surgical Endcrinlgy. First ed. Philadelphia: Lippinctt Williams & Wilkins; 2001: (171) Msekilde L. Primary hyperparathyridism and the skeletn. Clin Endcrinl (Oxf). 2008;69:

62 (172) Vestergaard P, Mllerup CL, Frkjaer VG, Christiansen P, Blichert-Tft M, Msekilde L. Chrt study f risk f fracture befre and after surgery fr primary hyperparathyridism. BMJ. 2000;321: (173) Hermann AP, Thmsen J, Vestergaard P, Msekilde L, Charles P. Assessment f calcium intake. A quick methd cmparerd t a 7 days fd diary. Calcif Tissue Int. 1999;64 (suppl 1):S82. (174) Harman CR, Grant CS, Hay ID, Hurley DL, van Heerden JA, Thmpsn GB et al. Indicatins, technique, and efficacy f alchl injectin f enlarged parathyrid glands in patients with primary hyperparathyridism. Surgery. 1998;124: (175) Stratigis S, Stylianu K, Mamalaki E, Perakis K, Vardaki E, Tzenakis N et al. Percutaneus ethanl injectin therapy: a surgery-sparing treatment fr primary hyperparathyridism. Clinical Endcrinlgy. 2008;69: (176) Karstrup S, Hegedus L, Hlm HH. Ultrasnically guided chemical parathyridectmy in patients with primary hyperparathyridism: a fllw-up study. Clin Endcrinl (Oxf). 1993;38: (177) Mauz PS, Stiegler M, Hlderried M, Brsch S. Cmplicatins f ultrasund guided percutaneus ethanl injectin therapy f the thyrid and parathyrid glands. Ultraschall Med. 2005;26: (178) Bennedbak FN, Karstrup S, Hegedus L. Ultrasund guided laser ablatin f a parathyrid adenma. Br J Radil. 2001;74: (179) Kvatcheva RD, Vlahv JD, Shinkv AD, Brissva AM, Hwang JH, Arnaud F et al. High- Intensity Fcused Ultrasund t Treat Primary Hyperparathyridism: A Feasibility Study in Fur Patients. Am J Rentgenl. 2010;195: (180) Palmer M, Jakbssn S, Akerstrm G, Ljunghall S. Prevalence f hypercalcaemia in a health survey: a 14-year fllw-up study f serum calcium values. Eur J Clin Invest. 1988;18: (181) Palmér M, Bergström R, Åkerstrøm G, Adami HO, Jakbssn S, Ljunghall S. Survival and renal functin in untreated hypercalcaemia: Ppulatin-based Chrt Study with 14 Years f Fllw-up. The Lancet. 1987;329: (182) Bllerslev J, Janssn S, Mllerup CL, Nrdenstrm J, Lundgren E, Trring O et al. Medical bservatin, cmpared with parathyridectmy, fr asymptmatic primary hyperparathyridism: a prspective, randmized trial. J Clin Endcrinl Metab. 2007;92: (183) Ambrgini E, Cetani F, Cianfertti L, Vignali E, Banti C, Viccica G et al. Surgery r Surveillance fr Mild Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: A Prspective, Randmized Clinical Trial. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2007;92:

63 (184) Ra DS, Phillips ER, Divine GW, Talps GB. Randmized Cntrlled Clinical Trial f Surgery Versus N Surgery in Patients with Mild Asymptmatic Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2004;89: (185) Sankaran S, Gamble G, Blland M, Reid IR, Grey A. Skeletal Effects f Interventins in Mild Primary Hyperparathyridism: A Meta-Analysis. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2010;95: (186) Khan A, Grey A, Shback D. Medical Management f Asymptmatic Primary Hyperparathyridism: Prceedings f the Third Internatinal Wrkshp. Jurnal f Clinical Endcrinlgy Metablism. 2009;94: (187) Pyram R, Mahajan G, Gliwa A. Primary hyperparathyridism: Skeletal and nn-skeletal effects, diagnsis and management. Maturitas. 2011;70: (188) Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thmpsn DE, Nevitt MC et al. Randmised trial f effect f alendrnate n risk f fracture in wmen with existing vertebral fractures. Fracture Interventin Trial Research Grup. Lancet. 1996;348: (189) Khan AA, Bilezikian JP, Kung A, Syed ZA, Dubis SJ, Standish TI. Alendrnate in Men with Primary Hyperparathyridism. Endcr Pract. 2009;1-19. (190) Khan AA, Bilezikian JP, Kung AW, Ahmed MM, Dubis SJ, H AY et al. Alendrnate in primary hyperparathyridism: a duble-blind, randmized, placeb-cntrlled trial. J Clin Endcrinl Metab. 2004;89: (191) Vestergaard P. Current pharmaclgical ptins fr the management f primary hyperparathyridism. Drugs. 2006;66: (192) Nrman J, Lpez J, Plitz D. Cinacalcet (Sensipar) Prvides n Measurable Clinical Benefits fr Patients with Primary Hyperparathyridism and may Accelerate Bne Lss with Prlnged Use. Annals f Surgical Onclgy. 2011;1-6. (193) Shback DM, Bilezikian JP, Turner SA, McCary LC, Gu MD, Peacck M. The Calcimimetic Cinacalcet Nrmalizes Serum Calcium in Subjects with Primary Hyperparathyridism. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2003;88: (194) Vestergaard P, Nielsen LR, Msekilde L. Cinacalcet et nyt medicinsk behandlingsprincip til sekundær hyperparatyridisme ved uræmi, parathyrideacancer g primær hyperparatyridisme. Ugeskr Laeger. 2006;168: (195) Peacck M, Bilezikian JP, Klassen PS, Gu MD, Turner SA, Shback D. Cinacalcet Hydrchlride Maintains Lng-Term Nrmcalcemia in Patients with Primary Hyperparathyridism. J Clin Endcrinl Metab. 2005;90: (196) Peacck M, Blgnese MA, Brfsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S et al. Cinacalcet Treatment f Primary Hyperparathyridism: Bichemical and Bne Densitmetric Outcmes in a Five-Year Study. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2009;94:

64 (197) Carrll R, Matfin G. Review: Endcrine and metablic emergencies: hypercalcaemia. Therapeutic Advances in Endcrinlgy and Metablism. 2010;1: (198) Silverberg SJ, Rubin MR, Faiman C, Peacck M, Shback DM, Smallridge RC et al. Cinacalcet Hydrchlride Reduces the Serum Calcium Cncentratin in Inperable Parathyrid Carcinma. Jurnal f Clinical Endcrinlgy & Metablism. 2007;92: (199) Iglesias P, Diez JJ. Current treatments in the management f patients with primary hyperparathyridism. Pstgrad Med J. 2009;85: