KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 5 Indhold Forord... 7 Forfatterliste... 9 1 Neuropsykiatri kort historisk tilbageblik... 11 Indledning... 11 Hjernevidenskab... 12 Psykiatri... 14 Neuropsykiatri... 18 Afslutning... 20 2 Neuropsykiatri: definition, afgrænsning og sygdomsopfattelse... 23 Indledning... 23 Menneskeopfattelse, sygdoms- og videnskabsforståelse... 27 Behandlings principper... 31 Psykiatri eller neuropsykiatri?... 32 3 Centralnervesystemets struktur og funktion en introduktion... 35 Indledning... 35 Centralnerve systemets opbyg ning og integritet... 36 Cerebral metabo lisme og blodgennemstrømning... 36 Hjernens makro skopiske anatomi... 38 Hjernens mikro skopiske anatomi... 45 Hjernens funktionelle enheder... 47 Hjernens dynamiske og tids afhængige egenskaber... 48 4 Evolutionsteori og psykiatri... 51 En ny forståelsesramme... 52 Evolutions teoriens teser... 52 Nogle nøgle begreber... 55 Baggrund for evolutionen... 56 Mennesket i evolutionært perspektiv... 58 Sygdomsårsager og mekanismer... 61 Afslutning... 67 5 Stressbegreber i neuropsykiatri... 69 Indledning... 70 Homøostase... 70 Stressbegrebet... 71 Individuelle forskelle i individets sårbarhed... 79 Konklusion... 81 6 Psykiatrisk genetik... 83 Indledning... 83 Psykiatrisk genetik... 85 Klassiske adfærdsgeneti ske studier... 85 Nyere adfærds genetiske studier... 89 Molekylær genetik... 92 Opsummering og fremtidige studier... 104 7 Neuropsykiatrisk undersøgelse... 107 Indledning... 107 Den kliniske neuropsykiatriske undersøgelse... 108 Neurologisk undersøgelse af psykiatriske patienter... 116 Somatisk klinisk undersøgelse... 119 Den neuro psykologiske undersøgelse... 119 Klinisk kemiske laboratorieprøver, inklusive genetiske analyser... 120 Billeddannende metoder... 120 Neurofysiologi ske undersøgelser, inklusive EEG... 121 Afslutning... 121 8 Neuropsykologi... 123 Indledning... 123 Den neuro psykologiske undersøgelse... 124 9 Billeddannende metoder... 137 Indledning... 137 Historisk baggrund... 138 Strukturelle undersøgelser af hjernen... 139 Funktionelle billeddannende teknikker... 143 10 Psyko- og neurofarmakologi... 149 Indledning... 150 Farmakodynamik og farmako kinetik... 153 Antipsykotika... 155 Antidepressiva... 160 Stemnings stabiliserende psykofarmaka... 166 Anxiolytika... 168 Farmaka mod Alzheimers sygdom... 170 Andre farmaka... 172 Individualiseret behandling... 173 Fremtid... 176 11 Elektrokonvulsiv terapi (ECT)... 179 Indledning... 179 Behandlings princip... 180 ECT-apparatet... 181 Cerebral fysio logi og ECT... 181 Øvrige fysiologiske ændringer ved ECT... 184 Indikationer for ECT... 184 Forud for behandlingen... 186 Selve behand lingen... 186 Kontraindikatio ner og komplice rende tilstande... 187 Medicinering i relation til behandlingsserien... 189 Effekten af ECT... 190 Patienternes oplevelse af behandlingen... 191 Bivirkninger ved ECT... 191 Strukturelle ændringer i hjernen ved ECT... 192 Konklusion... 194
6 12 Stimulationsbehandling og psykokirurgi... 197 Indledning... 198 Transkraniel magnetisk stimulation... 198 Nervus vagus-stimulation... 204 Dyb hjerne stimulation... 206 Irreversible psyko-kirurgiske indgreb... 209 13 Neurovidenskabelig baseret psykoterapi... 215 Indledning... 215 Kognitiv remediering... 216 Neurobiologisk baseret psyko terapi... 218 Kognitiv remedie ring ved depression... 219 Kognitiv remedie ring ved skizofreni... 223 Neurobiologisk baseret psyko terapi... 226 Kognitiv terapi og neuro-biolo gisk baseret psykologi perspektiver... 229 Afslutning... 233 14 Organiske psykiske lidelser (F0)... 235 Indledning... 236 Demens... 237 Organisk amnestisk syndrom... 263 Delir... 267 Andre psykiske lidelser ved hjernedysfunktion... 272 Organiske personlighedsforstyrrelser... 273 Andre somatiske og sjældne sygdomme... 274 15 Psykiske symptomer ved neurologiske sygdomme... 279 Indledning... 280 Patologisk gråd (PG)... 280 Apopleksi... 281 Parkinsons sygdom (PS)... 286 Epilepsi... 290 Multipel sklerose (MS)... 294 Huntingtons sygdom (HD)... 296 16 Psykiske lidelser forårsaget af alkohol og andre psykoaktive stoffer (F1)... 299 Indledning... 300 Klinik... 300 Årsager... 309 Patofysiologi... 311 Udredning... 320 Behandling... 321 17 Skizofreni (F20)... 325 Indledning... 326 Klinik... 327 Neuropsykologi... 330 Årsager... 332 Patofysiologi... 343 Udredning og differential diagnostik... 361 Behandling... 364 Afslutning... 366 18 Affektive sindslidelser (F3)... 371 Indledning... 372 Klinik... 373 Neuropsykologi... 373 Årsager... 377 Patogenese... 383 Sammenfattende model... 401 Affektiv sygdom og blivende handicaps... 404 Udredning... 404 Differential diagnose... 406 Behandling... 406 19 Nervøse og stress-relaterede tilstande samt tilstande med psykisk betingede legemlige symptomer (F4)... 411 Indledning... 412 Angsttilstande... 414 Obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD)... 437 Akut belast nings reaktion... 443 Posttraumatisk belastnings reaktion (PTSD)... 444 Andre tilstande... 450 Dissociative tilstande (konversionstilstande)... 450 Somatoforme tilstande... 453 Neurasteni... 454 Depersonalisations-derealisations-syndrom... 456 Afslutning... 456 20 Anorexia nervosa og bulimia nervosa (F50)... 459 Indledning... 459 Spiseforstyr relser... 460 21 Sexologi (F52)... 475 Indledning... 476 Klinik... 477 Hyppighed og risikofaktorer ved seksuelle funktionsforstyrrelser... 478 Reproduktiv adfærd... 479 Det seksuelle respons... 480 Neurobiologi og seksualitet... 481 Årsager... 488 Lægemidler og seksuel dysfunktion... 489 Behandling af seksuelle dysfunktioner... 490 22 Specifikke forstyrrelser af personlighedsstruktur (F6)... 495 Indledning... 495 Definition, symptomer og klassifikation... 496 Personlighed og personligheds modeller... 498 Patogenese... 506 Neuropsykiatrisk udredning... 516 Behandling... 519 23 ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse hos børn og voksne... 525 Indledning... 526 Klinik... 526 Neuropsykologi... 529 Årsager... 532 Patofysiologi... 532 Udredning og differential diagnostik... 540 Behandling... 541 Stikordsregister... 543
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 7 Forord Psykiatrien har i det sidste halve århundrede gennemgået en faglig udvikling, der er enestående siden fagets fødsel i starten af 1800-tallet. Tidligere var det meget vanskeligt at studere hjernen hos levende mennesker, men det er nu via en række videnskabelige fremskridt blevet muligt. Man kan studere såvel hjernens struktur som dens funktion under normale og sygelige forhold lige fra det molekylære til det kliniske niveau. Det er en forskning, der sker i et frugtbart tværfagligt felt af læger, psykologer, fysiologer, biokemikere, molekylærbiologer med flere, der hver bidrager med deres særlige ekspertise. Hjerneforskningen er blevet globaliseret, og den har verden over meget høj prioritet. Det skyldes især de påtrængende krav om mere præcis sygdomskarakteristik og bedre behandlingsmetoder. Hjernesygdomme hører til de mest omkostningstunge sygdomme, både menneskeligt og samfundsmæssigt set. Klinisk neuropsykiatri er således en systematisk undersøgelse af psykiske lidelser baseret på de moderne hjernevidenskabers forståelse af hjernefunktioner, herunder såvel psykologiske som neurobiologiske forhold. Den eksplosive vækst i viden om hjernen stiller særligt store krav til uddannelse og efteruddannelse. Første udgave af denne bog kom i 2009, og den er blevet godt modtaget. Men udviklingen har allerede gjort det nødvendigt at udarbejde en ny udgave med flere helt nye kapitler (evolutionsteori, sexologiske lidelser og ADHD). De fleste andre kapitler er grundigt opdateret ud fra ny forskning og konstruktive tilbagemeldinger fra læsere af 1. udgave af bogen. Med denne lærebog har vi forsøgt at give en grundig oversigt over den neuropsykiatriske viden om centrale psykiske sygdomme fra det molekylære til det kliniske niveau. Vi har lagt vægt på, at teksten er baseret på den nyere litteratur. Det er vort håb, at bogen er så klart disponeret, at den fremover vil kunne anvendes til fortsatte studier baseret på læsning af relevant originallitteratur. Bogen forudsætter et godt kendskab til kliniske forhold ved psykiske lidelser, der kun er omtalt kort i bogen for ikke at gøre den for omfangsrig og fjerne fokus. Vi henviser derfor til Videbech, Kjølbye, Sørensen & Vestergaard: Psykiatri, en lærebog om voksnes psykiske sygdomme, som er kommet i 4. udgave på FADL s Forlag i 2010. Den bog og Klinisk neuropsykiatri supplerer hinanden med indbyrdes henvisninger. Målgruppen for Klinisk neuropsykiatri er bred. Den spænder fra studerende med ønske om en mere dybtgående gennemgang end i gængse lærebøger til postgraduate studier hos psykiatere, psykologer og andre faggrupper inden for psykiatrien. Forhåbentlig vil mange andre også kunne finde inspiration i bogen. Bogen er opbygget i fem hovedafsnit. Det første giver en kort gennemgang af neuropsykiatriens historie og sygdomsopfattelse. Det andet hovedafsnit giver en kort oversigt
8 FORORD over hjernens anatomi, fysiologiske stressmekanismer og genetiske forhold ved psykiske lidelser. Det tredje omhandler vigtige metoder ved neuropsykiatrisk udredning, herunder neuropsykologiske test og billeddannende metoder. Det fjerde hovedafsnit gennemgår neuropsykiatrisk behandling: psykofarmakologi, elektro- og andre stimulationsbehandlinger samt kognitivt baseret rehabilitering. I sidste del omtales de neuropsykiatriske forhold ved hovedgrupperne af lidelser klassificeret efter WHO s 10. sygdoms-klassifikation (ICD-10). Bogens redaktører er speciallæger i psykiatri. Raben Rosenberg er professor i psykofarmakologi og biologisk psykiatri ved Aarhus Universitet, og Poul Videbech er professor i klinisk psykiatri. Redaktørerne har gennem mange år arbejdet sammen på at udvikle psykiatrisk grundforskning med tætte relationer til klinisk forskning. Denne såkaldte translationelle forskning har givet anledning til mange internationale videnskabelige artikler og ph.d.-afhandlinger samt flere disputatser fra Center for Psykiatrisk forskning, Aarhus Universitetshospital, Risskov. Vi bringer en tak til overlæge Aksel Bertelsen og ph.d. cand.scient. Steffen Sinding for hjælp til figurer og forskningssekretærerne Hella Kastbjerg og Karen Jul Madsen for redaktionel assistance. Forskningsoverlæge, dr.med. Ida Holm takkes for de neuropatologiske billeder i figur 14.6. En særlig tak til overlæge Nils Gulman for lov til at benytte hans kapitel om organiske tilstande fra bogens 1. udgave som baggrund for det nye kapitel i denne 2. udgave. Januar 2013 Raben Rosenberg og Poul Videbech
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 9 Forfatterliste Raben Rosenberg Ledende overlæge, professor, dr.med. Aarhus Universitetshospital Risskov Center for Psykiatrisk Forskning Poul Videbech Ledende overlæge, professor, dr.med. Aarhus Universitetshospital Risskov Center for Psykiatrisk Forskning Grethe Andersen Speciallæge i neurologi, overlæge, dr.med. Aarhus Universitetshospital, Aarhus Sygehus Neurologisk afd. F. Kjeld Andersen Overlæge, klinisk lektor, ph.d. Psykiatrien i Region Syddanmark Psykiatrisk afdeling Odense Louise Meldgaard Bruun Psykolog, specialist i psykopatologi Aarhus Universitetshospital Risskov Henriette Nørmølle Buttenschøn Cand.scient., ph.d. Aarhus Universitetshospital Risskov Center for Psykiatrisk Forskning Annamaria Giraldi Overlæge, ekstern lektor, ph.d. Rigshospitalet Sexologisk Klinik Psykiatrisk Center København Poul Erik Buchholtz Hansen Speciallæge i psykiatri og almen medicin, l edende overlæge Aarhus Universitetshospital Risskov Afd. Q Afdeling for Depression og Angst Ellids Kristensen Overlæge, lektor Rigshospitalet Sexologisk Klinik Psykiatrisk Center København Annette Lolk Specialeansvarlig overlæge, klinisk lektor, ph.d. Psykiatrien i Region Syddanmark Psykiatrisk afdeling Odense Nicole K. Rosenberg Chefpsykolog, adj. professor Aarhus Universitetshospital Risskov Klinik for OCD og Angstlidelser Barbara Ravnkilde Sinning Cand.psych., ph.d. Fuglevænget 14 8543 Hornslet Gregers Wegener Overlæge, dr.med., ph.d. Aarhus Universitetshospital Risskov Center for Psykiatrisk Forskning
10
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 11 1 Neuropsykiatri kort historisk tilbageblik Raben Rosenberg Indledning... 11 Hjernevidenskab... 12 Psykiatri... 14 Den klassiske franske psykiatri... 14 Den klassiske tyske psykiatri... 15 Neuropsykiatrisk behandling... 17 Psykofarmakologi... 17 Biologisk psykiatri... 17 Neuropsykiatri... 18 Neuroscience... 18 Anno 2013... 20 Afslutning... 20 Neuro psykiatriske højdepunkter Psykiatrien har gennemgået en dramatisk historie fra 1800-tallet, hvor faget blev grundlagt. Biologisk tænkning og behandling har i lange perioder haft en markant indflydelse i faget især efter fremkomsten af moderne psykofarmaka i 1950 erne. De sidste 25 år har udviklingen været præget af forskningen inden for hjernevidenskaber i bred forstand samt klinisk forskning med fokus på evidens og kvalitetssikring. Neuropsykiatri er den seneste udvikling af biologisk psykiatri til en videnskabeligt baseret teoretisk og praktisk klinisk disciplin, der studerer psykiske lidelser fra genetisk til klinisk niveau. INDLEDNING I dette kapitel skal vi kort omtale aspekter af psykiatriens og neuroforskningens historie og dermed forsøge at sætte neuropsykiatri ind i en historisk sammenhæng med fokus på den faglige udvikling i sidste århundrede. Det er først inden for de sidste 150 år, at hjernens centrale betydning for forståelsen af psykiske lidelser er blevet erkendt. Ganske vist er der vidnesbyrd fra det gamle Ægypten og hos Hippokrates i det klassiske Hel-
12 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK las om, at skader på hjernen kunne afspejle sig i forstyrrelser af både psyke og motorik, men gennem oldtiden var den dominerende opfattelse, at hjertet var sjælens bolig. Den græske filosof Platon mente dog, at en del af psyken, den rationelle sjæl, havde sæde i hjernen. I det 4. og 5. århundrede havde man i den oldkirkelige litteratur den opfattelse, at psykiske processer sad i de tre hjerneventrikler, som udfyldte en væsentlig del af hjernen (figur 1.1). I den forreste var forestillingsevnen, i den midterste intellektet og i den bagerste hukommelsen. Den opfattelse findes fortsat skildret af katolske lærde i 1500-tallet. Man skal helt frem til det 17. århundrede, før forholdet mellem sjæl og legeme blev opfattet som et centralt filosofisk problem. Særlig berømt er filosoffen Rene Descartes (1596-1650) forsøg på at afklare sjæl-legeme-problemet. Han gav udtryk for en dualistisk opfattelse, nemlig at sjælen og legemet er forskellige substanser, som interagerer i koglekirtlen (corpus pineale). En anden kendt filosof, Baruch Spinoza (1632-77), kunne ikke anerkende, at der var vekselvirkning mellem to substanser af helt forskellige natur og foreslog, at der kun findes én substans, som han kaldte Gud eller naturen. Spinozas opfattelse af sjæl-legeme-problemet er dermed monistisk. Sjæl-legeme (eng. body-mind) er fortsat et centralt filosofisk problem og et centralt tema i diskussionen af de filosofiske implikationer af den moderne hjerneforskning. HJERNEVIDENSKAB Figur 1.1. De tre hjerneventrikler. (Fra G. de Rusconibus: Congestorium artificiosae memoriaer, 1520.) Fra renæssancen begyndte man at undersøge kroppens opbygning. Særligt kendte er Vesalius (1514-1564) nøjagtige anatomiske tegninger, og med naturvidenskabernes udvikling fra 1600-tallet blev også den moderne hjernevidenskab grundlagt. Af vigtige opdagelser kan nævnes, at Malpighi i 1685 benyttede forstørrelsesglas til undersøgelse af hjernen, og at van Leeuwenhoek i 1718 anvendte lysmikroskopet til at studere nerver. I 1865 publiceredes et arbejde af Deiters med et billede af et neuron, som ligner moderne afbildninger. Adskillelsen mellem nerveceller, kaldet synapsen, fik sin benævnelse af den engelske fysiolog Sir Charles Sherrington i 1897. Det var dog først omkring 1950 med fremkomsten af elektronmikroskopet, at det blev afklaret, at neuroner er skarpt
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 13 afgrænsede fra hinanden og ikke udgør et sammenhængende net. Vigtige neuroanatomiske bidrag til beskrivelse af neuronet blev givet omkring år 1900 af italieneren Golgi og spanieren Ramón y Cajal. I 1848 havde Du Bois-Reymond beskrevet de elektriske fænomener i nerverne, der i dag kaldes aktionspotentialet, og neurotransmittere, dvs. særlige kemiske stoffer som budbringere af signalet mellem neuronerne, blev foreslået i 1904 af Elliott. Det var dog først i 1940 erne og 1950 erne, at man påviste specifikke neurotransmittere som acetylkolin og noradrenalin og opstillede den moderne fysiologiske teori for aktionspotentialet i nerverne, en analyse der blev belønnet med nobelprisen til de engelske fysiologer Hodgkin & Huxley. Med fremkomsten af moderne psykofarmaka fra midten af 1950 erne blev forstyrrelse af neurotransmitterfunktioner en af de mest centrale biologiske teorier til forklaring af psykiske sygdomme. En lang række teknologiske fremskridt inden for de sidste 50 år har intensiveret udforskningen af hjernens struktur og funktion. Inden for den basale forskning har bl.a. elektronmikroskopet og mikrodialyse gjort det muligt at studere synaptiske processer i detaljer, og klinisk forskning er blevet revolutioneret af scanningsmetoder, der nærmere skal omtales i kapitel 9. Talrige fremskridt inden for mange andre grundvidenskabelige discipliner har bevirket, at den eksperimentelle hjerneforskning har fået metoder til at studere hjernen. Hjernen kan studeres lige fra det genetiske og molekylære niveau til det neuropsykologiske og kliniske niveau. Herved kan man på forskellige måder belyse neurobiologiske processers betydning for menneskets enestående bevidsthedsfænomener. Omkring årtusindeskiftet fandt der en særlig betydningsfuld videnskabelig afklaring sted, nemlig beskrivelsen af menneskets arvemasse. I det såkaldte humane genomprojekt har man identificeret omkring 25.000 gener hos mennesket, hvoraf en væsentlig del er koder for hjernemæssige funktioner. Et intenst samspil mellem empiriske observationer og teorier om hjernefunktion har ført til den store viden, vi i dag har om hjernens opbygning og funktion. Denne viden er dog kun stor set i et historisk lys, idet der er utallige uafklarede forhold omkring hjernens opbygning og funktion, hvilket ikke er overraskende set i lyset af hjernens umådelige kompleksitet. Den er opbygget af 100 milliarder nerveceller, der gennemsnitligt hver har 10.000 forbindelser med hinanden. Det er netop denne kompleksitet, der har bevirket, at der er opstået så mange forskellige videnskabelige discipliner, der har hjernen som forskningsobjekt. Intet fagområde er i sig selv tilstrækkeligt. Anatomen interesserer sig for hjernens opbygning: Fra det enkelte neuron til samlinger af neuroner, der danner særlige forbindelser mellem forskellige hjerneområder til den makroskopiske beskrivelse af hjernen. Biokemikeren og molekylærbiologen udforsker de kemiske strukturer (proteiner, kulhydrater og lipider) og stofskifteprocesser, der foregår i den enkelte nervecelle, og som betinger dens funktion. Genetikeren undersøger geners opbygning og funktion, mens fysiologen fokuserer på et lidt højere funktionsniveau, nemlig de samlede funktioner af enkeltceller eller samlinger af neuroner, som ligger til grund for fx sansning, men naturligvis også andre bevidsthedsfænomener. Adfærdspsykologer og fysiologer udfor-
14 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK sker sammenhæng mellem hjernefunktion og adfærd, især hos dyr, hvor det etisk kan begrundes at udføre klassiske videnskabelige eksperimenter, fx studier af følger efter påvirkning af specifikke hjerneområder. Mens den anførte forskning har fokus på neurobiologi i bred forstand, har neuro- og kognitionspsykologer parallelt hermed beskrevet og analyseret højere mentale funktioner som hukommelse, indlæring, opmærksomhed og planlægning (se kapitel 8). Det har været karakteristisk for forskningen i de sidste årtier, at der er sket et stærkt øget samarbejde mellem de forskellige forskningsdiscipliner, således at moderne hjerneforskning (eng. neuroscience) er meget tværvidenskabelig. Et andet særkende er bestræbelser på at bygge bro mellem basalforskning og klinisk lægevidenskab, såkaldt translationel forskning. Det er i psykiatrien lykkedes i en sådan grad, at det er vanskeligt at skelne skarpt mellem de forskellige discipliner. Dette vil fremgå af de følgende afsnit. Der er inden for neuroscience gjort mange opdagelser, hvis betydning har været så stor, at de er belønnet med nobelprisen. I 2005 var 28 nobelpriser givet til forskning inden for neuroscience til i alt 52 personer. Kun ganske få har været givet for psykiatrisk forskning, således til Wagner-Jauregg i 1927 for varmebehandling af syfilis og til Moniz i 1949 for præfrontal lobotomi (se kapitel 12). Parallelt med fremskridtene i hjerneforskning er der sket en tilnærmelse mellem forskningsområder, der traditionelt har været betragtet som meget forskellige. Det gælder mellem naturvidenskab og humanistiske videnskaber. Som eksempler kan nævnes øget interesse for at belyse de hjernemæssige forhold, der ligger til grund for oplevelsen af musik og beslutninger i relation til personlige valg og etiske problemer. Nogle filosoffer som Patricia Churchland hævder, at en række traditionelle filosofiske problemer, fx omkring det klassiske sjæl-legeme-problem, ikke kan belyses tilfredsstillende uden inddragelse af moderne hjerneforskning. Forskningsstrategisk og politisk har hjerneforskning været højt prioriteret i de sidste 10-15 år. 1990 erne blev af den amerikanske kongres udråbt til hjernens årti, og 1997 blev i Danmark udnævnt til HjerneÅret. Af sundhedsvidenskabelige forskningsråd har hjerneforskning i de senere år været et særligt højt prioriteret område. En vigtig begrundelse herfor er forventningerne til, at netop hjerneforskning vil kunne tilvejebringe ny viden af stor betydning for forebyggelse og behandling af sygdomme i hjernen. PSYKIATRI Efter dette korte vue over hjerneforskningens udvikling, fra spekulative forestillinger til moderne højteknologisk og teoretisk sofistikeret neurovidenskab, skal blikket kort rettes mod psykiatriens historie med særlig fokus på udvikling af neuropsykiatri. Den klassiske franske psykiatri Den moderne psykiatri er gradvist udviklet gennem de sidste 200 år. Det er naturligt at tage udgangspunkt i den franske psykiatri i 1800-tallet, hvor store personligheder som
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 15 Pinel (1745-1826) og Esquirol (1772-1840) opfattede psykiatri som en del af det, vi i dag vil kalde lægevidenskab. De lagde stor vægt på klinisk beskrivelse og var skeptiske over for spekulative teorier. Igennem hele 1800-tallet bidrog franske psykiatere særligt til udvikling af psykopatologien med karakteristik af en række vigtige psykiatriske symptomer og syndromer. Psykopatologi er den dag i dag et essentielt redskab i klinisk psykiatri: fagets adelsmærke. Den klassiske tyske psykiatri Wilhelm Griesinger (1817-1868), der var professor i psykiatri i Berlin 1865-1868, omtales ofte i kapitler om psykiatriens historie som den, der først og mest markant fremhævede, at psykiske sygdomme er hjernesygdomme og dermed, at sindssygdom er symptom på hjernepatologi. Han var eksponent for en opfattelse, hvor psykiatri blev placeret tæt på naturvidenskaberne og dermed baseret på grundig iagttagelse af empiriske forhold. Han betragtes således som grundlæggeren af såvel hjernepatologi som klinisk sygdomslære (nosologi). Hans psykiatri blev udviklet på psykiatriske afdelinger, som var knyttet tæt til andre medicinske afdelinger og således ikke til de klassiske store asyler. Der var dog kun ret begrænsede metoder til studier af hjernefunktioner, og forsøg på at forklare psykopatotologi ud fra sygdomsprocesser i hjernen var derfor tilsvarende vanskelige. Der blev gjort en række vigtige psykopatologiske observationer, fx af Karl Wernicke (1848-1904) omkring alkoholhallucinose, men hans neurobiologiske forklaringer forblev ret spekulative. Det er i veneration for hans indsats, at vi i dag taler om Wernickes encefalopati, en hjernesygdom, som han beskrev, og hvor det efterfølgende er påvist, at B1-vitamin-mangel er årsag hertil. En særlig markant fremhævelse og styrkelse af den medicinske sygdomsopfattelse i psykiatri tilskrives ofte den store tyske psykiater Emil Kraepelin (1856-1926) (figur 1.2), som er bedst kendt for at skelne mellem to centrale psykiske sygdomme, nemlig skizofreni og maniodepressiv psykose. Denne opdeling var baseret på grundig klinisk analyse, specielt af sygdomsforløb, hvor den maniodepressive psykose havde et godartet forløb, mens skizofrenien havde et ondartet forløb. Han grundlagde en forskningsinstitution i München og skrev talrige udgaver af en lærebog, der siden er blevet meget berømt. I 6. udgave af Lehrbuch der Psychiatrie fra 1893 samlede han forskellige tilstandsbilleder under enheden skizofreni. Det grundlæggende for ham var således omhyggelig observation af klinisk observerbare symptomer, og han håbede, at det herefter var muligt at beskrive sygdommenes årsag, anatomi og fysiologi, men der skulle gå lang tid, før forskning inden for neuroanatomi og neuropatologi kunne bidrage væsentligt hertil. For Kraepelin var grundig beskrivelse af de kliniske symptomer med henblik på at opdele sygdomme i specifikke sygdoms-enheder afgørende vigtigt. En vigtig videnskabelig opdagelse blev gjort, da det i 1905 lykkedes at påvise spirokæten Treponema pallidum som årsagen til neurosyfilis, der i en lang periode var en af de vigtigste psykiske lidelser. Kort før 1. verdenskrig beskrev Alois Alzheimer (1864-1915) en række histologiske forandringer i hjernevævet ved den sygdom, der nu bærer
16 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK Figur 1.2. Emil Kraepelin. hans navn. Samtidig beskrev den tyske psykiater Karl Bonhoeffer (1868-1948) de eksogene reaktionstyper, altså det akutte organiske psykosyndrom præget af desorientering, hallucinationer og vrangforestillinger samt psykomotorisk uro, som er hjernens uspecifikke måde at reagere på ved en række akutte skadelige påvirkninger (se kapitel 14). På det terapeutiske område var Wagner-Jaureggs (1857-1940) behandling af neurosyfilis med temperaturforhøjelse gennem innokulation med malariaparasitter et gennembrud, der som nævnt blev belønnet med nobelprisen i 1927 (figur 1.3). Rationalet for behandlingen var gennem malariainfektion at fremkalde meget høj feber, der dræbte Treponema pallidum, for efterfølgende at bringe malariainfektionen til ophør med medicin. Figur 1.3. Malariabehandling (Wagner-Jauregg i sort til højre).
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 17 Neuropsykiatrisk behandling Man kan opfatte perioden fra omkring 1880-1920 som begyndelsen på den moderne neuropsykiatri med dens fokus på den grundige psykopatologiske beskrivelse og neuroanatomiske og neurofysiologiske forklaring på psykiske sygdomme. De diagnostiske og behandlingsmæssige konsekvenser var dog meget begrænsede. Schweizeren Berger udviklede i 1930 erne EEG et (elektroencefalografi), som var et vigtigt diagnostisk gennembrud. Undersøgelse af hjernens elektriske aktivitet er fortsat vigtig i forbindelse med afklaring af psykiske lidelser betinget af epilepsi. Et væsentligt behandlingsmæssigt gennembrud kom først i 1938 med introduktionen af elektrostimulationsbehandling (ECT = Electro Convulsive Therapy), der fortsat anvendes i dag (se kapitel 11), men som ofte har været miskrediteret uden for psykiateres kreds. Italienerne Bini og Cerletti kan takkes for dette afgørende terapeutiske fremskridt. Det er historisk interessant, at netop de behandlingsmæssige konsekvenser af den neuropsykiatriske udvikling skulle vise sig at være en alvorlig hindring for områdets udvikling. Det skyldes ikke mindst forskellige former for behandling, der blev introduceret på en baggrund, der i dag må betragtes som spekulativ og dårligt teoretisk begrundet, herunder insulin-behandling (Sakel, 1900-1957), lobotomi (Moniz, 1874-1955) og LSD-behandling. Der er ikke tvivl om, at disse behandlinger har sat psykiatri i et dårligt lys og skadet neuropsykiatriens udvikling. Det er dog interessant, at indførelse af lobotomien ( det hvide snit ), som måske er en af de mest kritiserede biologiske behandlingsmetoder overhovedet, blev belønnet med nobelprisen til den portugisiske neurokirurg Moniz i 1949. Psykofarmakologi Man skulle helt frem til 1950 erne, før nye afgørende behandlingsmæssige gennembrud fremkom inden for neuropsykiatri. Den moderne psykofarmakologi udvikledes for alvor i midten af det 20. århundrede med fremkomsten af litium (1949) til behandling af maniske tilstande og forebyggelse af stemningssvingninger, i 1950 erne med fremkomsten af antipsykotika (tidligere benævnt neuroleptika), antidepressiva (iproniazid (1952) og imipramin (1957)) samt anxiolytika og hypnotika (meprobamat (1954) og klopoxid (1956)). Der er siden udviklet en række nye farmaka, men det drejer sig i al væsentlighed om farmaka inden for de hovedgrupper, der aftegnede sig i midten af det 20. århundrede. I 1960 erne dominerede benzodiazepinet diazepam (Valium ) markedet for anxiolytika. I 1980 erne fremkom antidepressiva med specifikke virkninger på neurotransmission og færre bivirkninger, og antidepressiva fik således en større rolle i angstbehandling. Særlig stor udbredelse har SSRI-præparater fået. Samtidig kom en række såkaldte atypiske antipsykotika på markedet (fx risperidol og olanzapin), der i forhold til klassiske antipsykotika har færre neurologiske bivirkninger. Psykofarmaka (se kapitel 11) er en vigtig del af den neuropsykiatriske behandling. Biologisk psykiatri I 1978 publicerede den engelske psykiater Lishman bogen Organic Psychiatry. Bogen,
18 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK der siden er udkommet i tredje udgave, omhandler psykopatologiske symptomer, der forårsages af specifikke sygdomme, hvad enten det er hjernesygdomme som traumer, tumorer, epilepsi, intrakranielle infektioner eller mere generelle medicinske sygdomme som endokrine sygdomme, vitaminmangler eller toksiske påvirkninger af forskellige rusmidler, giftstoffer med videre. Der var således en massiv dokumentation for, at visse psykiske sygdomme skyldtes specifikke ændringer af hjernefunktionen. En anden vigtig baggrund for den biologiske psykiatri var naturligvis en tiltagende viden om hjernens opbygning og funktion, som sandsynliggjorde, at der er en nær sammenhæng mellem adfærd og en højere mental funktion og hjernefunktion. Synapsen, dvs. det rum mellem to nerveceller, hvor signaloverførslen finder sted, var blevet opdaget i 1897. I 1949 og 1954 påvistes mange kemiske signalstoffer i hjernen (acetylkolin og noradrenalin), og i 1950 erne påviste svenske histokemikere, at der var specifikke nervebaner, der brugte forskellige kemiske signalstoffer. Neurofysiologer klarlagde mekanismen bag nerveimpulsen og dens udbredning, og signaloverførslen i nervecellen blev yderligere karakteriseret. Anatomisk og fysiologisk viden kunne sammentænkes og hjernens funktionelle dele yderligere afklares, således at højere kognitive funktioner især knyttedes til storhjernen; det limbiske system var ansvarligt for emotioner og affekter, mens hypothalamus var regulerende center for søvn, appetit og hormoner. I 1985 publicerede Jean-Pierre Changeux en bog, der i sin engelske oversættelse: Neuronal man the biology of the mind blev en international bestseller. I denne bog gennemgås i detaljer, men på en engagerende og pædagogisk måde, den moderne neurovidenskabs historie og videnskabsopfattelse samt som titlen angiver baggrunden for menneskets mentale processer og dets handlinger og adfærd. NEUROPSYKIATRI Neuroscience Der er inden for de sidste 20 år sket væsentlige videnskabelige fremskridt i udforskningen af hjernens funktion ved psykiske sygdomme, både de klassiske psykoser og de ikke-psykotiske tilstande. Der er på få år udviklet en lang række nye metoder inden for klinisk forskning, fx billeddannende metoder, molekylær farmakologi og genetik, og inden for neuropsykologi og kognitionsforskning, som i dag er integreret i psykiatrisk forskning. Hvor hjernen tidligere var en black box, der kun indirekte kunne studeres, kunne man nu med ny teknik som PET- og MRscanning på levende mennesker afbilde hjernens opbygning og belyse dens funktioner. Herved blev der skabt nye muligheder for at sammenkæde såvel normale bevidsthedsfænomener som sygelige, mentale symptomer og processer med hjernefunktion. Samtidig er der sket store teoretiske fremskridt for en lang række discipliner inden for hjerneforskning i bred forstand, fremskridt der giver helt nye teoretiske forklaringsmodeller. De store videnskabelige fremskridt hænger således tæt sammen med den teknologiske udvikling, som har tilvejebragt en række nye metoder til studier af CNS lige fra det mole-
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 19 kylære til kliniske niveau, som for få årtier siden var ren science fiction. Hjerneforskningen er blevet tværvidenskabelig i erkendelse af, at en fælles indsats fra mange faggrupper er nødvendig for at belyse dens kompleksitet under normale og sygelige tilstande. Det klassiske spørgsmål om kår (anlæg) og miljø, som har været et gennemgående tema i psykiatriske lærebøger i det 19. århundrede søges i dag belyst i en ny videnskabelig disciplin, genetisk epidemiologi. Ved brug af moderne molekylærgenetiske metoder søger man at påvise særlige genvariationer (polymorfier), og gennem registerstudier søger man at belyse deres og miljøfaktorers betydning som risikofaktorer for psykiske lidelser. En vigtig translationel forskning har været den terapeutiske. Ud over psykofarmaka er der på baggrund af hjerneforskningen udviklet nye effektive psykoterapier, især inden for kognitiv adfærdsterapi (se kapitel 13). Et vigtigt resultat af behandlingsforskningen er, at psykofarmaka og psykoterapi påvirker hjernen på en ensartet måde. Der er således ikke nogen modsætning mellem disse to behandlingsformer. Antipsykiatri Efter introduktion af psykofarmakologien i 1950 og styrkelsen af den biomedicinske sygdomsforståelse i psykiatri, opstod der i 1960 erne og 70 erne en antipsykiatrisk bevægelse, der fik meget stor udbredelse. Et af hovedsynspunkterne var kritik af den biomedicinske opfattelse af psykiske lidelser, nemlig at de var sygdomme, der kunne ligestilles med somatiske sygdomme. Kritikken omfattede dog også behandlingen og isolationen af psykisk syge på store forældede og nedslidte institutioner (asyler). Denne institutionskritik blev i nogen udstrækning identificeret med den grundlæggende medicinske sygdomsopfattelse. Antipsykiatribevægelsen var inspireret af ungdomsoprøret i 1968 med kritik af autoriteter og autoritære systemer. Antipsykiatere som den skotske psykiater Laing (1927-89) så psykiatri som et velegnet redskab til at undertrykke mennesker med uønskede meninger og adfærd, mens den amerikanske psykiater Szasz (1920-2012) hævdede, at det var en misforståelse at opfatte psykiske lidelser som en parallel til somatiske sygdomme. Den antipsykiatriske opfattelse fik stor mediemæssig bevågenhed, og en række humanister sluttede sig til det kritiske kor, der afviste opfattelsen af psykiske lidelser som hjernesygdomme. Mange så i psykoanalysen en videnskab, der var langt bedre egnet end den biomedicinsk prægede psykiatri til behandling af det centrale ved de psykiske lidelser, nemlig at de var udtryk for eksistentielle, udviklingsmæssige og sociale konflikter. Neo-Kraepelinsk paradigme I USA havde psykoanalysen domineret som teori og behandling i psykiatrien igennem store dele af perioden 1930-60, blandt andet fordi en række fremtrædende europæiske analytikere i 1920 erne og 1930 erne forlod Europa. I USA fandt de et sundhedsvæsen baseret på privat initiativ og et syn på sygdom, hvor miljømæssige forhold spillede en stor rolle inden for psykiatri især familien. Vi skal ikke her drøfte psykoanalysens historie nærmere, men anføre, at der i 1980 erne skete en væsentlig nyorientering inden for psykiatri i USA, blandt andet betinget af udviklingen inden for neurovidenskaberne og klinisk lægevidenskab.
20 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK Fremtrædende psykiatere som Klerman (1928-1992) karakteriserede nyorienteringen som en neo-kraepelinsk retning, en betegnelse hvorved man erklærede sin gæld til Emil Kraepelin. Grundig beskrivelse af symptomatologi og klassifikation af psykiske lidelser blev sat i højsædet, således som det afspejler sig i 3. udgave af det amerikanske klassifikationssystem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) fra 1980 og senere udgaver. Det europæiske klassifikationssystem International Classification of Disease udviklet af WHO har i sin 10. udgave fra 1992 lagt sig tæt op af det amerikanske. DSM s fædre fremhævede, at man i mangel på kendskab til årsagsfaktorer til de fleste psykiske lidelser måtte basere diagnostik på nøjagtig psykopatologisk beskrivelse frem for spekulative teorier. Man lagde vægt på, at diagnostik skulle være ateoretisk, men til trods herfor opfattede mange inden for den neo-krapelinske retning psykiske lidelser som sygdomme svarende til somatiske sygdomme, dvs. som hjernesygdomme, og de tilstræbte at udforske sygdommes årsager og behandling ud fra grundlæggende biologiske metoder fra biokemi, fysiologi og farmakologi. Retningen var også meget inspireret af udviklingen inden for klinisk medicin med fokus på evidensbaseret behandling. Man ønskede, at psykiatrisk behandling blev baseret på empiriske studier med moderne forskningsmetodik, dvs. epidemiologiske beskrivelser, standardiseret vurdering af psykopatologi og statistiske metoder. Den randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelse blev idealet for vurdering af behandlingseffekt. Anno 2013 I de sidste 10-20 år har amerikansk psykiatri internationalt set haft en dominerende rolle, og man kan med en bred afgrænsning af neuropsykiatri utvungent betegne nutidig amerikansk psykiatri som neuropsykiatrisk orienteret. De førende internationale amerikanske tidsskrifter som Archives of General Psychiatry og American Journal of Psychiatry bringer i dag mange artikler om neuropsykiatri og anvendelse af neuropsykiatriske metoder, specielt billeddannende teknikker, molekylærbiologi, genetik og neurofarmakologi, men også neuro- og kognitionspsykologiske metoder og teorier har fundet tiltagende stor betydning, således som det skal omtales i det efterfølgende kapitel. Der er udgivet store lærebøger i neuropsykiatri med hyppige opdateringer. I engelsk psykiatri spiller neuropsykiatri også en stor rolle, men sammenlignet med USA er den mindre dominerende. Det skyldes formentligt, at engelsk psykiatri har en lang tradition for socialpsykiatri, hvilket afspejler sig i førende engelske videnskabelige tidsskrifter som Psychological Medicine, hvis navn i øvrigt klart markerer interessen for de psykologiske forhold ved psykiske lidelser. Men også i dette tidsskrift er der mange neuropsykiatriske artikler. AFSLUTNING Historisk set har dansk psykiatri i de sidste 30-50 år været præget af en bred teoretisk og behandlingsmæssig tilgang. Den grundlæggende sygdomsopfattelse har været den
KLINISK NEUROPSYKIATRI FRA MOLEKYLE TIL SYGDOM 21 lægevidenskabelige, men i form af en åben og pragmatisk version med plads til både psykodynamiske teorier og organisering af behandlingen i decentrale distriktspsykiatriske enheder, dvs. i brugerens nærmiljø frem for i de specialiserede hospitalsmiljøer. Forholdet mellem almen og specialiseret psykiatri vil givetvis være et centralt tema i fremtidens psykiatri, men uanset organisatoriske forhold er der ikke tvivl om, at neuropsykiatri vil få stor betydning i fremtiden. Denne korte og kalejdoskopiske omtale af træk af neuropsykiatriens historie kan forhåbentligt tjene til at begrunde, at neuropsykiatri i den brede definition repræsenterer en naturlig videreudvikling af den biologiske psykiatri, der har haft en markant position i dansk psykiatri igennem de sidste 50-60 år. Det er et hovedtema i denne bog, at kendskab til og styrkelse af neuropsykiatri er en afgørende forudsætning for, at dansk psykiatri kan være tidssvarende og sikre den behandling, som man i kraft af den videnskabelige forskning i dag kan og bør tilbyde personer med psykiske lidelser. LITTERATUR Breedlove SN, Watson NV, Rosenzweig MR. Biological Psychology. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates, Inc. Publishers. Changeux J-P. Neuronal man. The biology of the mind. New York: Oxford University Press; 1985. Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS. Neurobiology of Mental Illness. New York: Oxford University Press; 1999. Churchland PM. Matter and consciousness. Cambridge: A Bradford Book, The MIT Press; 1999. Churchland PS. Brain-wise. Studies in neurophilosophy. Cambridge: A Bradford Book, The MIT Press; 2002. Dennis C, Gallagher R. The human genome. New York: Nature Publishing Group, Palgrave; 2001. Endler NS. The origins of electroconvulsive therapy (ECT). Convulsive Therapy 1988;4, no. 1:5-24. Engstrom EJ. Emil Kraepelin: psychiatry and public affairs in Wilhelmine Germany. Hist Psychiatr 1991;6:111-32. Gade A, Gerlach C, Starrfelt R, Pedersen PM. Klinisk neuropsykologi. København: Frydenlund, 2009. Haugsgjerd S. Grundlaget for en ny psykiatri. 1. udg. København: Hans Reitzels Forlag; 1987. James FE. Insulin treatment in psychiatry. Hist Psychiatr 1992;10:221-35. Klerman GL. The significance of DSM-III in American psychiatry. In: Spitzer RL, Williams JBW, Skodol AE, red. International perspectives on DSM-III. 1. red. Washington,D.C.: American Psychiatric Press, Inc.; 1983. p. 3-25. Kragh JV. Det hvide snit. Psykokirurgi og dansk psykiatri 1922-1983 University of Southern Denmark. Studies in History and Social Sciences, vol. 409. 2010. Lingjærde O. Psykofarmaka. 2. udg. Oslo: Tanum-Norli; 1976. Lishman WA. Organic psychiatry. The psychological consequences of cerebral disorder. Blackwell Science; 2007. Pichot P. A century of psychiatry. 1. udg. Paris: Editions Roger Dacosta (reprint: F. Hoffmann-La Roche & Co, Basel, Schweiz); 1983. Rosenberg R. Den psykofarmakologiske udvikling 1950-1970. In: Kragh JV, red. Psykiatriens historie i Danmark. København: Hans Reitzels Forlag; 2008. pp. 263-91. Rosenberg R. Prioritering af psykiatrisk behandling. Fra psykiatri til neuropsykiatri. 1. udg. København: FADL s Forlag; 1997. Rosenberg R. Psykiatrien fra 1970 til i dag: fra biologisk psykiatri til neuropsykiatri. In: Kragh JV, red. Psykiatriens historie i Danmark. København: Hans Reitzels Forlag; 2008. pp. 292-333. Ross A. Opgør med antipsykiatrien. Bibl Laeger 1979;171:241-68. Searle JR. The rediscovery of mind. Cambridge: The MIT Press; 1998. Shorter E. A history of psychiatry. From the era of the asylum to the age of prozac. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1997. Sourkes TL. Neuroscience in the Nobel perspective. J Hist Neurosci 2006 Dec;15(4):306-17. Videbech P, Kjølbye M, Sørensen T & Vestergaard P.
22 1 NEUROPSYKIATRI KORT HISTORISK TILBAGEBLIK Psykiatri en lærebog om voksnes psykiske sygdomme. København: FADL s Forlag 2010. Yudofsky SC, Hales RE. The American Psychiatric Publishing Textbook of neuropsychiatry and behavioral neurosciences. 5. udg. Arlington: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2008.