Forsinket pubertet er defineret som manglende udvikling af pubertetstegn. Hos piger > 13,5 år; Drenge > 14,7 år

Forsinket pubertet Forsinket pubertet er defineret som manglende udvikling af pubertetstegn. Hos piger > 13,5 år; Drenge > 14,7 år (nordiske børn, ±2 SD og testes ^ 4 ml). Forsinket pubertet med mere end 2 år ses hos cirka 2,5 % af normale drenge, og 0,1 % af drengene har udskudt pubertet i mere end 3 år. En skelnen mellem en forsinket pubertet og egentlig hypogonadisme kan være svær i aldersgruppen 14-16 og man bør behandle med igangsættelse af puberteten og senere reevaluere tilstanden igen efter endt initiering. Kliniske og biokemiske bestemmelser som indikerer, at puberteten ikke er startet: Hos drenge testisvolumen < 3 ml knapt begyndende pubesbehåring (der dog kan være uafhængig af gonaderne) s-testosteron < 1,6 nmol/1 og umålelig s-lh ingen/lille stigning i LH, FSH efter GnRH-indgift pubertetens start korrelerer med knoglealder (dvs. knoglealder > 10 år for piger og > 13 år for drenge). 1

Tilstande associeret med lave testosteronniveauer hos mænd Gonadesygdomme (primære) Gonadesygdomme (sekundære) Begge Almindelig Sjældnere Sjælden Klinefelter's syndrom Strålebehandling Kemoterapi Orchitis Traume Anorchia pga. bilateral torsion eller testessyndrom Cryptorchidisme Medikamentelt f.eks. ketoconazol Defekt i steroidgenetisk enzymer Alvorlig sygdom Tumorer i hypofysen/hypothalamus Skade i hovedet Operation Infiltrerende tilstande, f.eks. hæmochromatosis, sarkoidose, histiocytose Hypofysær apopleksi Alderdom Hæmochromatosis Sickle cell Noonan's syndrom Myotonisk syndrom Mutationer i LH-receptor eller subunits Mutationer i androgenreceptoren Type 1 autoimmunt polyglandulært syndrom Idiopatisk hypogonadotrop hypo gonadisme/ Kai lmann' syndrom Infektioner, f.eks. TB Medfødt adrenal hypoplasi Alkoholisme sygdom Ætiologi, frekvens Drenge Piger Idiopatisk/(genetisk) 52% 16% Hypofysær hypogonadisme 34% 36% Primær gonadeinsufficiens 7 % 41 % Sekundær sygdom 7 % 7 % Konstitutionel sen pubertetsudvikling (Pubertas tarda): Findes hos 3 % af drenge over 14 år. De har retarderet knoglealder (1-2 år). Hvis der er tale om mere end 2 år, bør anden endokrin årsag udelukkes. De fleste vil gennemgå normal pubertetsudvikling og opnå normal sluthøjde, som nås på et sent tidspunkt evt. helt op i 20 års alderen. Det kan være nødvendigt på grund af de psykologiske faktorer at behandle disse børn/unge. Dette forekommer hyppigt hos drenge med sen vækst og familieanamnese. Konstitutionel sen pubertet ses ikke hos drenge > 18 år og ikke hos piger > 16 år. Undersøgelser Anamnese: Moderens pubertet (brystudvikling eller menarche) Faderens pubertet (udvikling af sekundære kønskarakterer - vækstacceleration: tidlig eller sen) Tidl. sygdomme (asthma m.m.) Tidl. medicinsk behandling etc. 2

Objektiv undersøgelse: Pubertetsstadie Højde og vækstkurve Ligner patienten et kromosomalt syndrom? (epicanthus, lavtsiddende eller dysplastiske ører, mikrognati, læbegane-spalte, kort hals, fire-fingers fure, kongenitte malformationer) Lugtesansen Testisvolumen (orchidometer findes i afdelingen og i ambulatoriet) Laboratorieundersøgelser: S-kreatinin, Ca-ion, S-Na, S-K+, CRP, SR TSH, FT4, TT3, LH, FSH Androgenstatus, østradiol (begge køn), IGF-1 U-ABS Røntgen: venstre hånd og håndled mhp. knoglealder Evt. cøliakiscreening, inflammatorisk tarmsygdom Hypothalamus - hypofysesygdomme Hypofysær hypogonadisme er karakteriseret ved: testisvolumen < 2 ml s-testosteron < 1,6 nmo 1/1 GnRH uændret lav LH, FSH før og efter LHRH-indgift Hvis s-lh og s-fsh er nedsat og patienten ikke har systemsygdomme, skal der foretages: MR-skanning af hypothalamus og hypofyseregionen evt. øjenlægeundersøgelse med perimetri den øvrige hypofyse funktion vurderes ved s-prl, ACTH-test og s-igf-1 (se i øvrigt undersøgelser ved hypofyseinsufficiens) Gonadesygdomme Hvis s-lh og s-fsh er forhøjede (LH > 25 IU/1, FSH > 40 IU/1) foretages: s-androgenstatus (overvej om patienten kan have en LH-secernerende hypofysetumor), s-androstendion, s- dihydrotestosteron (DHT), s-østradiol kromosomundersøgelse samt eventuelt gonadebiopsi hos piger foretages gynækologisk undersøgelse og ultralydsundersøgelse af det lille bækken der opsamles døgnurin til bestemmelse for steroidmetabolitter til Klinisk Fysiologisk afdeling, KAS-Glostrup HCG-stimulationstest Evt. androgen-receptor mutationsanalyse. Udføres på Molekylærgenetisk Laboratorium, Klinisk Genetisk Afdeling, H:S Rigshospitalet. Der sendes 10 ml EDTA-blod. 3

Behandling 1. Behandling af den tilgrundliggende lidelse. 2. Substitutionsbehandling. Drenge: Konstitutionel forsinket pubertet. Man kan forsøge at fremskynde pubertets-forløbet ved i 3 måneder at give kapsler Restandol 40-80 mg dagl. Hvis der er tvivl om compliance, kan man give testosteron injektioner: 50 mg i.m./ 4. uge. Substitution Der påbegyndes behandling med testosteronderivat, når kronologisk alder > 14,5 år og knoglealder > 12 år. Herefter behandling som voksne. Behandlingseffekt vurderes klinisk og biokemisk. Klinisk: Libido/potens, hårvækst, skægvækst, pigmentation af genitalier, huden inkl. follikulit. Vækstkurve. Blodprøve før morgendosis. Piger: Man kan anvende regime som for Turner-piger. Ofte gives etinyløstradiol eller 17-P-østradiol (Novo) 1-2 ug/dag fra 8-9 års alderen. Pubertet induceres med 5 ug/dag i 6 måneder, derefter 10-15 ug/dag i mdr. 7-12. Først herefter (knoglealder > 11 år, kronologisk alder > 13 år) gives østrogen/gestagen-behandling. Der gives gerne østrogen/gestagen-behandling fra 13 års alderen, når knoglealder > 11 år. Plaster-behandling (Estraderm, Evorel, Vivelle Dot): 25 ug/plaster: Startdosis i 9 måneder < 40 kg: 1/8 til natten 40-54 kg: 1/6 til natten >55 kg: 1/4 til natten Kontroller at s-østradiol < 40 pmol/l om morgenen før plasteret fjernes. Efter 9 måneder øges et trin. Kontroller at s-østradiol er < 130 pmol/l om morgenen. 4

Efter yderligere 6 måneder øges yderligere et trin. Del natdosis i 2 og fjern den ene halvdel morgenen. Om aftenen sættes nyt delt plaster. Behandlingen vurderes klinisk: Menstruation, sekundære kønskarakterer inkl. mammaudviklin 5

UDREDNING - FORSINKET PUBERTET Anamnese/undersøgelser Differentialdiagnoser Anamnese Klinisk undersøgelse Knoglealder S-FSH, S-LH, Kronisk sygdom Underernæret Anorexia nervosa S-androgenstatus, S-østradiol Karyotype ± Gonade-biopsi Klinefelter syndrom Turner syndrom Andre kromosomanomalier hcg stimulations-test Kongenit anorchia Destruktion af ovarier/testes Resistent gonade Lugtesans Kallmann syndrom Prader-Willi syndrom Fedme Lawrence-Moon syndrom Noonan, andet 6 7 MR-skanning Hypofysefunktionstest CNS tumorer Hypopituitarisme Kontrol efter 6 måneder Konstitutionel sen pubertetsudvikling NEDSAT HØJDEVÆKST, VÆKSTHORMONMANGEL OG VÆKSTHORMONBEHANDLING AF BØRN OG UNGE Ætiologi til nedsat højdevækst: Oftest arvelige, sociale eller prænatale faktorer Ses også ved kronisk sygdom Højdevækst er overvejende GH-afhængig, men komplet eller partiel væksthormomangel som årsag til vækstretardering er sjælden (1:4000-1:10.000 børn) 6

Meget sjældent ses væksthormonresistens Isoleret GH-mangel i barnealderen fører til lav legemshøjde, men i øvrigt normale proportioner og normal intelligens. Ætiologi til væksthormonmangel: Arvelige (5-30%) Mutationer/deletioner i GHRH-receptor-genet og GH-1-genet (isoleret væksthormonmangel, variabel arvegang). Mutationer i transskriptionsfaktorgener med betydning for organogenese (Prop-1, Pit-1, HESX-1, LHX- 3) (ofte udfald af flere hypofyseakser, autosomal recessiv). Defekt embryogenese (< 5%) (ofte udfald af flere hypofyseakser) Midtliniedefekter: Rathkes pouch m.fl. Erhvervede (20-30%) (ofte udfald af flere hypofyseakser) Tumorer (kraniofaryngeom, hypofyseadenom, andre) Traumer Kraniel strålebehandling Neurokirurgi Infektioner Idiopatiske (40-60%) Ofte isoleret GH-mangel Anamnese, undersøgelser og diagnostik Graviditet, fødsel og fødselsvægt Højde-vægtkurve. På kurven angives tillige barnets forventede sluthøjde, der beregnes således: For drenge: (mors højde + 13 cm + fars højde): 2 For piger: (fars højde -13 cm + mors højde) : 2 95%-percentilerne er +/- 10 cm Ovenstående sammenholdes med eventuel pubertetsstatus, og det vurderes om: Patienten er vækstretarderet Anamnese og udseende tyder på et syndrom Hvis patienten ser normal ud og samtidig har en normal vækstkurve tydende på, at den beregnede sluthøjde opnås, er der ikke indikation for yderligere undersøgelser. Der er indikation for yderligere undersøgelser, hvis barnet ikke har en systemsygdom eller et kendt syndrom og ét af følgende fund: Barnets højde er <3SD på højde-alderkurven og den anslåede sluthøjde er < 2,5 SD for voksenhøj de:mænd < 162 cm og kvinder < 150 cm (gælder for nordiske børn) Nedsat højdetilvækst for alderen eller brat stop i højde-alderkurven Yderligere undersøgelser: Røntgen af venstre hånd med henblik på knoglealder. Højde-knoglealder tegnes på vækstkurven S-IGF-1, TSH, TT4, FT4I, TT3, s-lh, s-fsh, s-androgenstatus (M), østrogenstatus (K), s-prolaktin, ACTH-test, s-calcium-ion, s-fosfat Derefter konferencebeslutning om: 7

Væksthormonstimulationstest (endokrinologisk afdeling: PD-GHRH-test, børneafd.: insulinhypoglykæmi, arginin) MR-skanning af hypofysen Start på væksthormonbehandling Væksthormonbehandling til børn Kræver større doser end til voksne Reevaluering af væksthormonbehandling efter endt pubertetsudvikling Når højdevæksten er < 1 cm/år skal behandlingen hos alle patienter revurderes: Hvis isoleret væksthormonmangel og normal hypofysestørrelse på MR-skanning re-testes på voksenendokrinologisk afdeling med stimulationstest (PD-GHRH eller insulin-, hypoglykæmitest) efter 4-8 ugers pause med væksthormonbehandling. 40-80% vil på dette tidspunkt have normal væksthormonsekretion, og behandlingen skal ikke genoptages. Hvis multiple udfald i hypofyseaksen og/eller hypofyse agenesi/hypoplasi er patienten kronisk væksthormoninsufficient. Hos alle, der fortsætter væksthormonbehandling, reduceres dosis til det normale niveau hos voksne (0,1-0,5 mg/dag) styret af klinik og IGF-1. Væksthormonbehandling til børn født "small for date" og til børn med syndromer, hvor vækstretardering er en komponent. Væksthormonbehandling gives til: Intrauterint væksthæmmende Turners syndrom Kronisk nyreinsufficiens Prader-Willis syndrom Væksthormonbehandlingen ophører, når højdevæksen er < 1 cm/år. Ætiologier til nedsat højdevækst som i dag ikke indicerer GH-behandling Familiær nedsat højdevækst Familiær sen pubertet Psykosocial nedsat højdevækst Vækstretardering sekundær til kronisk sygdom (f.eks. hypotyreoidisme, Cushings syndrom, malabsorption, asthma, chrondrodystrophia). Gynækomasti Gynækomasti er udvikling af kvindeligt bryst hos mænd. Fysiologisk: Puberteten. Skyldes i de fleste tilfælde øget testikulær østrogensekretion fra de nyligt stimulerede Leydigceller Alderdommen. Skyldes en kombination af nedsat testikulær androgensekretion og nedsat lean body mass og dermed øget fedtmasse, som medfører en øget aromatisering af østrogenforstadier Vægtøgning Underernæring Patologiske årsager er sygdomme, der medfører øget østrogenvirkning, enten ved at øge østrogenproduktion eller cirkulerende frie østrogener eller ved at nedsætte androgenproduktionen og/eller androgenvirkningen. Den hyppigste form er idiopatisk. Leydig-celletumorer Feminiserende binyretumorer HCG-producerende tumorer, hvor der forekommer hyperstimulation af Leydigcellerne 8

Alkoholmisbrug Cirrhosis hepatis, hvor der dannes øget mængde østron Tyreotoksikose med øget SHBG Medikamenter: Digoxin, østrogen-agonist, spironolakton, cyproteronacetat og mange andre Klinefelters syndrom Nedsat testisfunktion, som. f.eks. efter parotitis Brystcancer Diagnostik Diagnosen bestemmes ud fra Tanner's stadie af brystudvikling, se pubertestudvikling. Det er vigtigt at karakterisere kirtelvæv fra fedtvæv. Der foretages omhyggelig vurdering af gi. thyreoidea, testikler og undersøges for kliniske tegn på levercirrose. Blodprøver Hb, s-kreatinin, elektrolytter, levertal TSH, TT3, TT4, T3R, LH, FSH, androgenstatus, østradiol, HCG, a-føtoprotein, overveje karyotype. Morfologi Ultralydsundersøgelse af mammae evt. med biopsi. 9

Fortolkning Høj LH-FSH normal eller lav testosteron: Det drejer sig om gonadeinsufficiens, ofte Klinefelters syndrom Lav LH-FSH høj testosteron eller østrogen: Det kan være tyreotoksikose, HCG-secernerende tumor, cirrhosis hepatis eller øget østrogen fra testikel- eller binyretumor Normal LH-FSH, normal testosteron og østrogen. Diagnosen er idiopatisk Behandling Underliggende sygdom behandles Kosmetisk behandling I puberteten skal man afvente normal pubertetsudvikling. For andre gælder, at brystudvikling sv.t. Tanner st. III eller større ikke vil regrediere. Tamoxifen i doser af 20 mg dgl. i 3-4 mdr. kan overvejes, men langtidsbivirkninger er ikke afklaret. Enkelte bør henvises til plastikkirurgisk behandling. 10

TURNER SYNDROM Genetik Alle mangler et X kromosom (eller et Y kromosom) eller dele deraf (deletion), enten komplet (XO monosomi, ca 50%) eller som mosaik tilstand. Incidens ca. 1:2000 pr. fødte piger. Klinik Kun 30% er typiske "lærerbogs" patienter, så selv relativt høje individer, med menstruation og uden typiske stigmata kan have Turner syndrom. Mistænkes ved - Manglende længdevækst - Udebleven pubertet - Amenoré / oligomenoré, primær eller sekundær - Præmatur menopause. Kan have cubitus valgus kort metakarpal 4 lymfødem lav hårgrænse i nakken lavtsiddende ører stor intermammariel afstand tøndeformet thorax pterygeum colli Er associeret med en række tilstande. Undersøgelser Thyreoidea: Årligt thyreoidea parametre (20% udvikler hypothyreose). Gonadefunktion: Årligt LH, FSH, Østradiol. Gastrointestinalt: Årligt Hb, væsketal og levertal (øget hyppighed af hepatopati, kronisk inflam. tarmsygdom, hæmangiomer). Cøliakiscreening hvert 5. år. Metabolisk syndrom: BMI, hofte-talje ratio, faste BG, lipidstatus, BT (evt døgn monitorering). GH: IGF-I og PD-GHRH ved manglende længdevækst. Knogle: DXA scanning. Kardielt: Ekko hvert 2.-5. år (bicuspide aortaklapper, coartatio aorta og aorta dissektion). Renalt: Evt ULS mhp malformationer (hesteskonyrer, afløbshindring). Otologisk: Evt tilsyn eller henv til hørecentral (hørenedsættelse, recidiverende otitter). Øjne: Evt tilsyn (myopi, ptose, strabismus, epicantus). Infertilitet: Henv til Fertilitetsklinikken. Behandling 11

Østrogen- og siden østrogen-/gestagenbehandling bør tilbydes alle. Pubertetsinduktion: Østrogenbehandling påbegyndes i 12-14 års alderen. Det tilrådes, at der gives transdermal østrogenbehandling, idet man så undgår første passage af østrogen i leveren. Plasteret anbringes på et hårfrit område, f.eks. på hoften, glutealregionen, femur eller nedadtil på ryggen. Må ikke appliceres på mammae. Det skiftes to gange ugentligt, og der bør skiftes applikationssted. Plastrenes yderside består af en vandtæt membran, som tillader badning. De første 9 måneder gives plaster Evorel 25 ug/24 timer, 1/4 plaster. De næste 9 måneder gives plaster Evorel 25 ug/24 timer, V 2 plaster. De næste 9 måneder gives plaster Evorel 25 ug/24 timer, 3/4 plaster. Derefter gives plaster Evorel 50 ug/24 timer, 3/4 plaster. Siden kan man gå over til østrogen-gestagenbehandling. Med 50 ug/24 timer opnås en serumkoncentration af samme størrelsesorden som ved peroral indtagelse af 2 mg estradiol dgl. Maksimal plasmakoncentration opnås efter ca. 8 timer, og de efterfølgende ca. 4 døgn holdes koncentrationen ret konstant på ca. 40 pikogram/ml. Serum-estradiol bestemmelser bør følgelig foretages min 8 timer efter applikationen. Hvis plaster ikke tåles: tbl. Østradiol å 1 mg, l A tabl. dagligt stigende til 2 mg dagligt over 2 år. Siden østrogengestagen-behandling. Bør ophøre med østrogen/gestagen omkring tiden for den naturlige menopause (50-55 år). GH Patienterne behandles efter vanlige retningslinier. Behandlingen gives så tidligt som muligt, og der anvendes doser mellem 0,03 og 0,06 mg/kg/dag. Hypertension Behandles intensivt pga risiko for aorta dissektion. Førstevalgs præparat er beta-blokker (erfaringer fra Marfan syndrom). Hyperlipidæmi, adipositas, type-2 DM Efter vanlige retningslinier. Hypothyreose Efter vanlige retningslinier. Osteoporose Efter vanlige retningslinier. Information Turnerkvinder, som menstruerer, skal være klar over, at de går tidligt i menopause og bør substitueres pga. risikoen for osteoporose. Enkelte Turnerkvinder kan blive gravide, og der er her behov for screening for misdannelser (diskutere amniocentese). Alle patienter gøres opmærksomme på Turner-foreningen. 12

Nyttige links: http://www.turner syndrome us.org/ Turner syndrome society of the USA http://www.tss.org.uk/ Turner syndrome support society of the UK http ://www. turnersyndrome. ca/ Turner syndrome society of Canada http://turners.nichd.nih.gov/ National Institutes of Health, National Institutes of Child Health and Human Development, USA. http://www.turner syndrom.dk/ The society of Turner syndrome support groups in Denmark Detailed list of abnormalities associated with Turner syndrome with tentative frequency of specific abnormality given in percent. The table is compiled from different sources. Feature Frequency (%) 1. Retarded growth and reduced final height 95-100 2. Gonadal dysgenesis - no pubertal development - infertility - chronic estrogen deficiency - androgen insufficiency 3. Endocrine disturbances - glucose intolerance - type 2 diabetes mellitus - type 1 diabetes mellitus - thyroiditis - elevated hepatic enzymes - hypertension - android body composition 4. Physical abnormalities a) Eyes - epicanthus - nearsightedness - strabismus - ptosis b) Ears - infection of middle ear - hearing defects - deformity of external ear c) Mouth - micrognathia (small mandibular bone) - high arched palate - abnormal dental development d) Neck - low posterior hairline - broad short appearing neck - pterygium colli (webbed neck) - excess loose skin in the back of the neck of newborns e) Thorax - broad chest (shield chest) with apparently wide-spaced nipples - inverted nipples f) Skin, nails, and hair - increased skin ridge count - lymphoedema of hands and feet at birth (or later) - multiple pigmented naevi - nail hypoplasia - vitiligo - alopecia g) Skeleton - bone age retardation - decreased bone mineral content - cubitus valgus - short 4th metacarpal - genu valgum - congenital hip (sub)luxation 85 98 95-98 7 15-50 10 2-3 15 50-80 30-50 20 20 15 10 60 30 15 60 35 7 40 40 25 25 30 5 30 25 25 10 5 5 85 80 50 35 35 20 13

Feature Frequency (%) - scoliosis 10 5 - Madelungs deformity h) Heart 13-34 4- - bicuspid aortic valves 14 2? - coarctation of the aorta 1-6 - aortic dilation/aneurysm - other cardiac malformations i) Kidneys - horseshoe kidney - abnormal positioning or duplication of renal pelvis, ureters or vessels - renal aplasia 5. Psychosocial problems - emotional immaturation - specific learning problems - mental problems 6. Others - failure to thrive during 1st year of life 10 15 3 40-85 40 25 50 14

CUSfflNGS SYNDROM Ætiologi Den hyppigste årsag er længerevarende behandling med glukokortikoider i doser, som overstiger substitutionsdosis (voksne ca. 5-7,5 mg Prednisolon eller 30 mg Hydrokortison dagligt). De øvrige årsager til Cushings Syndrom er: hypofysær ACTH-produktion: Cushings Disease ca. 60% ektopisk ACTH-produktion, ektopisk Cushings syndrom ca. 20% (hyppigst småcellet bronkial karcinom og karcinoid tumor) binyreadenom ca. 10%. Adenomerne er oftest mellem 1,5 og 6 cm i diameter og kan være ledsaget af en udtalt overproduktion af androgener. Disse kan være led i multipel endokrin neoplasi (MEN) syndrom type I binyrekarcinom ca. 5-10%. Disse tumorer er særlig hyppige hos børn og ældre Karcinomerne er oftest aggressive og ofte større end 4 cm i diameter. Alkoholinduceret pseudo Cushings syndrom udgør 1-5%. Mekanismen er ukendt, men de cushingoide symptomer svinder, når alkohol seponeres Undersøgelser Undersøgelserne kan inddeles i A: Screening ved klinisk mistanke om Cushings syndrom. B: Bekræftelse af diagnosen Cushings syndrom. C: Lokalisation af tumor. Patienterne bør være medicinfri i minimum 1 uge før de enkelte undersøgelser. Hvis dette ikke er muligt, skal undersøgelsesprogrammet konfereres. A. Screening (primær diagnostik) Der screenes for Cushings syndrom ved 2 undersøgelser. 1. Bestemmelse af d-u-kortisol og d-u-kreatinin i 2 døgnuriner. 10-15% af Cushing-patienter vil have en normal af 4 U-kortisolopsamlinger. 2. Kort dexametason-suppressionstest. Hvis begge ovenstående undersøgelser er normale, kan Cushings syndrom for alle praktiske formål udelukkes. Hvis der fortsat er udtalt klinisk mistanke om Cushings syndrom, kan der suppleres med lang dexametasonsuppressionstest. Er mistanken til diagnosen Cushings syndrom sandsynliggjort ved forhøjet du-kortisol og/eller manglende suppression af s-kortisol under kort dexametason-suppressionstest foretages ligeledes lang dexametason-suppressionstest. Diagnostiske kriterier B. Bekræftelse af diagnosen Cushings syndrom Lang Dexametason suppressionstest (4 døgn): du-kortisol dag 4 > 50 nmol/24t og s-kortisol dag 5 > 50 nmol/1. Døgnprofil: Patienter med Cushings syndrom har ofte manglende døgnsvingning i s-kortisol. Hos normale er s-kortisol kl. 24 mindre end halvdelen af s-kortisol kl. 08.00. Flere undersøgelser af du-kortisol over en længere periode kan være nødvendige i tilfælde af klinisk mistanke og/eller værdier omkring øverste normalgrænse (Cyklisk cushing). Stresstilstande, psykiatrisk sygdom specielt depression, kronisk alkoholmisbrug og adipositas giver anledning til forhøjet du-kortisol og nedsat suppressibilitet (pseudo Cushing). Kompliceres tolkningen af sådanne forhold, må undersøgelserne om muligt gentages i rolig fase. Kronisk nyreinsufficiens, visse medicamina (østrogener, phenytoin) kan give et abnormt resultat af Dexametason-suppression-test. C. Lokalisationsdiagnostik - når diagnosen Cushings syndrom er verificeret 1. Perifer corticotropin releasing hormone (CRH) test. 15

2. Billeddiagnostik: Er der mistanke til hypofysær Cushing, foretages MR-skanning af hypofysen og evt. MR-skanning af binyrerne. Er der mistanke til primær binyrebarklidel-se, foretages MR-skanning af binyrerne og kolesterol-skintigrafi. Ved mistanke om ektopisk tumor foretages supplerende undersøgelser MR/CT af thorax og abdomen samt octreoscan og Spect-undersøgelse efter konference. 3. Er lokalisationen af tumor fortsat uafklaret, men alt tyder på hypofysær årsag, skal patienten konfereres mhp. Sinus Petrosus Inferior kateterisation med CRH-test. 4. Bestemmelse af s-prolaktin, s-fsh, s-lh, a-subunit, s-androgenstatus, s-østradiol (kvinder), s-t4, s- T4-indeks, s-tsh, IGF-1 og væksthormon. D. Undersøgelse for komplikationer Der undersøges for hypertension (BT), diabetes (faste p-glukose), hyperlipidæmi (lipidprofil), arteriosklerose og osteoporose (dexa-skanning, Ca-ion, 25(0H) Vitamin D, basisk fosfastase, PTH), EKG, ekkokardiografi). Behandling Hos patienter med klinisk svær Cushing, skal der præ-operativt forsøges nedsættelse -normalisering af kortisol produktionen ved medicinsk behandling. Behandlingsmuligheder: Kirurgisk behandling: Transsphenoidal adenomektomi Unilateral adrenalektomi Bilateral adrenalektomi. Anvendes ved de sjældne bilaterale hyperplasier, hvor funktionstest peger på ACTH-uafhængighed samt ved svigt af anden behandling og/eller florid Cushing. Fjernelse af ektopisk ACTH-secernerende tumor Efter kirurgisk behandling af binyrecancer, medicinsk behandling - nordisk behandlingsplan (konference) Medicinsk behandling: Metyrapon - Metopiron. Blokerer kortisolsyntesen, medfører et fald i s-kortisol indenfor timer. Bivirkninger er dosisafhængige, men leverpåvirkning er den mest alvorlige. Derudover gastrointestinale og ortostatiske bivirkninger. Dosis: Det tilrådes at starte med testdosis 750 mg p.o. Bestem s-kortisol til tiderne 0, 1, 2, 3, 4 timer. Patienten er ikke fastende. Registrer evt. bivirkninger som svimmelhed, kvalme og ortostatiske fænomener. Dosis efter testdosis er 500 mg x 3 dagl.fordelt på 3 doser, evt. stigende til 3000 mg dagl. Ketoconazol (Janssen). Ketoconazol hæmmer cytokrom P450 enzymer specielt C17-20 desmolase (også i testes og ovarier). Medfører hæmning af kortisolsyntesen i binyrebarken medførende et fald i s-kortisol, evt. stigning i ACTH og s-lh samt et fald i s-østradiol/s-testosteron. Bivirkningerne er dosisafhængige, men behandlingen skal specielt monitoreres mhp. udvikling af toksisk hepatit. Herudover gastrointestinale gener, hypotension, oligo/amenoré, gynækomasti samt nedsat libido og potens. Effekten af behandlingen indtræder over dage - uger. Dosis: 600-1200 mg/dag, sædvanligvis 600-800 mg/dag. Mitotane (Orthopara-DDD, Bristol). Mitotane er et cytotoxikum, der specielt har vundet udbredelse til behandling af adrenale karcinomer. Det virker dog også i mindre doser hos patienter med andre årsager til Cushings Syndrom. Det virker sandsynligvis på binyrebarkhyperplasien. Effekten indtræder over uger til måneder. Bivirkninger er som ved andre cytostatica. Dosis: Cushings Disease: start med 2 g/dag stigende til maks. 4 g/dag. Adrenale karcinomer: start med 6-1 2 g/dag. 12 gram er max. dosis. Behandling af maligne karcinoider: se næste side. 16

Strålebehandling af hypofysen Efter speciel konference. Umiddelbart postoperativt Patienten sættes i kortisolsubstitutionsbehandling, jf. instruks for binyrebarkinsufficiens. Postoperativ vurdering af behandlingsresultat Tidspunkt: Mellem dag 4 postoperativt og udskrivelsen fra afdeling M. Medicin: Patienterne skal holde 2 døgns pause med hydrokortison. Sidste dosis tages om morgenen, urinopsamling påbegyndes næste morgen. 1. døgn: d-u-kortisol, d-u-kreatinin 2. døgn: ACTH, TSH, T4-index, LH, FSH, testosteron/østradiol Derefter: Synachtentest. Hvis man pga. symptomer på begyndende Addisonkrise må afslutte undersøgelserne før tid, skal der udføres synachtentest. Kan dette ikke gennemføres, skal der som et minimum bestemmes ACTH og s- kortisol. Postoperativ uge 4-6 : Efter et døgns pause med hydrokortison foretages: Kort ACTH-test Bestemmelse af ACTH, TSH, T4-indeks, LH, FSH, testosteron/østradiol, prolaktin, IGF-1. Langtidskontrol Alle hypofyseopererede og unilateralt adrenalektomerede patienter, som er i substitutions-behandling, forsøges udtrappet af hydrokortison under ambulant kontrol. Hypofyse/binyrerespons vurderes ved ACTH efter 24 timers pause med glukokortikoider. Når ACTH begynder at stige, udføres kort ACTH-test med 3-12 måneders interval. Patienter med fortsat klinisk og/eller biokemisk aktivitet vurderes ved d-u-kortisol, d-u-kreatinin, s- kortisol og ACTH. KARCINOID TUMOR Langsomt voksende neuroendokrine tumorer udgået fra enterokromafine stamceller og overvejende lokaliseret til gastrointestinalkanalen (74%) og lunger (25%). Kan være maligne; afhænger af lokalisation og størrelse: < lem: sjældent metastaser > 2 cm: hyppigt metastaser. Ses hyppigst i 50-60 års alderen. Sporadiske (solitære) eller optræder i forbindelse med arvelige tumor syndromer (multicentriske): MENI (hyppigst thymus, lunger, pankreas, ventrikel, duodenum) Von Hippel- Lindau (fæokromocytom, pankreas) Neurofibromatose (fæokromocytom, duodenum) Incidensen af klinisk manifeste karcinoider er 2,2/100.000 (Sverige). Kan producere: Vasoaktive amider (dopamin, histamin, 5-hydroxytryptofan, noradrenalin, Serotonin) og polypeptider (kallikrein, substansp, VIP, mfl.) og andre polypeptider (ACTH, GHRH, calcitonin, chromograniner, gastrin, glukagon, GH, insulin, PPP, PTHrp og mange andre). Symptomer Secernerende karcinoider kan give anledning til mange forskellige symptombilleder, afhængig af hormontransmittersektion, herunder: 17

Karcinoid syndrom (anfaldsvis flushing, cyanose, abdominal kramper og diare samt eventuel højresidig hjerteklap sygdom). 90% har tumor lokaliseret i tyndtarmen. Ses ved <10% af gastrointestinale karcinoider og forudsætter levermetastaser idet amider nedbrydes i det portale system. Bronkiale og ovarielle karcinoider kan give syndromet uden samtidig metastasering. Syndromet kan udløses af psykisk stress, varme, fødeindtagelse og alkohol. Endokrine sygdomme: Cushing syndrom: (thymus, lunger) Zollinger-Ellison syndrom, insulinom, glukagonom, vipom, perniciøs anæmi, gastrinom (ventrikel, pankreas, duodenum) Non-secernerende karcinoider giver alene anledning til lokale trykgener. Undersøgelser Døgnurin for 5-HIAA specielt velegnet til carcinoider lokaliseret i tyndtarm og colon ascendens. Falsk positive ses ved: Indtagelse af ananas, advokado, bananer, blommer, kiwi, nødder og tomater under og 12 timer før urinopsamling samt hostemedicin og paracetamol under og 3 døgn før urinopsamling. Opsamlet urin nedkøles og opbevares mørkt S-Chromogranin A (måles i hvile/fastende) Falsk positive værdier ses ved: Nyrefunktionsnedsættelse, leversvigt, atrofisk gastritis, inflammatorisk tarmsygdom og fysisk aktivitet. Andre analyser (peptider og aminer) kan overvejes. Tumorlokalisation CT/MR-skanning (thymus, thorax, abdomen) UL-skanning (lever) Endoskopi + endoskopisk UL (ventrikel, duodenum, pankreas) 111 Indium-octreotid scintigrafi Evt. MIBG-scintigrafi Diagnose Ved karcinoid syndrom ses ofte en øgning i du-5-hiaa på >4 x øvre normalgrænse Chromogranin A er ofte forhøjet også ved non-secernerende karcinoider Endelig diagnose er histologisk. Behandling Ved metastaserende tumorer henvises til onkologisk afd. med speciel interesse herfor. Lokaliserede tumorer fjernes kirurgisk. Ved karcinoid syndrom gives over 3 dage forud for operation inj. octreotid 200 ug s. c. 3 gange dgl. for at undgå peroperativ karcinoid krise. Som symptomatisk behandling kan anvendes somatostatin analoger (kan nedsætte peptidproduktion, mindske flushing og abdominalgener) o cimetidin (carcinoider i ventriklen) o a- receptor blokker (flushing) o serotonin receptor blokker (diaré) o opoid receptor blokker (diaré) o glukokortikoid (bronkospasme). 18

Prognose 5-års overlevelse ved lokaliseret tumor (-95%), metastasering til regionale lymfeknuder (~65%), fjernmetastasering (~25%). 19

BINYREBARKINSUFFICIENS Ætiologi A. Sekundær binyrebarkinsufficiens Hypopituitarisme Isoleret ACTH-mangel Systemisk glukokortikoidbehandling B. Primær binyrebarkinsufficiens 1. Kongenit: Adrenal enzymdefekter - hyppigst 21-hydroxylase defekt Kongenit adrenal hypoplasi eller aplasi Adreno - leukodystrofi Adreno - myelo - neuropati Familiær glukokorticoidmangel 2. Erhvervet binyrebarkinsufficiens: Autoimmun (idiopatisk) - udgør over 90% Infektioner (TB, svampe, histoplasme) Vaskulær (trombose eller blødning, AK-beh./meningokoksepsis) Neoplasi (oftest metastaser) Degeneration (amyloidose, røntgenbestråling) Adrenoleukodystrofi og adrenomyeloneuropati: Dette er to fænotyper af en X-bunden recessiv arvelig lidelse, som forekommer hos 1:20.000 mænd. Adrenoleukodystrofi starter i barndommen og progredierer hurtigt til demens, blindhed og quadroplegi. Adrenomyeloneuropati begynder ofte i voksenalder eller tidlig pubertet med let nedsat kraft, spasticitet og distal polyneuropati, som de første neurologiske klager. Denne form progredierer langsommere og har ofte et mere benignt forløb. Man kan se binyrebarkinsufficiens både før og efter de neurologiske symptomer er opstået. Hos patienter med mb. Addison, som har negative binyrebarkantistoffer og dermed idiopatisk binyrebarkinsufficiens udgør denne lidelse ca. 60%. Hyppigst forekommer lidelsen hos drenge, der får mb. Addison inden 15-års alderen. Årsagen til lidelsen er manglende oxidation i peroxisomerne af fede syrer. Dette medfører forhøjet koncentration af VLCD (very long chained fatty acids) og akkummulation af deres kolesterolestere og gangliocider i cellemembraner og specielt hjernevæv. Disse patienter kan derfor udvikle defekt funktion af flere væv, oftest neurologiske og binyrebarkinsufficiens. Diagnostik Fastende blodprøve til bestemmelse for VDLC er en plasmaprøve, som ikke er kølet, ikke frosset. Sendes ved stuetemp. til Rigshospitalet. Behandlingen er diæt, hvor man reducerer fedtindtagelse til 10% og erstatter med Lorenzo's Oil og glycerol trioleate olie, som kan nedsætte risikoen for udvikling af neurologiske symptomer, men ikke påvirker binyrebarkinsufficiensen. Lorenzo's oil, 66 ml daglig 710 ml koster kr. 2.321 Glycerol trioleate olie, 30 ml daglig 1000 ml koster kr. 1.062 1. Diætist 2. Henvise til kommunen med henblik på tilskud 3. Ansøge om udleveringstilladelse Klinik 20

Kortisolmangel med deraf følgende forhøjet ACTH medfører tiltagende hyperpigmentering af hud (specielt bøjefurer og ekstensor side) og slimhinder (dental gingiva), tiltagende træthed og muskelsvækkelse, anoreksi, kvalme, mavekramper, opkastning og vægttab. Ofte symptomer på sen postprandiel - eller faste - hypoglykæmi og evt. nykturi. Aldosteronmangel medfører svimmelhed, oftest af ortostatisk karakter, hovedpine og salthunger. Androgenmangel hos kvinder medfører nedsat libido, nedsat svedproduktion og aksillært hårtab. Patienten er ofte bleg med lavt BT, hurtig puls, hyponatriæmi, hyperkaliæmi, lavt - normalt BS. Undersøgelser 1. Kort ACTH-test. 2. ACTH, p-renin, p-aldosteron, elektrolytter, kreatinin, androgenstatus (DHEAS), BS. 3. BT måles stående og liggende (ortostatisk undersøgelse), P, Temp., ekg. 4. Hvis Mb. Addison verificeres, suppleres med binyrebark-antistoffer, TSH, T4-indeks, thyreoideaantistoffer, LH, FSH, østradiol/testosteron, s-cobalamin, PTH og ioniseret calcium. 5. Ved negativ binyrebark-antistof suppleres med CT/MR af binyrerne. 6. Ved negativ binyrebark-antistof og ct suppleres med PVLCH-bestemmelse. Diagnostiske kriterier Ved mistanke om primær binyrebarkinsufficiens vil en stigning i s-kortisol til værdier 500 nmol/1 udelukke binyrebarkinsufficiens. ACTH højt normalt - forhøjet. Ved mistanke om sekundær binyrebarkinsufficiens efter hypofyseoperation udføres ACTH-test tidligst 4-6 uger postoperativt. Stigning i s-kortisol til værdier over 500 udelukker med meget stor sandsynlighed sekundær binyrebarkinsufficiens. Behandling Kronisk binyrebarkinsufficiens: Den daglige substitutionsdosis oftest 20-30 mg. Hydrokortison, fordelt med 10 mg morgen og 10 mg aften, evt. 10 mg morgen, 5 mg middag og 5 mg aften. Nogle patienter skal behandles med 15 mg/døgn. 10+2,5+2,5, første dosis tages fastende. Det er vigtigt, at den daglige substitutionsdosis og fordeling er individuel, op til 4 gange i døgnet. Den mest fysiologiske dosis er 10 mg kl. 04, 5 mg kl. 08, 12 og 17. Lavest mulige dosis med velbefindende og normal klinik og paraklinik med indskærpning/oplæring i p.n.-dosering. Mange patienter vil både i den daglige dosisfordeling samt p.n.-dosering have behov for tabl. Hydrokortison 5 mg (husk at ansøge Sundhedsstyrelsen om enkelttilskud). Enhver større belastning eller stress-episode, medicinsk lidelse eller kirurgisk trauma - vil øge kortisolbehovet med en faktor 2-4. Ved opkastning eller diaré, er parenteral administration ofte nødvendig og patienten kan evt. oplæres til selv-injektion, (inj. Solu-Cortef). Over 70% af patienter med Mb. Addison har behov for mineralokortikoid substitution i form af tabl. Florinef 0,05 mg - 0,2 mg, oftest 0,1 mg daglig. Behandlingseffekten vurderes klinisk ud fra almenbefindendet, salthunger, vægt, ortostatisk BT-måling, ± ødem, BT, puls, elektrolytter, renin-niveauet i blodet. Vær opmærksom på evt. associerende autoimmune sygdomme, diabetes mellitus, thyreoidea- og parathyreoideasygdom, perniciøs anæmi, cøliaki etc. Addisson-krise Klinik: Det kliniske billede udvikles over timer - dage. Patienten er chokeret eller præchokeret med mathed, BTfald, takykardi, kvalme evt. mavesmerter, opkastning, diaré, dehydrering. Biokemisk ses ofte hyponatriæmi, hyperkaliæmi, lavt normal blodsukker, azotæmi, oliguri. Diagnose: Diagnosen stilles ved en kort ACTH-test. Kan behandlingen ikke udsættes i 30 min. tages blod fra til s-kortisol og ACTH bestemmelse. Disse enkelt bestemmelser af ACTH og kortisol kan være vejledende, idet patienten i sådanne kliniske situationer er maksimalt stresset, husk dog, at CBG falder ved akut stress og svaret derfor kan være svært at tolke, medbestem CBG, Aker, Oslo. Behandling: Startes på klinisk mistanke. Man bør ikke afvente svar på s-kortisol!!! a) Glukokortikoid-behandling. 21

Der gives straks 100 mg vandopløseligt glukokortikoid (Sohi-Cortef) i.v. Afhængig af tilstanden kan fortsat glukokortikoid gives i.v. i doser på 100 mg Solu-Cortef hver 8. time enten som bolusinjektion eller kontinuerlig infusion (saltvandsdrop tilsat 100 mg Solu-Cortef pr liter). Når krisen er overstået, fortsættes med tabl. Hydrokortison som nedtrappes successivt til normal vedligeholdelsesdosis. b) Væsketerapi. Der opsættes straks drop med glukose-saltvand, eventuelt tilsat Solu-Cortef. Der gives 1000 ml væske i den første time. Isotonisk NaCL eller hydreringsvæske 1000-3000 ml i resten af det første døgn, eventuelt også i andet døgn (afhængig af alder og kardiel status). Ved fortsat lavt blodtryk revurderes tilstanden (blødning, sepsis, AMI m.m.) og substitutionsbehandling med mineralokor-tikoid overvejes. c) Anden behandling. Antibiotika ved infektioner. Noradrenalin bør kun bruges i adækvate tilfælde. d) Mineralokortikoidbehandling. Senere overgang til oral substitution med tablet Florinef 0.05-0.2 mg dagligt. Det er oftest ikke indiceret at give denne terapi i 1. døgn. Vejledende glucokortikoiddoser ved operative indgreb hos patienter med binyrebark-insufficiens Dag 1 (op-dagen) Inj. Solu-Cortef 50 mg x 2 Dag 2 (1 dag post) Inj. Solu-Cortef 50 mg x 1-2 Dag 3+4 Tabl. Hydrokortison 20 mg x 2 Herefter Vanlig substitutionsdosis Varigheden af den parenterale medicinering samt dosis af Hydrokortison kan naturligvis individualiseres og justeres afhængig af det postoperative forløb. Langtidskontrol De første 1-2 år efter diagnosen binyrebarkinsufficiens ses patienten hver 3.-6. måned til klinisk og paraklinisk kontrol. Velsubstituerede patienter har kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt. Den kliniske kontrol suppleres med p-renin, elektrolytter, kreatinin, ion-calcium, faste BS, evt. p-acth. Hos patienter med autoimmun primær binyrebarkinsufficiens bestemmes TSH og der spørges til menstruationer, hypogonadismesymptomer og diabetessymptomer. 22

Graviditet og morbus Addison Kortisol Der er behov for en mindre øgning af glukokortikoid i 2. og 3. trimester. Fra 2. trimester kan aftendosis af Hydrokortison evt. erstattes med tabl. Decadron (Dexamethason) 0,25-0,5 mg. Serum-koncentrationen af progesteron og østrogen stiger progressivt gennem svangerskabet samtidig med en 45% stigning i blodvolumen. Aldosteron Det er muligt, at placental østrogen stimulerer reninsyntesen, og desuden er progesteron er kompetitivt hæmmer af mineralokortikoid-receptoren. P-renin og s-aldosteronkoncentrationen stiger derfor fra 1. trimester til 3. trimester i graviditeten og falder til normale niveauer 2 uger post partum. P-plasma renin stiger under graviditeten hos normale med en faktor 2-4. Behovet for Florinef er ofte betydelig øget i sidste halvdel af graviditeten. Fra begyndelsen af 2. trimester bestemmes p-renin, klinik og paraklinik x 1/md. mhp. Florinefdosis. Ved rejser: Medbring Solu-Cortef, oplæring i injektionsteknik ved sygeplejerske eller egen læge. 23

PRIMÆR HYPERALDOSTERONISME Aldosteron produceres udelukkende i zona glomerulosa i binyrebarken. Aldosteron virker hovedsagelig på tilbageresorptionen af natrium med deraf følgende udskillelse af kalium og brintioner i nyrens distale tubuli. Aldosteron nedbrydes hovedsageligt i leveren og udskilles i urinen. Ved udtalt screening påvist hyperaldosteronisme hos 4,6-13% af nylig diagnosticerede hypertensive patienter. Diagnoser Primær aldosteronisme o Aldosteronproducerende adenom (60%) o Bilateral idiopatisk hyperplasi (35%) o Primær (unilateral) adrenal hyperplasi o Aldosteronproducerende karcinom ( 1-2%) o Familiær hyperaldosteronisme " Glukokortikoidbehandlelig aldosteronisme Hyperdeoxykortikosteronisme o Kongenit adrenal hyperplasi 1 ip-hydroxylasemangel 17a-hydroxylasemangel o Deoxykortikosteron-producerende tumor o Primær kortisolresistens Differentialdiagnoser (tilstande som ligner overproduktion af mineralkortikoid/1 ip-hydroxysteroiddehydrogenasemangel) o Genetisk o Lakrids- eller carbenoxolone-indtag Aldosteronproducerende adenomer er den hyppigste årsag (60%) o Oftest størrelse omkring 1 cm, sjældent større end 3 cm i diameter og oftest på venstre side. o Hyppigere hos kvinder end hos mænd o Aldosteronproduktionen er delvis autonom, idet de ikke responderer på an-giotensin-2, men har bevaret normal døgnrytme og responderer på akut ACTH-stimulation. Aldosteronproducerende karcinomer: Disse er meget sjældne og er ofte store binyretumorer, større end 3 cm i diameter. Tumor producerer ofte mere end et hormon. Idiopatisk hyperaldosteronisme/bilateral adrenal kortikalhyperplasi: næsthyppigste årsag til hyperaldosteronisme (35%) o Bilateral symmetrisk eller multinodulær hyperplasi o Aldosteron er følsom for små ændringer i cirkulerende angiotensin-il og aldosteron-niveauet stiger, når patienten ændrer stilling fra liggende til stående, o Subtotal eller total bilateral adrenalektomi medfører ikke normalisering af blodtrykket. Glukokortikoid hyperaldosteronisme, supprimerbar med glukokortikoider: Arvelig autosomal dominant lidelse. Genetisk har disse patienter en normal kopi af generne, som koder for aldosteronsyntase og 11-P-hydroxylase. Des foruden har de et hybridgen, hvor der er sket en overkrydsning mellem de to gener kodende for 11-P-hydroxylasen og aldosteronsyntasen, således at ACTH stimulerer aldosteronsyntesen. Man kan i dag screene for den genetiske defekt, som er 100% sensitiv og specifik for diagnosen glukokortiod hyperaldosteronisme. o Bevaret døgnrytme og normale ændringer i aldosteron i forbindelse med 24

stillingsændring fra liggende til stående stilling, o Aldosteronafgiften er reguleret af ACTH og kan supprimeres akut og kronisk ved tilførsel af exogen glukokortikoid. o Findes hos unge hypertonikere med familieanamnese på haemorrhagia cerebri (48%) og lav p-reninaktivitet samt ofte normal S-K +. Hyperdeoxykortikosteronisme og differentialdiagnoser Kongenit adrenal-hyperplasi: Såvel 11-P-hydroxylae- og 17 -hydroxylase-mangel medfører nedsat s-kortisol, øget ACTH-produktion og øget produktion af corticosteron og deoxycortikosteron, sidstnævnte er et aktivt mineralokortikoid. Aldosteron-produktionen er oftest lav. 1 ip-hydroxylase- og 17 hydroxylase-mangel samt lakrids eller te kan medføre et syndrom af tilsyneladende mineralkortikoid excess. Både kortisol og aldosteron er potente stimulatorer af nyrens mineralkortikoidreceptorer. Aldosteron er den primære regulator i nyren, fordi kortisol normalt nedbrydes af enzymet 11-P-hydroxysteroiddehydrogenase (11-HSD). Normalt inaktiveres kortisol til kortisone via dette enzymsystem. Ved 1 ip-hsd-mangel stimulerer kortisol mineralekortikoidreceptoren i nyren. Dette medfører kaliumretention og renin-angiotensin-aldosteronsystemet suppremeres. Det er en autosomal recessiv lidelse, hvor diagnosen stilles efter fødslen. En lignende forandring kan ses hos personer, der indtager store mængder lakrids, som har en øget ratio mellem kortisol- og kortisonmetabolitterne i urinen. Symptomer Ofte ingen symptomer, men diagnosen stilles tilfældigt ved måling af blodtryk samt s-elektrolytter med hypokalæmisk (< 3,5 mmol/1) alkalose. Patienter, som under thiazidbehandling har s-kalium < 3 mmol/1. Behandlingsresistent hypertension Binyreincidentalom og hypertension Forberedelse af patient til undersøgelse Hvis det er muligt, bør patienterne være medicinfri 3-4 uger før nedennævnte undersøgelser, inkl. NSAID. Spironolakton og ACE-hæmmere skal seponeres 6 uger før. Som antihypertensiv behandling kan evt. anvendes calcium-antagonist eller alfa-blokker. Undersøgelser Der undersøges over 2-3 dage. Man bør sikre sig, at S-K + er stabilt og normalt. Derudover: S-elektrolytter, s-kreatinin, ion-calcium, p-renin, s-aldosteron U-Na, U-K, (U-Na > 200 meq/24 timer) Ekg BT x 3 daglig U-katekolaminer x 2 Captopril-suppressiontest Når der ikke er sikker binyreadenom: Dexametasonsuppressionstest - lang med bestemmelse af S-aldosteron og renin. Florinef-suppressionstest Der foretages MR/CT-skanning af binyrerne med henblik på morfologiske forandringer. Bilateral binyrevene-kateterisation: udføres af Røntgenafdelingen efter aftale med overlæge Bo Elle, når der ikke er sikker binyretumor samt ved påvist tumor hos patienter > 40 år. Behandling Forslag: Kirurgisk fjernelse. Spironolakton kan anvendes til patienter med stor operationsrisiko samt til alle patineter med idiopatisk bilateral hyperaldosteronisme. Postoperativ opfølgning 25

Elektrolytter x 1-2 dagl. BT x 3 dagl. Sandsynligvis udtrapning af kaliumtilskud Pt. må først udskrives, når kalium har været stabilt 1-2 døgn, hvor kaliumtilskuddet ligeledes har været stabilt. 26

Pt. overflyttes til afdeling M efter drænfjernelse Elektrolytter x 1/uge efter udskrivelse Ambulant opfølgning efter 2-4 uger 27

FÆOKROMOCYTOM Ætiologi Er deriveret fra kromatine celler i det sympatiske-adrenomedullære nervesystem (neuro-ektodermal oprindelse). Ca. 90% af FK er lokaliseret til binyrerne og ca. 10% findes ekstraadrertalt omkring de sympatiske ganglier (paragangliomer). Paragangliomer kan være lokaliseret fra halsregionen til bækkenbunden, men hovedparten er lokaliseret intraabdominalt (70-80%>), ca. 40% i øvre abdomen og ca. 30% ved aortabifurkaturen. Ca. 10% af adrenale FK optræder bilateralt, ca. 10% af FK optræder hos børn, og i ca. 10% af tilfældene er der en familiær ophobning. Familiær FK kan optræde som en isoleret sygdom, men hyppigere som en komponent i Multipel Endokrin Neoplasi (MEN) type 2. MEN-type 2a (Sipple's syndrom) medullært thyreoidea karcinom og primær hyperparatyr eoidisme. MEN-type 2b ( type 3) FK, medullært thyreoideakarcinom og neurofibromatose. Begge syndromer nedarves autosomal dominant (kromosom 10). Associerede sygdomme er Von Hippel Lindau og Sturge-Weber syndrom. Ca. 10%) af FK er maligne, kan ikke afgøres ved histologisk undersøgelse, baseres på lokal invasion eller påviste metastaser og forløbet. Symptomer Anfald af hypertension, hovedpine, palpitationer, svedeture og varmeintolerance, bleghed - evt. flushing, tremor, vægttab, kvalme, dyspnø og evt. smerter i abdomen eller thorax. Undertiden hjerteinsufficiens og lungestase. Evt. psykiske symptomer. o Mellem anfaldene ses hypertension (87%), normotension (13%) og ofte ortostatisk hypotension. o Asvmptomatisk tilfælde: Incidentalom (familiescreening, CT-skanning af anden årsag). Episoder med svedeture og hypertension hos yngre (oftest 30-50 år), ellers raske personer uden disponerende faktorer Ortostatiske gener Vægttab Uforklarlig feber Takykardiepisoder Glukoseintolerance (mange er i diætbehandling på mistanke om diabetes mellitus). Ofte psykiske problemer. Symptomerne har tit stået på i årevis, og mange patienter opfører sig atypisk. Differentialdiangostiske overvejelser Den kliniske præsentation af FK kan minde om tyreotoksikose, myokardieinfarkt, hypoglykæmi, renovaskulær hypertension, sepsis, abdominal katastrofe, menopause, migræne, angst og andre psykiatriske diagnoser. Undersøgelser Hos alle patienter mistænkt for FK bestemmes: urin for katekolaminer: U-katekolaminer (sensitivitet 91%, specificitet 75%) De fleste patienter med FK har forhøjet døgnurinudskillelse af noradrenalin, uanset om de har permanent eller paroxystisk hypertension. Ved de familiære tilfælde er det ofte adrenalinudskillelsen, som er forhøjet. Yderligere undersøgelser: s-chromogranin A ekg, ekkokardiografi TSH, TT3, T4-indeks faste blodsukker leuko-diff, CRP, Ca-ion Ved normale U-katekolaminer og fortsat klinisk mistanke bestemmes: p-metanefrin, frit (Medlab) - Capio 28

P-noradrenalin og p-adrenalin under anfald Undersøge for MEN-2: DN A-undersøgel se med henblik på mutation i ret-onkogenet. Negativt udfald undersøges endvidere for von Hippel Lindaus sygdom. Tumorlokalisation Oftest kan tumor lokaliseres ved CT-/MR-skanning MIBG (Met-iodo-Benzyl-Guanidin) skintigrafi (sensitivitet ca. 98%, specificitet 95%), anvendes som obligatorisk præoperativ undersøgelse, dels til bekræftelse af lokalisation -evt. bilateral, størrelse, metastaser og lokalisering af ekstraadrenale tumorer, men synes mindre egnet til at skelne mellem uni- eller bilateral lokalisation ved MEN-2. CT kombineret med MIBG-spect, Rigshospitalet, PET-centret PET 6 -[ 18 F] fluorodopamin (konferencebeslutning). Diagnose U-katekolaminer er i sjældne tilfælde normale, men er i langt de fleste tilfælde mere end det dobbelte af øverste normalgrænse og oftest 5-1 5 gange forhøjet. P-noradrenalin og p-adrenalin under anfald er oftest langt over 3SD. Som hovedregel foretages billeddiagnostik først når diagnosen FK er stillet. Behandling Kirurgisk fjernelse. Perioperativ medicinsk behandling: Præoperativt q-receptor blokade (fenoxybenzamin (Dibenyline), non-kompetitiv -1 og -2 blokker, T< Å 24 timer). Patienten behandles med a-blokker min. 1 0-1 4 dage præoperativt. Formål: Sænke BT, hæmme attakker, øge (normalisere) blodvolumen Bivirkning: Ortostatisk hypotension, sedation, nasalstenose Startdosis: 10 mg x 2, kan øges med 1 0-2 0 mg hver 2. - 3. dag Vedligeholdelsesdosis: 20-40 mg x 2, vanligt 1 mg/kg, undertiden op til 200 mg/døgn Først efter -blokering er etableret, suppleres med (3-blokade ved takyarytmier eller angina pectoris. p-receptor blokade, non-selektiv (Propranolol). Formål: Forebygge takykardi og/eller angina pectoris. Bivirkning: Hjerte insufficiens, asthma bronchiale. Startdosis: 10 mg x 4, kan øges efter behovæivirkning. Vedligeholdelsesdosis: 40-240 mg/d. Følgende kriterier skal søges opfyldt før operationen: a) BT under 165/90 mm Hg b) Ortostatisk hypotension vil være tilstede, men BT stående skal være over 80/45 mgg Hg. c) EKG uden ST-T-forandringer d) Sjældne VES (<1 hvert 5. minut) De 10-14 dage må anses for at være et minimumskrav og en præoperativ -blokadeperiode på 1-6 mdr. kan være nødvendig for at normalisere EKG og ophæve den katekolamininducerede myocarditis. En præoperativ ekkokardiografi skal foreligge. Da tumor vokser meget langsomt, er der god grund til at vente med kirurgi til patientens BT er stabiliseret, og tilstanden optimeret, a-blokaden vil genskabe et normalt blodvolumen ved at modvirke den vasokonstriktive effekt af det høje katekolaminspejl. En egentlig blodvolumenbestemmelse præoperativt bør evt. udføres på ANSA. Der tages nyt EKG, Hb., type og forlig, væsketal og blodsukker. Urinstix for albumin, hæmoglobin, glukose og keton. Dibenylinebehandlingen seponeres efter aftendosis. Operationsdagen: 29