466 H ÆMATOLOGI Trombocytose Ulrik Overgaard & Morten Krogh Jensen Trombocytose kan være led i et kronisk myeloproliferativt syndrom som eksempelvis polycytaemia vera, men hyppigst er tilstanden reaktiv ved akutte infektioner, kroniske inflammatoriske tilstande, anæmier af forskellig årsag og okkult cancer. Anamnestisk bør der således specielt fokuseres på malignitetssuspekte faresignaler. De fleste læger har nok kløet sig i nakken over et tilfældigt opdaget forhøjet trombocyttal. Isoleret trombocytose hos en i øvrigt symptomfri patient er en diagnostisk udfordring, som de fleste læger ofte stilles over for. I denne artikel vil vi komme med forslag til, hvorledes man som praktiserende læge kan gribe fænomenet trombocytose an på en praktisk måde og komme med forslag til videre udredning. Endvidere vil vi berøre de hæmatologiske lidelser, som hyppigst medfører trombocytose, og risikoen for tromboser ved trombocytose. Definition Trombocytose defineres som et trombocyttal over den øvre grænseværdi (95%-percentilen), som de fleste steder er fastsat til 400 mia./l. Ekstrem trombocytose henviser til et trombocyttal over 1.000 mia./l. BIOGRAFI: Ulrik Overgaard er kandidat fra 2005. Efter afsluttet turnus har han arbejdet som akutmediciner på landshospitalet i Reykjavik, Island, i et år. Siden da har han været ansat på Hæmatologisk Afdeling på Herlev Hospital. Morten Krogh Jensen er kandidat fra 1991 fra Aarhus Universitet. Han blev speciallæge i hæmatologi i 2005, dr.med. i 2005 og overlæge i april 2007. ULRIK OVERGAARDS ADRESSE: Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: ulrikmo@hotmail.com Forekomst Der foreligger kun få populationsbaserede studier af trombocytose, hvorfor incidensen er svær at fastslå. I et studie med 10.000 raske personer havde 99 et trombocyttal over 400 mia./l, men kun hos otte af dem var det fortsat forhøjet ved kontrol 6-12 måneder efter (1). Inddeling På baggrund af ætiologien kan trombocytose opdeles i primær og sekundær. Ved primær trombocytose forstås trombocytose som led i et kronisk myeloproliferativt syndrom, og sekundær trombocytose
H ÆMATOLOGI 467 forekommer som en reaktiv tilstand ved en række lidelser og betegnes derfor også reaktiv trombocytose. Det er vigtigt, at bemærke, at opdelingen af trombocytose i primær og reaktiv ikke er baseret på hyppigheden af de to, idet den reaktive trombocytose er langt den hyppigst forekommende. Grundet den relativt beskedne andel af patienter, som viser sig at have primær trombocytose, kan man fra den praktiserende læges side rationelt betragte primær trombocytose som en eksklusionsdiagnose, når patienten er relevant udredt for andre årsager til det forhøjede trombocyttal. Trombopoiesen kort fortalt Trombocytter dannes i knoglemarven fra megakaryocytter, som afsnøringer af disses cytoplasma. Megakaryocytproliferationen og dannelsen af trombocytter stimuleres af hormonet trombopoietin (c-mpl), som bl.a. secerneres i leveren. Trombopoietin findes i fri form, men størsteparten binder sig hurtigt til cirkulerende trombocytter via disses c-mpl-receptorer. C-mpl-receptorer findes også på megakaryocytterne, således at der ved faldende trombocytkoncentrationer i perifert blod vil være mere frit trombopoietin, som derved vil nå knoglemarven og c-mplreceptorerne på megakaryocytterne, hvorved der via en signalkaskade sker en proliferation af megakaryocytter. Modsat vil koncentrationen af frit trombopoietin være nedsat ved højt trombocyttal, og megakaryocytproliferationen bliver derved nedreguleret (2). Såfremt denne feedbackmekanisme er intakt, sikres et forholdsvis stabilt trombocyttal. Trombocytose ved reaktiv trombocytose er ofte udløst af et forøget trombopoietinniveau, hvorimod trombocytosen ved primær trombocytose er uafhængig af trombopoietinkoncentrationen. Ved reaktiv trombocytose er der ofte en interleukin (IL)-6-medieret øget sekretion af trombopoietin fra leveren som forklaring på det forhøjede trombocyttal (3, 4). IL-6 er et vigtigt proinflammatorisk cytokin, hvis produktion øges tidligt i akut fase-responset ved infektioner og andre tilstande med inflammation, f.eks. reumatologiske lidelser og neoplasier. IL-6 er påvist at være forhøjet hos patienter med reaktiv trombocytose (5). Ved primær trombocytose er trombocyttallet forhøjet som et led i de hæmatopoietiske stamcellers klonale proliferation. Oftest ses det ved de kroniske myeloproliferative lidelser: essentiel trombocytose (ET), idiopatisk myelofibrose (IMF), polycytaemia vera (PV) og kronisk myeloid leukæmi (CML), men kan, om end sjældent, ligeledes ses ved andre hæmatologiske sygdomme, herunder myelodysplastisk syndrom, og akutte leukæmier samt maligne lymfomer. Ved sidstnævnte sygdom opfattes trombocytosen som et sekundært fænomen til en malign sygdom. Der er de seneste år identificeret flere tilgrundliggende genmutationer, hvoraf de hyppigste og mest velbeskrevne er Janus Kinase (JAK)-2 mutationen, mutationer i genet for c-mpl-receptoren samt Philadelphia kromosomet ved CML. Primær trombocytose I flere studier, der er baseret på indlagte patienter, udgør primær trombocytose 12-14% af de samlede observerede tilfælde af trombocytose (6, 7).
468 H ÆMATOLOGI Essentiel trombocytose Incidensen er ca. 1/10 5 tilfælde årligt, og de fleste tilfælde diagnosticeres efter 50- års-alderen med stigende aldersafhængig hyppighed (8). Sygdommen er dobbelt så hyppig hos kvinder som hos mænd. ET adskiller sig fra de øvrige kronisk myeloproliferative sygdomme ved typisk at have isoleret trombocytose, hvorfor det oftest er den vanskeligste af de kronisk myeloproliferative sygdomme at adskille fra reaktiv trombocytose. Ved de andre kronisk myeloproliferative tilstande er der en mere generel hyperproliferation med erytrocytose og/eller leukocytose eventuelt kombineret med begyndende anæmi ved idiopatisk myelofibrose og CML. Man har fundet flere tilgrundliggende mutationer, som ændrer signaleringen mellem c-mpl-receptorerne og cellulære signalproteiner, således at stamcellerne kan dele sig uafhængigt af de hæmatopoietiske vækstfaktorer. Den hyppigste ændring ved de kronisk myeloproliferative sygdomme er en mutation i exon 14-genet, der koder for tyrosinkinasen, JAK-2, i den multipotente stamcelle. Mutationen blev påvist i 2005 og ved hjælp af den har man nærmere belyst såvel sygdomsforståelsen som diagnostikken af de kronisk myeloproliferative lidelser (9). Her fører en substitution af valin med fenylalanin (V617F) til en vedvarende aktivering af den intracellulære JAK-2- STAT-signalkaskade, som således uafhængigt af interaktionen mellem c-mpl-receptoren og trombopoietin kan øge den klonale ekspansion (9). Påvisning af JAK-2-mutationen er blevet et vigtigt diagnostisk redskab, idet den kan påvises ved polymerasekædereaktionsteknik på fuldblod. JAK-2-mutationen kan påvises hos over 95% af patienter med PV og hos 50-60% af patienter med ET og IMF (10). Mutationen er ikke fundet hos raske personer i baggrundsbefolkningen og er således specifik for de kronisk myeloproliferative lidelser. De diagnostiske kriterier for ET er for nylig revideret i forhold til de gamle Polycythemia Vera Study Group (PVSG)-kriterier, således at et trombocyttal over 450 mia./l er sufficient (WHO-kriterier 2007), hvorimod det tidligere var obligat med over 600 mia./l. Diagnosen er primært en eksklusionsdiagnose overfor de andre kronisk myeloproliferative sygdomme og kræver udelukkelse af reaktiv trombocytose, hvis JAK-2-mutationen ikke kan påvises. Diagnosen hviler på morfologien af knoglemarven med fravær af hypercellularitet og fibrose, samt at der ikke er forhøjet hæmatokrit og ikke påvises Philadelphiakromosom. Kliniske manifestationer Hovedparten af patienterne har asymptomatisk trombocytose, men kan fremtræde mere dramatisk med såvel tromboser, hvoraf de fleste ses på den arterielle side, som blødninger. Sidstnævnte fænomen ses især ved trombocyttal over 1.500 mia./l, hvor der kan komme en paradoks øget blødningstendens. Dette skyldes relativ von Willebrand faktor-mangel, idet de højmolekylære von Willebrand-faktorer fjernes fra blodet via interaktion med de mange trombocytter og derved ikke kan mediere adhæsion mellem trombocytter og kolla-
H ÆMATOLOGI 469 gen ved endotelbeskadigelse. Af samme årsag er de fleste tilbageholdende med at påbegynde magnylbehandling, før trombocyttallet er bragt under 1.500 mia./l via cytoreduktion med mild kemoterapi. Tidligere tiders kliniske antagelse af en direkte korrelation mellem risikoen for tromboser og det absolutte trombocyttal har ikke kunnet bekræftes i nyere undersøgelser (11). Hos patienter over 60 år har behandling med hydroxyurea vist sig at nedsætte incidensen af tromboser, men hvorvidt dette skyldes den leukocyt- eller trombocytreducerende effekt af hydroxyurea er uafklaret (11). Trombose er den næsthyppigste dødsårsag efter leukæmisk transformation hos patienter med kroniske myeloproliferative lidelser (12). 40% af patienterne har let splenomegali. Et andet fænomen, som især ses ved ET, men også ved PV eller IMF, er mikrocirkulatoriske tromber, som kan vise sig som smertende blå- eller rødfarvning af hænder eller fødder (erytromelalgi), vekslende hovedpine, flimrende synsforstyrrelser/amaurosis fugax eller ligefrem tilfælde af transitorisk cerebral iskæmi. Lavdosis magnylbehandling har en eklatant effekt på symptomerne inden for få timer. Et fænomen, som udspiller sig rent paraklinisk, men som kan bringe pulsen op hos flertallet af læger, er hyperkaliæmi. Patienter med kronisk myeloproliferativ sygdom og trombocytose vil ofte have forhøjet kalium, idet trombocytterne frigiver kalium til plasma, således at jo længere tid prøven har været på vej til laboratoriet, og jo højere trombocyttallet er, des højere vil kaliumværdien være. Fænomenet kaldes pseudohyperkaliæmi og er hyppigst ved primær trombocytose. Det udspiller sig efter, at prøven er taget, og har derfor ikke klinisk betydning. Polycytaemia vera Knoglemarven ved PV er karakteriseret ved en mere generel hyperproliferation end ved ET. Trombocytosen er obligat ledsaget af erytrocytose og ofte leukocytose. Klinikken er præget af hyperviskositetfænomener og evt. tromboser. Ca. 95% af patienterne er JAK-2-muterede. Ligesom ved ET skal trombocyttallet sjældent behandles akut fraset ved manifest trombose. Hyppigere er det en forhøjet hæmatokrit, der bør foranledige hurtig hæmatologisk vurdering. Hos ikkerygere og i fravær af kronosk obstruktiv lungesygdom vil en hæmatokrit > 0,55 indicere akut henvisning samme dag med henblik på venesectio. Idiopatisk myelofibrose Sygdomsopfattelsen ved IMF har ændret sig noget igennem de seneste par år. Således menes IMF i visse tilfælde at være forudgået af en præfibrotisk fase, som klinisk minder om essentiel trombocytose, men hvor knoglemarven morfologisk er karakteriseret ved hypercellularitet, reticulinfibrose og dysmorfe megakaryocytter. Senere progredierer knoglemarvsfibrosen med udvikling af knoglemarvssvigt og hepato-splenomegali grundet ekstramedulær hæmatopoiese. Blodbilledet er karakteriseret ved leukoerytroblastose med forekomst af umodne myeloide og erytroide forstadier samt dråbeformede erytrocytter i det perifere blod. Patienter i denne accelererede fase fremstår oftest alment svækkede og præget af hyper-
470 H ÆMATOLOGI Forbigående trombocytose: Blødning inkl. efter kirurgi Rebound trombocytose efter trombo- cytopeni f.eks. alkoholudløst Akutte infektioner eller akut inflammation Fysisk anstrengelse Længerevarende trombocytose: Jernmangel Hæmolyse Cancer (såvel manifest som okkult) Kroniske inflammatoriske tilstande, omfattende infektioner, herunder tuberkulose, inflammatoriske tarmsygdomme og reumatologiske sygdomme Asplenisme Figur 1. Årsager til sekundær/reaktiv trombocytose. metabole symptomer med nattesved og vægttab. Andre hæmatologiske lidelser med ledsagende trombocytose er: Myelodysplastisk syndrom (MDS): Oftest ses der makrocytær anæmi ledsaget af granulocyto- og trombocytopeni. Enkelte undergrupper af MDS adskiller sig dog ved, at der undertiden iagttages trombocytose. Blandt disse har man påvist JAK-2-mutationen hos en del af patienterne. CML er primært præget af svær leukocytose, hvor differentialtællingen viser venstreforskydning med forekomst med tiltagende hyppighed af myeloide celler fra myeloblaster over myelocytter til modne granulocytter. Differentialtællingen viser et øget antal af basofile og eosinofile granulocytter. Trombocyttallet er typisk normalt eller forhøjet. Patienterne har ofte»b-symptomer«i form af træthed, nattesved, vægttab og subfebrilia som følge af en hypermetabol tilstand og tydelig splenomegali. Såvel differentialtælling som kliniske fund bør foranledige henvisning til nærmere udredning på en hæmatologisk afdeling. Reaktiv trombocytose Reaktiv trombocytose er langt hyppigere end primær trombocytose og i flere materialer, der er baseret på hospitalsindlagte patienter, drejer det sig om 82-87% af patienterne (6, 7). Selv ved svær trombocytose er trombocytosen oftest reaktiv, selvom hyppigheden af patienter med primær trombocytose som led i et myeloproliferativt syndrom øges ved trombocytværdier over 1.000 mia./l (13). Som det fremgår af ovenstående procenttal, er det rationelt, at man som praktiserende læge først overvejer, om trombocytosen er reaktiv, før man henviser patienten til en hæmatologisk afdeling. Reaktiv trombocytose er ofte et forbigående fænomen med normalisering af trombocyttallet i takt med remission af den udløsende årsag. Af samme årsag kan man praktisk opdele reaktiv trombocytose i trombocytose med forbigående og længerevarende årsager (Figur 1). Der foreligger få opgørelser med tal på fordelingen af årsager til reaktiv trombocytose. Af Tabel 1 fremgår fordelingen af udløsende årsager til reaktiv trombocytose fra tre hospitalsbaserede patientmaterialer. De observerede forskelle i hyppighed de tre studier imellem skyldes forskellige patientpopulationer, idet det ene kun omfatter patienter med svær trombocytose (6). Det er tænkeligt, at årsagen til trombocytose blandt patienter i almen praksis i højere grad er forbigående og betinget af akutte infektioner. Der foreligger ikke publicerede undersøgelser til at belyse dette.
H ÆMATOLOGI 471 Buss et al (7) n (%) Grieshammer (6) n (%) Jensen (14) n (%) Infektion 72 (31) 154 (24) 87 (18) Vævsskade 32 (14) 269 (42) 297 (59) Blødning 13 (6) NA 4 (0,8) Rebound 8 (3) NA NA Kronisk inflammation 21 (9) 65 (10) 27 (5) Cancer 32 (14) 85 (13) 63 (13) Aspleni 43 (19) 12 (2) 10 (2) Andet 9 (4) 48 (11) 7 (1,5) NA: ikke angivet Tabel 1. Hyppigt udløsende årsager til reaktiv trombocytose. Patienter med reaktiv trombocytose er generelt yngre end patienter med primær trombocytose (7). Infektioner Infektioner er ligeledes en hyppig årsag og ses især hos børn med akutte infektioner (6, 7) og udgør hos børn to tredjedele af de reaktive trombocytoser mod 25-30% hos voksne (15). Jernmangel/blødning/hæmolyse Ved svær jernmangelanæmi og efter en akut blødning observeres der ofte trombocytose, ikke sjældent med værdier over 1.000 mia./l. Årsagen til jernmangelanæmien skal kortlægges med gastroskopi, sigmoideo-/ koloskopi og evt. gynækologisk undersøgelse, og ved jernsubstitution vil trombocyttallet normaliseres. Ligeledes vil trombocytosen reaktivt til en hæmolytisk anæmi remittere ved adækvat behandling af hæmolysen. Traumer og vævsbeskadigelse Trombocytose sekundært til traumer og vævsbeskadigelse typisk operationer er forbigående, og trombocyttallet normaliseres i takt med rekonvalescens efter begivenheden. Kronisk inflammation Såvel reumatologiske lidelser, kronisk inflammatoriske tarmsygdomme, autoimmune sygdomme og kroniske infektioner ledsages af et systemisk inflammatorisk respons med øget cytokinaktivering. Trombocytosen afspejler sygdomsaktiviteten ved disse tilstande og remitterer i takt med behandling af de tilgrundlæggende lidelser. C-reaktivt protein (CRP) og sænkningsreaktion (SR) er ofte også forhøjet til forskel fra de kronisk myeloproliferative sygdomme, hvor de er normale. Diagnostik bør suppleres med symptomfokuserede relevante serologiske undersøgelser. Okkult cancer Overt eller okkult cancer ledsages ikke sjældent af reaktiv trombocytose. Hyppigt ses det ved lungecancer, hvor det er beskrevet hos op imod 30% og er et dårligt prognostikum, idet sygdommen ved tilstedeværelse af trombocytose typisk er
472 H ÆMATOLOGI karakteriseret ved stor tumorbyrde og fjernmetastaser (10). En anden klassisk klinisk problemstilling er den asymptomatiske tidlige coloncancer med ledsagende jernmangelanæmi og heraf følgende trombocytose, hvor der således er to konkurrerende årsager til trombocytosen. Det er således vigtigt, at man i almen praksis holder sig muligheden for en okkult cancer for øje hos en patient med isoleret trombocytose. Asplenisme Ved asplenisme vil der hos nogle personer forekomme vedvarende eller forbigående trombocytose som udtryk for tab af det organ, som sammen med leveren fjerner aldrende trombocytter. Risiko for trombose ved primær og reaktiv trombocytose Ved primær trombocytose som led i et kronisk myeloproliferativt syndrom er der en øget risiko for trombose i såvel det venøse som det arterielle karsystem, hvilket er en af hovedårsagerne til den øgede morbiditet og mortalitet. Tromber på den arterielle side er lidt hyppigere end venøse tromber, og specielt er usædvanlige tromboser såsom lever-, mesenterial- og portavenetrombose hyppigt associeret med underliggende kronisk myeloproliferativ sygdom (10). Modsat hvad der er tilfældet ved primær trombocytose, er reaktiv trombocytose ikke i sig selv forbundet med øget risiko for tromboser. Trombofilien ved solide tumorer skyldes primært udskillelse af prokoagulante faktorer og mekanisk tryk fra canceren. Det diskuteres fortsat, hvorfor der ved de kronisk myeloproliferative sygdomme er en forøget risiko for tromboser, når dette ikke observeres ved reaktiv trombocytose. Muligvis er det i højere grad kvalitative trombocytforstyrrelser, som er udslagsgivende for tromboserisikoen (16). Dette underbygges af, at der i et nyligt publiceret prospektivt studie ikke var en association mellem trombose og graden af trombocytose hos patienter med PV, idet tromboser blev observeret lige hyppigt hos patienter med trombocyttal over og under 400 mia./l (11). Trombocytosen er således ikke en risikofaktor i sig selv, hvorimod alder over 60 år og tidligere trombose er veldefinerede risikofaktorer, som placerer patienten med kronisk myeloproliferativt syndrom i høj risiko for at få ny trombose. Endvidere er det påvist, at leukocytose hos PV-patienter øger risikoen for trombose. Patogenesen menes at være leukocyt- og trombocytaktivering via dannelse af aggregater af disse og sekundær frigørelse af tissue factor fra cirkulerende leukocytter og afsnørede mikropartikler fra trombocytter, som aktiverer koagulationskaskaden (17). Endvidere er det påvist, at patienter med ET og konventionelle risikofaktorer som hypertension, hyperkolesterolæmi, diabetes og rygning oplever flere trombotiske episoder end patienter uden disse risikofaktorer. Forslag til udredning Et optimalt udredningsprogram bør skræddersys til den enkelte patient ud fra en generel risikovurdering af patienten for underliggende sygdom herunder malignitet. Heri bør som minimum
H ÆMATOLOGI 473 Trombocyttal over 450 mia./l Symptomfri Fravær af risikofaktorer for malignitet Normal obj. us. normale øvrige blodprøver Nej til en af ovenstående: gå videre med symptomrettet diagnostik Supplerende paraklinik, røntgen af thorax Ja til alle: gentag trombocytmåling efter f.eks. 1 måned Afslut kontrollen hvis trombocyttallet er normaliseret Reaktiv trombocytose skønnes udelukket Figur 2. Algoritme for udredning af trombocytose. Henvis patienten til hæmatologisk afdeling mhp. udredning for essentiel trombocytose/kronisk myeloproliferativ sygdom indgå alder samt forbrug af tobak og alkohol. Anamnesen bør fokuseres på malignitetssuspekte faresignaler med B-symptomer i form af madlede, vægttab, nattesved og uforklaret træthed. Endvidere bør anamnesen indeholde oplysninger om ledsymptomer, hududslæt, gastrointestinale gener, hoste, opspyt, dysuri, blødingstendens, tidligere blodpropper, smerter eller dysæstesier i hænder og fødder. Ved objektiv undersøgelse bør man være opmærksom på hud- eller slimhindeblødninger, erytromelalgi, hepatosplenomegali eller andre abdominale udfyldninger, lymfeglandelsvulst og abnorme fund ved rektaleksploration.
474 H ÆMATOLOGI Paraklinisk undersøgelser: måling af leukocytter, differentialtælling, hæmoglobin, hæmatokrit (erytrocytvolumenfraktion), MCV, middel-celle-hæmoglobinkoncentrationen, trombocyttal, S-ferritin, S-transferrin, S-jern, SR, CRP, laktatdehydrogenase, aspartat-aminotransferase, bilirubin, basisk fosfatase, ved mistanke om reumatologisk lidelse screening for antinukleære antistoffer og immunglobulin M-reumafaktor. Evt. hæmokkult, navnlig ved mikrocytær (lav MCV) anæmi, som ses ved jernmangelanæmi. Røntgenundersøgelse af thorax og evt. ultralydsundersøgelse af abdomen (mhp. splenomegali). I nogle tilfælde kan man ved fravær af faresymptomer og risikofaktorer samt normale øvrige blodprøver tillade sig at være afventende og gentage trombocytmålingen en måned senere. Se endvidere Figur 2 for algoritme til udredning af trombocytose. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M et al. The rate of progression to polycythemia vera or essential thrombocytosis in patients with erythrocytosis or thrombocytosis. Ann Intern Med 2003;139:470-5. 2. Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350:1211-9. 3. Wolber EM, Fandrey J, Frackowski U et al. Hepatic trombopoietin mrna is increased in acute inflammation. Thromb Hemost 2001;86:1241-4. 4. Kaser A, Brandacher G, Steurer W et al. Interleukin 6 stimulates thrombopoiesis through thrombopoietin: role in inflammatory thrombocytosis. Blood 2001;98:2720-5. 5. Hollen CW, Henthorn J, Koziol JA et al. Elevated serum interleukin-6 levels in patients with reactive thrombocytosis. Br J Haematol 1991;79:286-90. 6. Grieshammer M, Bangerter M, Sauer T et al. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Int Med 1999;245:295-300. 7. Buss DH, Cashell AW, O Connor ML et al. Occurrence, etiology, and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994;96:247-53. 8. Jensen MK, de Nully Brown P, Nielsen OJ et al. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythemia in a well defined geographical area. Eur J Haematol 2000;65:132-9. 9. Kilpivaara O, Levine RL. JAK2 and MPL mutations in myeloproliferative neoplasms: discovery and science. Leukemia 2008;22:1813-7. 10. Vanucchi AM, Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Am Soc Hematol Educ Program. 2007:363-70. 11. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24. 12. Harrison CN. Platelets and thrombosis in myeloproliferative diseases. Hematol Am Soc Educ Program. 2005:409-15. 13. Chuncharunee S, Archararit N, Ungkanont A et al. Etiology and incidence of thrombotic and hemorrhagic disorders in Thai patients with extreme thrombocytosis. J Med Assoc Thai 2000;83(suppl 1):S95. 14. Jensen MK, Freund L, Ingeberg S et al. Trombocytose. Ugeskr Læger 1983;145:3071-2. 15. Dame C, Sutor AH. Primary and secondary trombocytosis in childhood. Br J Haematol 2005;129:165-77. 16. Jensen MK, de Nully Brown P, Lund BV et al. Increased platelet activation and abnormal membrane glycoprotein content and redistribution in myeloproliferative disorders. Br J Haematol 2000;110:116-24. 17. Falanga A, Marina M, Vignoli A et al. Leucocyte-platelet interaction in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol 2005;33:523-30.