DUCG S NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PROSTATACANCER 8A. ACTIVE SURVEILLANCE Forfattere: Frederik B. Thomsen og Klaus Brasso Revideret: November 2014 Næste revision: November 2015 ACTIVE SURVEILLANCE ved lav-risiko prostatacancer Baggrund Kurativ behandling i form af radikal prostatektomi har hos patienter med klinisk lokaliseret prostatacancer (PC) i randomiserede studier vist at kunne reducere både risikoen for at udvikle metastatisk sygdom og død af sygdommen sammenlignet med observation [1,2]. I det skandinaviske SPCG-4 studie [1], hvor 88% af patienterne havde palpabel tumor (T 2), fandt man, at yngre patienter (< 65 år) og patienter med intermediær eller høj-risiko tumor karakteristika, det vil sige enten PSA > 10 ng/ml, Gleasonscore > 6 eller klinisk T > 2a, havde en overlevelsesgevinst ved radikal prostatektomi. Dette var ikke tilfældet for patienter med lav-risiko karakteristika eller patienter 65 år uanset hvilke risiko karakteristika de havde. I det amerikanske PIVOT studie [2], hvor hovedparten af patienterne på grund af PSA-screening var diagnosticeret tidligere i sygdommens naturhistorie, forsvandt overlevelses-gevinsten selv blandt de yngre (< 65 år) patienter med lav-risiko karakteristika. Resultaterne af de randomiserede studier er i overensstemmelse med naturhistorie studier [3,4], der har vist, at risikoen for udvikling af symptomatisk sygdom og død af PC, specielt hos ældre patienter med lav-risiko karakteristika er lav. Samlet understreger resultaterne fra de tidligere nævnte randomiserede undersøgelser og naturhistoriestudierne, at den potentielle risiko for overbehandling, med ledsagende bivirkninger uden en forventet overlevelses-gevinst, er stor [5]. Omfanget af overbehandling i forbindelse med PSA-baseret screening er estimeret til 1:40 [6]. Undersøgelser har vist, at ca. 1/3 af de patienter der opereres umiddelbart med formodet lav-risiko PC har mere udbredt tumorbyrde ved endelig histopatologisk vurdering [7]. Ligeledes vil patienter, der ikke modtager primær kurativ behandling, løbe en risiko for senere lokal progression med behov for behandling enten i form af transuretral prostataresektion på grund af infravesikal obstruktion eller pallierende hormon behandling. Den potentielle risiko for overbehandling har ført til udviklingen af en aktiv overvågningsstrategi (active surveillance, AS), hvor det første AS program er beskrevet af Choo et al. i 2002 [8]. AS kan tilbydes patienter med klinisk lokaliseret PC og lav-risiko karakteristika. Strategien sigter mod via løbende overvågning og risiko vurdering at identificere patienter, hvor kurativ behandling er nødvendig for at reducere risikoen for at udvikle symptomer og potentielt død af PC, og tilbyde dem kurativ behandling, mens sygdommen stadig er potentielt kurabel [8]. Samtidig kan patienter som har reel lav-risiko PC undgå unødig kurativ behandling.
Selektion af patienter til AS Der findes en række benyttede selektionskriterier for indgang i AS (Tabel 1) [8]. Fælles for selektionskriterierne er, at de er baseret på D Amicos klassifikation af lav-risiko sygdom [9]: PSA 10 ng/ml, Gleasonscore 6 og klinisk stadie T2a. Enkelte grupper har tilbudt AS til patienter med intermediær sygdom oftest Gleasonscore 7 (3+4) og PSA 15 ng/ml. Andre supplerende kriterier har været anvendt som f. eks. antal positive biopsier, den procentuelle involvering i de enkelte biopsier og forholdet mellem PSA og prostatavolumen. Der er i de fleste publicerede serier ikke anvendt faste alderskriterier. Tabel 1 Selektionskriterier for indgang i active surveillance Forfatter, Institution og år for publikation Dall Era, University of San Francisco, 2008 Ercole, University of Connecticut, 2008 Gleasonscore 6 (Ingen grad 4 eller 5) Max. antal positive biopsier Max. cancer involvering pr. biopsi Procent positive biopsier PSA (ng/ml) PSA density (ng/ml/cc) Klinisk stadie <33 <10 2a 6 2 <50 <10 2a Klotz, University of Toronto, 2010* 6 10* 2b Soloway, University of Miami, 2010 6 2 20 10 2 Tosoian, The Johns Hopkins University, 2011** 6 2 <50 <0.15 1c Ischia, Monash University, 2012 6 <10 2a Bul, PRIAS, 2012 7 3 20 2 Godtman, Göteborg screening studie, 2013*** 6 <10 2a Thomsen, Rigshospitalet, 2013 6 3 <50 10 2a Selvadurai, The Royal Marshden Hospital, 2013**** 6 50 <15 2 *Før år 2000 kunne patienter > 70 år med PSA < 15 ng/ml og/eller Gleasonscore 7 (3+4) indgå i active surveillance **Patienter med komorbiditet eller stort ønske om active surveillance indgik I programmet ***Indgang i active surveillance afhængigt af behandlende læges råd. Hovedparten var lav-risiko patienter, men active surveillance blev også valgt ved patient ønske eller komorbiditet ****Gleasonscore 7 (3+4) blev inkluderet, hvis patienten var over 65 år Modificeret efter [8] Monitorering og progressionskriterier under AS Der anvendes flere forskellige kriterier for sygdomsprogression og dermed anbefaling for strategiskift til kurativ behandling (Tabel 2) [8]. Alle publicerede serier anvender re-biopsi med henblik på histopatologisk progression. Det oftest benyttede progressionskriterium er opgradering fra Gleasonscore 6 til 7. Der er dog ikke konsensus om definitionen, idet enkelte grupper har anbefalet, at patienter, der progredierer fra Gleasonscore 6 til Gleasonscore 7 (3+4) kan fortsætte i AS. Udover ændringer i histologisk gradering er stigning i antal positive biopsier eller øget procentuel udbredning i de enkelte biopsier anvendt som progressionskriterium. Biokemisk anvendes PSA kinetik, enten PSA fordoblingstid eller PSA veloticy, i hovedparten af de publicerede serier som progressionskriterium. Der er dog begrundet tvivl omkring
anvendelsen af PSA kinetikker [10,11], hvorfor både PSA fordoblingstid og PSA veloticy skal tolkes med forsigtighed og bør ikke stå alene som anbefaling af kurativ behandling. Klinisk progression, defineret som tiltagende tumorbyrde vurderet ved rektaleksploration, er anvendt som progressionskriterium i omkring halvdelen af de publicerede serier. Baseret på en modifikation af Klotz [12] anbefales et program som anført nedenfor. Lavrisiko prostatacancer Rektal eksploration, PSA hver 3 måned 1. år Rebiopsi efter 12 mdr. Reevaluering efter 1 år PSA doblingstid > 5 år Klinisk uændret Ingen biopsi progression PSA doblingstid 3-5 år Klinisk progression T2b Gleason 7 (3+4) PSA doblingstid < 3 år Klinisk T2c/T3 Gleason (4+3) LAVRISIKO Fortsat kontrol PSA og DRE ½ - 1 år Rebiopsi ved progression Følges med henblik på Endokrin behandling INTERMEDIÆR RISIKO Kontrol som 1 år eller tilbud om kurativ behandling HØJ RISIKO Tilbydes kurativ behandling Efter indgang i AS følges patienterne i det første år med PSA og rektaleksploration hver 3. måned og efter et år foretages rebiopsier. Baseret på den klinisk udvikling, PSA kinetik analyseret efter minimum 2 års observation og resultatet af rebiopsier, klassificeres patienterne som henholdsvis: Lav-risiko. Klinisk stabile patienter uden progression på rebiopsi og PSA fordoblingstid >5 år. Disse patienter kan kontrolleres med PSA måling enten halv eller helårligt. Patienterne anbefales at følges livslangt med henblik på at tilbyde hormon behandling til de patienter, der udvikler symptomer. Intermediær-risiko. Klinisk progression, rektaleksploration vurderet til T 2b, rebiopsier med små foci af Gleasonscore 7 (3+4) eller udvikling af multifokal sygdom eller PSA fordoblingstid 3-5 år. Patienter skal kontrolleres tættere med PSA, DRE hver 3. måned og fornyet rebiopsi efter yderligere et år.
Høj-risiko. Progression til T 2c, histopatologisk progression til Gleasonscore 7 (4+3) eller PSA fordoblingstid < 3 år ved samtidig progression på rebiopsi eller klinisk T stadie. Høj-risiko patienter bør tilbydes kurativ terapi. Opfølgning og overlevelsesresultater af AS Indtil videre er der kun begrænsede oplysninger om langtidsresultaterne af AS (Tabel 3). Hovedparten af patienterne, der indgår i et AS-program forbliver under overvågning, der er rapporteret ophør af AS hos 33% (14-41%) og 55% (40-59) efter henholdsvis 5 og 10 år. Hovedparten (81-100%) af de patienter, der forlader AS, er blevet tilbudt kurativ behandling, og kun en mindre del er sat i endokrin behandling. 10-års PCspecifik overlevelse er høj (96-100%), både hos lav- og intermediær-risiko patienter [8]. Diskussion Øget opmærksomhed og gråskala-psa-baseret screening har medført en stigende incidens af PC i Danmark, der samtidig har medført, at andelen af patienter, der diagnosticeres med lav-risiko PC er stigende [13]. Randomiserede studier har vist, at effekten af radikal prostatektomi hos lav-risiko PC patienter er begrænset [1,2]. Dette har ført til introduktionen af AS med det formål, at på den ene side reducere risikoen for overbehandling og på den anden side at identificere de patienter, hvis sygdom er undervurderet ved diagnose eller udvikler sig mere aggressivt end acceptabelt for en observationel strategi, hvor kurativ behandling kan tilbydes mens dette stadig er muligt. AS skal opfattes som en dynamisk strategi, der skal forbedre selektionen af patienter til kurativ behandling ved over tid at vurdere sygdomsudviklingen sammenholdt med patientens forventede restlevetid, behandlingsbehov, komorbiditet med mere. Beslutningen, om hvilken behandling patienterne skal tilbydes, bliver således truffet ud fra kliniske fund på diagnosetidspunktet PSA-niveau, klinisk stadie, Gleasonscore, antal positive biopsier, tumor udbredelse i den enkelte biopsi - kombineret med sygdomsudviklingen [12]. AS omfatter en tæt monitorering af patienterne med gentagne kliniske undersøgelser, PSA kontroller og rebiopsier. Patienter, der indgår i AS, skal være informeret om risiko for progression i observations-perioden, med anbefaling af kurativ behandling ved progression, risiko for at sygdommen kan progrediere til ikke kurabelt stadie og risikoen udvikling af behandlingskrævende infravesikal obstruktion. Der er i de publicerede serier ikke fastlagt alderskriterier for indgang i AS. Som udgangspunkt bør AS primært tilbydes til patienter over 65 år. I aldersgruppen 60 til 65 år kan særligt udvalgte og velinformerede patienter tilbydes AS. Langtidsresultaterne af ikke-behandlet lokaliseret PC er ikke velbeskrevet hos yngre patienter, men risikoen for progression og død af PC er forventeligt højere hos yngre patienter med lang forventet restlevetid [3,4,14,15]. Yngre patienter skal derfor være informeret om at de har en større risiko for at progrediere med tilbud om kurativ behandling eller hormon behandling på langt sigt. Ligeledes skal ældre patienter med en forventet restlevetid < 10 år som udgangspunkt ikke i AS, da de ikke er kandidater for kurativ behandling. Disse patienter bør følges med henblik på eventuelt senere behov for hormon
behandling. I de fleste AS programmer er Gleasonscore 6 anvendt som selektionskriterium ved indgang. Denne grænse er baseret på naturhistorie studier og resultater fra de undersøgelser, der har sammenlignet kurativ behandling med observation [1 4]. Hvorvidt patienter med Gleasonscore 7 (3+4) er kandidater til AS er der ikke konsensus omkring. ISUP 2005 revisionen af Gleasonscoringen har ændret kriterierne for vækstmønster 3 og 4, således, at en del af de patienter, der tidligere blev klassificeret som Gleasonscore 6, vil blive vurderet som Gleasonscore 7 (3+4) [16]. Denne ændrede opfattelse af den histopatologiske gradering kan have introduceret et Will Rogers fænomen, med bedre prognosen for patienter der i dag diagnosticeret med Gleasonscore 6 eller Gleasonscore 7 sammenlignet med tidligere [17,18]. Progressionskriterierne i de publicerede AS studier omfatter opgradering efter rebiopsi. Rebioptering er angivet til at medføre histologisk opgradering hos mellem 9-25 % af patienterne, og mellem 2-22 % af patienterne vil ved rebiopsi have et øget antal positive biopsier [8]. Et uafklaret problem med AS i denne sammenhæng er, hvorvidt opgraderingen skyldes reel progression eller sampling error i forbindelse med de primære biopsier. Det er vurderet at op mod 35 % af alle patienter, der indgår i AS ikke ville opfylde kravene, hvis de fik taget fornyede biopsier 3 måneder efter den diagnostiske biopsi [8], og ca. 1/3 af alle patienter med formodet lav-risiko sygdom viser sig at få opgraderet deres cancer ved primær radikal prostatektomi [7]. Anvendelsen af PSA kinetik som monitoreringsinstrument har visse begrænsninger. Der er i to AS studier påvist en sammenhæng mellem PSA fordoblingstid og risiko for biokemisk recidiv efter kurativ behandling [19,20]. Andre har ikke kunnet finde sammenhæng mellem PSA fordoblingstid og risiko for henholdsvis histopatologisk opgradering ved rebiopsi [21], eller endelig histopatologi efter radikal prostatektomi hos patienter fulgt i AS [11]. Ligesom PSA fordoblingstid ikke sikkert kunne differentiere mellem patienter med stor og lille risiko for dødelig PC i observations armen af SPCG-4 [22]. Beregningen af PSA fordoblingstid, er specielt indenfor en kort observations-periode behæftet med betydelig usikkerhed og deraf følgende risiko for misklassifikation [11]. PSA velocity synes at være er bedre til at forudsige risikoen for histologisk progression på rebiopsi og endelig histopatologi [21,23,24], men sammenlignet med en enkelt PSA måling havde PSA velocity ingen selvstændig prognostisk betydning i det europæiske screeningsstudie eller i PIVOT studiet [25,26]. Det er foreslået, at PSA kinetik ikke skal anvendes som progressionskriterium, men udelukkende som en indikator for behov for rebiopsi [27]. Hvorvidt denne strategi kan reducere antallet af re-biopsier er uklart, da der er en dårlig korrelation mellem PSA kinetik og fund ved rebiopsier [21]. Hovedparten af de patienter, der forlader et AS program, gør dette inden for de første 3 år. Dette skyldes ovevejende efter protokolleret anbefaling, mens kun få procent (< 5 %) forlader AS på grund af eget valg [8]. Det tolkes som udtryk for, at velinformerede patienter uden progression i forhold til de anvendte monitoreringskriterier er trygge ved at fortsætte en observationel strategi. AS er endnu ikke sammenlignet med resultaterne af kurativ behandling, og langtidsopfølgning mangler. De
umiddelbare resultater med kort opfølgning tyder på, at programmerne kan identificere patienter, hvor risikoen for progression er lille og eventuel senere behandling kan iværksættes uden øget risiko for PCspecifik dødelighed [8]. Monitoreringen af patienter i AS kræver gentagne PSA målinger og rebiopsier, forskellige strategier til observation af patienter i AS testes i randomiserede studier [28]. Andre teknikker til monitorering af patienter i AS er under udvikling. Disse omfatter dels forbedrede billeddiagnostiske undersøgelser og dels biomarkører for canceraggressivitet. Multiparametrisk MR scanning kan i et vist omfang skelne mellem forskellige histopatologiske graderinger og samtidig give meget præcise oplysninger om tumors udbredelse [29]. Andre mulige parametre til monitorering af patienter i AS omfatter genetiske ændringer i canceren vurderet enten på biopsimateriale eller ved urinprøver [30]. På sigt er håbet at disse undersøgelser kan individualisere AS monitoreringen, bl.a. ved at reducere antallet af rebiopsier, og samtidig sikre en bedre anbefaling for at fortsætte AS. Hvorvidt og hvordan disse markører finder en plads i AS monitoreringen er endnu uvist. Varigheden af opfølgning i AS er ikke fuldstændigt undersøgt, og der er ingen entydige rekommandationer på området. Formentligt vil biopsier efter 1 år, som gentages efter 2-3 år efter indgang i et AS program for hovedparten af patienter være tilstrækkeligt til med stor sikkerhed at klassificere dem og dermed fastlægge et langsigtet opfølgningsprogram. Kandidater til AS skal vurderes, informeres og følges på afdelinger, der varetager kurativ behandling af PC. Ved usikkerhed eller diskrepans mellem tidligere biopsifund og klinik PSA niveau eller palpation bør umiddelbare rebiopsier overvejes så længe patienten er kandidat for kurativ behandling. På et tidspunkt, når kurativ behandling ikke længere er relevant, skal patienterne følges med henblik på eventuel senere iværksættelse af endokrin behandling. Beslutningen om overgang til observation uden sigte på senere kurativ behandling skal baseres på en samlet vurdering af patienten. Herunder patientens forventede restlevetid, den hidtidige udvikling og patientens præferencer. Referencer 1: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M et. al. New Engl J Med 2011;364:1708-17. 2: Wilt TJ, Brawe MK, Jones KM et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. NEJM 2012;367:203-13 3: Klotz LH, Nam RK. Active surveillance with selective delayed intervention for favorable risk prostate cancer: clinical experience and a number needed to treat analysis. Can J Urol 2006;13:48-55. 4: Schröeder FH, Hugosson J, Roobol M et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. NEJM 2009;360:1320.
5: Andriole GL, Grubb RL, Buys SS et. al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. NEJM 2009;360:1310-9. 6: Parker C, Muston D, Melia J, Moss S, Dearnaley D. A model of the natural history of screendetected prostate cancer; and the effect of radical treatment on overall survival. Brit Jour Cancer 2006;94:1361-68. 7: Roemeling S, Roobol MJ, de Vries SH et. al. Active surveillance for prostate ccancers detected in three subsequent rounds of a screening trial: characteristics, PSA doubling times, and outcome. Eur Urol 2007;51:1244-51. 8: Eastham JA, Kattan MW, Fearn P et. al. Local progression among men with conservatively treated localized prostate cancer: Results from the transatlantic prostate group. Eur Urol 2008; 53:347-54. 9: Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM et al. Counseling men with prostate cancer: A nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol 2003;170:1792-7. 10: Epstein JI, Walsh PC, Carmichael MJ, Brendler CB. Pathlogical and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA1994;278:368-74. 11: Bastian PJ, Mangold LA, Epstein JI, Partin AW. Characteristics of insignificant clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis. Cancer 2004;101:2001-5. 12: Van den Bergh RCN, Roemeling S, Roobol MJ, Roobol W, Schröder FH, Bangma CH. Prospective validation of active surveillance in prostate cancer: the PRIAS study. Eur Urol 2007;52:1560-3. 13: Van As NJ, Norman AR, Thomas K et. Al. Predicting the probability of deferred treatment for localised prostate cancer managed by active surveillance. Eur Urol 2008;54:1297-1305. 14: Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: For whom? J Clin Oncol 2005;23:8165-69. 15: Dall Era MA, Konety BR, Cowan JE et al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008;112:2664-70. 16: Carter HB, Kettermann A, Warlick C et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the John Hopkins experience. J Urol 2007;178:2359-64. 17: Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E et al. An analysis of men with clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol;171:1520-4. 18: Soloway MS, Soloway CT, Williams S et al. Active surveillance; a reasonable management alternative for patients with prostate cancer: the Miami experience. BJU Int 2008;101:165-9. 19: Hardie C, Parker C, Norman A et. al. Early outcomes of active surveillance for localized prostate cancer. BJU Int 2005;95:956-60. 20: Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293:2095-2101. 21: Johansson JE, Holmberg L, Johansson S et al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective population-based study in Sweden. JAMA 1997;277:467-71.
22: Handley R, Carr TW, Travis D et al. Deferred treatment for prostate cancer. Br J Urol 1988;62:249-53. 23: Adolfsson J, Carstensen J, Lowhagen T. Deferred treatment in clinically localized prostate carcinoma. Br J Urol 1992;69:183-7. 24: Brasso K, Friis S, Juel K, Jørgensen T, Iversen P. Mortality of patients with clinically localized prostate cancer treated with observation for 10 years or longer. A population based register study. J Urol 1999;161:524-528. 25: Ercole B, Marietti SR, Fine J, Albertsen PC. Outcomes following active surveillance of men with localized prostate cancer diagnosed in the prostate specific antigen era. J Urol 2008;180:1336-9. 26: Thomsen FB, Røder MA, Hvarness H, Iversen P, Brasso K. Active surveillance can reduce overtreatment in patients with low-risk prostate cancer. DMB 2013;60:A4575.